Ostre białaczki
Ostre białaczki
Monika Paluszewska
Monika Paluszewska
Katedra i Klinika Hematologii,
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób
Onkologii i Chorób
Wewnętrznych Akademii
Wewnętrznych Akademii
Medycznej w Warszawie
Medycznej w Warszawie
Ostre białaczki
Ostre białaczki
heterogenna grupa chorób
heterogenna grupa chorób
nowotworowych spowodowanych
nowotworowych spowodowanych
mutacjami komórek na poziomie
mutacjami komórek na poziomie
zbliżonym do krwiotwórczej
zbliżonym do krwiotwórczej
komórki macierzystej
komórki macierzystej
prowadzącymi do zwiększonego
prowadzącymi do zwiększonego
rozmnażania się komórek,
rozmnażania się komórek,
zahamowaniem różnicowania i
zahamowaniem różnicowania i
dojrzewania na wczesnych etapach
dojrzewania na wczesnych etapach
rozwoju poszczególnych linii
rozwoju poszczególnych linii
krwiotwórczych, a także
krwiotwórczych, a także
stłumieniem prawidłowego
stłumieniem prawidłowego
krwiotworzenia
krwiotworzenia
Ostre białaczki
Ostre białaczki
limfoblastyczne (z komórek
limfoblastyczne (z komórek
B lub T)
B lub T)
mieloblastyczne (szpikowe)
mieloblastyczne (szpikowe)
Objawy kliniczne ostrych
Objawy kliniczne ostrych
białaczek
białaczek
związane z naciekiem
związane z naciekiem
nowotworowym w szpiku kostnym i
nowotworowym w szpiku kostnym i
niewydolną hematopoezą
niewydolną hematopoezą
zakażenia bakteryjne, grzybicze w
zakażenia bakteryjne, grzybicze w
wyniku granulopenii lub agranulocytozy
wyniku granulopenii lub agranulocytozy
skaza krwotoczna małopłytkowa
skaza krwotoczna małopłytkowa
objawy niedokrwistości
objawy niedokrwistości
Objawy kliniczne ostrych
Objawy kliniczne ostrych
białaczek
białaczek
skaza krwotoczna w wyniku ostrego
skaza krwotoczna w wyniku ostrego
zespołu wykrzepiania
zespołu wykrzepiania
śródnaczyniowego, rzadziej
śródnaczyniowego, rzadziej
niedoborów czynników protrombiny
niedoborów czynników protrombiny
lub pierwotnej aktywacji fibrynolizy
lub pierwotnej aktywacji fibrynolizy
objawy ogólne - gorączka, poty,
objawy ogólne - gorączka, poty,
utrata wagi ciała
utrata wagi ciała
Objawy kliniczne ostrych
Objawy kliniczne ostrych
białaczek
białaczek
powiększenie węzłów chłonnych,
powiększenie węzłów chłonnych,
wątroby i/lub śledziony
wątroby i/lub śledziony
przerost dziąseł
przerost dziąseł
objawy neurologiczne - naciek opon
objawy neurologiczne - naciek opon
mózgowo-rdzeniowych
mózgowo-rdzeniowych
zespół nadlepkości (leukostaza)
zespół nadlepkości (leukostaza)
zaburzenia metaboliczne
zaburzenia metaboliczne
hiperurikemia (objawy dny moczanowej,
hiperurikemia (objawy dny moczanowej,
ostra niewydolność nerek )
ostra niewydolność nerek )
Podstawowe badania
Podstawowe badania
dodatkowe w
dodatkowe w
ostrych białaczkach
ostrych białaczkach
morfologia krwi obwodowej -
morfologia krwi obwodowej -
niedokrwistość, małopłytkowość, różna
niedokrwistość, małopłytkowość, różna
liczba krwinek białych z obecnością
liczba krwinek białych z obecnością
blastów w rozmazie
blastów w rozmazie
koagulogram – zaburzenia krzepnięcia
koagulogram – zaburzenia krzepnięcia
(zespół wykrzepiania śródnaczyniowego,
(zespół wykrzepiania śródnaczyniowego,
pierwotna fibrynoliza i in.)
pierwotna fibrynoliza i in.)
badania biochemiczne – podwyższone
badania biochemiczne – podwyższone
stężenie kwasu moczowego, podwyższona
stężenie kwasu moczowego, podwyższona
aktywność LDH
aktywność LDH
Diagnostyka ostrych
Diagnostyka ostrych
białaczek
białaczek
morfologia krwi obwodowej
morfologia krwi obwodowej
badanie cytologiczne szpiku kostnego
badanie cytologiczne szpiku kostnego
(zalecane!)
(zalecane!)
histologiczne szpiku kostnego (nie rutynowe)
histologiczne szpiku kostnego (nie rutynowe)
badania cytochemiczne
badania cytochemiczne
badanie immunofenotypu komórek
badanie immunofenotypu komórek
białaczkowych
białaczkowych
badanie cytogenetyczne (u wszystkich chorych)
badanie cytogenetyczne (u wszystkich chorych)
oraz badania molekularne
oraz badania molekularne
International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642
International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642
Diagnostyka ostrych
Diagnostyka ostrych
białaczek
białaczek
badanie podmiotowe i przedmiotowe
badanie podmiotowe i przedmiotowe
badania obrazowe (rtg, usg, CT)
badania obrazowe (rtg, usg, CT)
badanie płynu mózgowo-rdzeniowego
badanie płynu mózgowo-rdzeniowego
badania wirusologiczne
badania wirusologiczne
konsultacje-okulistyczna, stomatologiczna,
konsultacje-okulistyczna, stomatologiczna,
itp.
itp.
badanie antygenów zgodności tkankowej
badanie antygenów zgodności tkankowej
HLA
HLA
Rozpoznanie ostrej białaczki
Rozpoznanie ostrej białaczki
blasty
blasty
> 20%
> 20%
wszystkich komórek
wszystkich komórek
jądrowych szpiku lub krwi obwodowej
jądrowych szpiku lub krwi obwodowej
(wg WHO)
(wg WHO)
blasty > 30% wszystkich komórek jądrowych
blasty > 30% wszystkich komórek jądrowych
szpiku (wg FAB)
szpiku (wg FAB)
rozpoznanie obsz z t(8;21), inv(16), t(15;17)
rozpoznanie obsz z t(8;21), inv(16), t(15;17)
niezależnie od liczby blastów
niezależnie od liczby blastów
International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642
International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642
Klasyfikacja morfologiczna OBS
Klasyfikacja morfologiczna OBS
wg FAB
wg FAB
M1
M1
- ostra białaczka mieloblastyczna bez
- ostra białaczka mieloblastyczna bez
cech dojrzewania
cech dojrzewania
blasty > 90% komórek nieerytroidalnych
blasty > 90% komórek nieerytroidalnych
szpiku, formy dojrzewające granulocytów <
szpiku, formy dojrzewające granulocytów <
10%
10%
M2
M2
- ostra białaczka mieloblastyczna z
- ostra białaczka mieloblastyczna z
cechami dojrzewania
cechami dojrzewania
blasty 30-90% komórek nieerytroidalnych
blasty 30-90% komórek nieerytroidalnych
szpiku (często obfite ziarnistości azurochłonne,
szpiku (często obfite ziarnistości azurochłonne,
pałeczki Auera), formy dojrzewające
pałeczki Auera), formy dojrzewające
granulocytów > 10%, formy szeregu
granulocytów > 10%, formy szeregu
monoidalnego < 20%
monoidalnego < 20%
Klasyfikacja morfologiczna OBS
Klasyfikacja morfologiczna OBS
wg FAB
wg FAB
M3
M3
- ostra białaczka promielocytowa
- ostra białaczka promielocytowa
większość komórek szpiku stanowią atypowe
większość komórek szpiku stanowią atypowe
promielocyty
promielocyty
M3 variant (z drobną ziarnistością)
M3 variant (z drobną ziarnistością)
M4
M4
– ostra białaczka mielomonocytowa
– ostra białaczka mielomonocytowa
blasty > 30% komórek nieerytroidalnych
blasty > 30% komórek nieerytroidalnych
szpiku, monoblasty, promonocyty, monocyty
szpiku, monoblasty, promonocyty, monocyty
> 20%, monocytoza we krwi obwodowej > 5
> 20%, monocytoza we krwi obwodowej > 5
x 10
x 10
9
9
G/l
G/l
M4Eo – jak wyżej oraz minimum 5%
M4Eo – jak wyżej oraz minimum 5%
komórek nieerytroidalnych stanowią
komórek nieerytroidalnych stanowią
atypowe eozynofile
atypowe eozynofile
Klasyfikacja morfologiczna OBS
Klasyfikacja morfologiczna OBS
wg FAB
wg FAB
M5
M5
- ostra białaczka monoblastyczna
- ostra białaczka monoblastyczna
monoblasty, promonocyty, monocyty > 80%
monoblasty, promonocyty, monocyty > 80%
komórek nieerytroidalnych szpiku
komórek nieerytroidalnych szpiku
5a - monoblasty > 80% komórek
5a - monoblasty > 80% komórek
monoidalnych
monoidalnych
5b – monoblasty < 80% komórek
5b – monoblasty < 80% komórek
monoidalnych
monoidalnych
M6
M6
– ostra białaczka erytroblastyczna
– ostra białaczka erytroblastyczna
erytroblasty > 50% wszystkich komórek
erytroblasty > 50% wszystkich komórek
jądrowych szpiku, blasty > 30% komórek
jądrowych szpiku, blasty > 30% komórek
nieerytroidalnych szpiku
nieerytroidalnych szpiku
Klasyfikacja morfologiczna OBS
Klasyfikacja morfologiczna OBS
wg FAB
wg FAB
M7
M7
- ostra białaczka
- ostra białaczka
megakarioblastyczna
megakarioblastyczna
badanie cytologiczne szpiku ze względu
badanie cytologiczne szpiku ze względu
na nasilone włóknienie często
na nasilone włóknienie często
uniemożliwia rozpoznanie ostrej
uniemożliwia rozpoznanie ostrej
białaczki, rozpoznanie jest stawiane na
białaczki, rozpoznanie jest stawiane na
podstawie morfologii krwi obwodowej,
podstawie morfologii krwi obwodowej,
konieczne potwierdzenie rozpoznania
konieczne potwierdzenie rozpoznania
badaniem histologicznym szpiku oraz
badaniem histologicznym szpiku oraz
metodami immunologicznymi
metodami immunologicznymi
OBSz – bez cech dojrzewania
OBSz – bez cech dojrzewania
(M1)
(M1)
Klasyfikacja morfologiczna OBL
Klasyfikacja morfologiczna OBL
wg FAB
wg FAB
L1
L1
- jednorodna populacja małych blastów
- jednorodna populacja małych blastów
z regularnym jądrem (zwykle niewidoczne
z regularnym jądrem (zwykle niewidoczne
jąderka) i bardzo skąpą cytoplazmą
jąderka) i bardzo skąpą cytoplazmą
L2
L2
- hetoregenna populacja blastów z
- hetoregenna populacja blastów z
jądrem o nieregularnym kształcie i
jądrem o nieregularnym kształcie i
widocznymi jąderkami i obfitą cytoplazmą
widocznymi jąderkami i obfitą cytoplazmą
L3
L3
– homogenna populacja dużych
– homogenna populacja dużych
blastów z jądrem dość regularnym
blastów z jądrem dość regularnym
(obecne jąderka) i silnie zasadochłonną
(obecne jąderka) i silnie zasadochłonną
cytoplazmą z wodniczkami
cytoplazmą z wodniczkami
OBL - L 3 (typu Burkitta)
OBL - L 3 (typu Burkitta)
Reakcje cytochemiczne
Reakcje cytochemiczne
POX
POX
peroksydaza
peroksydaza
(+)
(+)
w szpikowych (M1 - M3)
w szpikowych (M1 - M3)
(-/+)
(-/+)
w mielomonocytowych (M4)
w mielomonocytowych (M4)
SUDAN
SUDAN
lipidy
lipidy
(+)
(+)
w w szpikowych (M1 - M3)
w w szpikowych (M1 - M3)
(-/+)
(-/+)
w mielomonocytowych i monoblastycznych
w mielomonocytowych i monoblastycznych
(M4 - M5)
(M4 - M5)
Esteraza nieswoista
Esteraza nieswoista
(+)
(+)
w w mielomonocytowych i monoblastycznych
w w mielomonocytowych i monoblastycznych
(M4 - M5) (ham.NaF)
(M4 - M5) (ham.NaF)
PAS
PAS
glikogen
glikogen
(+)
(+)
w limfoblastycznych, erytroleukemii
w limfoblastycznych, erytroleukemii
Reakcja POX +
Reakcja POX +
Reakcja PAS +
Reakcja PAS +
Immunofenotypowanie ostrych
Immunofenotypowanie ostrych
białaczek
białaczek
określenie przynależności liniowej i
określenie przynależności liniowej i
stopnia dojrzałości komórek
stopnia dojrzałości komórek
nowotworowych dzięki ocenie antygenów
nowotworowych dzięki ocenie antygenów
powierzchniowych i
powierzchniowych i
cytoplazmatycznych
cytoplazmatycznych
określenie obecności nietypowych
określenie obecności nietypowych
fenotypów (aberracji immunologicznych)
fenotypów (aberracji immunologicznych)
ocena choroby resztkowej, monitorowanie
ocena choroby resztkowej, monitorowanie
leczenia
leczenia
Immunofenotypowanie ostrych
Immunofenotypowanie ostrych
białaczek
białaczek
antygeny niespecyficzne liniowo
antygeny niespecyficzne liniowo
(„wczesne”)
(„wczesne”)
CD34, HLA-DR, TdT, CD45
CD34, HLA-DR, TdT, CD45
antygeny liniowe
antygeny liniowe
mieloidalne - MPO, CD13, CD33, CDw65
mieloidalne - MPO, CD13, CD33, CDw65
B-komórkowe - cyCD22, CD19, cyCD79alfa
B-komórkowe - cyCD22, CD19, cyCD79alfa
T-komórkowe - cyCD3, CD7, CD2
T-komórkowe - cyCD3, CD7, CD2
antygeny wewnątrzliniowe
antygeny wewnątrzliniowe
mieloidalne - CD14, CD15, CD11c, CD11b,
mieloidalne - CD14, CD15, CD11c, CD11b,
GlyA, CD41, CD61
GlyA, CD41, CD61
B-komórkowe - CD10, CD20, CD23, cyIg, sIg
B-komórkowe - CD10, CD20, CD23, cyIg, sIg
T-komórkowe - CD1a, sCD3, CD4, CD8
T-komórkowe - CD1a, sCD3, CD4, CD8
Klasyfikacja
Klasyfikacja
immunologiczna OBL
immunologiczna OBL
ostre białaczki z komórek linii B
ostre białaczki z komórek linii B
pro-B (CD19+, CD10 -)
pro-B (CD19+, CD10 -)
common (CD19+, CD10+)
common (CD19+, CD10+)
pre-B (CD19+, cyIg+)
pre-B (CD19+, cyIg+)
B komórkowa (sIg+)
B komórkowa (sIg+)
ostre białaczki z komórek linii T
ostre białaczki z komórek linii T
pre-T (cyCD3+, CD1a-, CD7+)
pre-T (cyCD3+, CD1a-, CD7+)
Cortical T (CD1a+)
Cortical T (CD1a+)
T komórkowa (sCD3+, CD1a-, CD2+,
T komórkowa (sCD3+, CD1a-, CD2+,
CD5+, CD7+)
CD5+, CD7+)
Zmiany cytogenetyczne i
Zmiany cytogenetyczne i
molekularne
molekularne
Ostra białaczka szpikowa
Ostra białaczka szpikowa
kariotyp prawidłowy – 19% chorych
kariotyp prawidłowy – 19% chorych
specyficzne –
specyficzne –
obsz z cechami dojrzewania
obsz z cechami dojrzewania
t(8;21)
t(8;21)
ob. promielocytowa
ob. promielocytowa
t(15;17)
t(15;17)
mielomonocytowa z eozynofilami
mielomonocytowa z eozynofilami
inv(16)
inv(16)
lub del (16)
lub del (16)
monoblastyczna
monoblastyczna
t(9;11)
t(9;11)
niespecyficzne
niespecyficzne
– t(9;22), t(6;9), t(3;3),
– t(9;22), t(6;9), t(3;3),
+8, +21, 5q-/-5, 7q-/-7
+8, +21, 5q-/-5, 7q-/-7
Zmiany cytogenetyczne i
Zmiany cytogenetyczne i
molekularne
molekularne
Ostra białaczka limfoblastyczna
Ostra białaczka limfoblastyczna
pro-B, common, pre-B – u 20-25%
pro-B, common, pre-B – u 20-25%
chorych
chorych
t(9;22)
t(9;22)
, t(4;11)
, t(4;11)
B –
B –
t(8;14)
t(8;14)
, t(8;22), t(2;8)
, t(8;22), t(2;8)
T – t(11;14)
T – t(11;14)
Klasyfikacja OBS wg WHO
Klasyfikacja OBS wg WHO
ostra białaczka szpikowa z
ostra białaczka szpikowa z
zaburzeniami cytogenetycznymi
zaburzeniami cytogenetycznymi
t(8;21)(q22;q22)
t(8;21)(q22;q22)
AML1(CBF-alfa)/ETO
AML1(CBF-alfa)/ETO
t(15;17)(q22;q11-12)
t(15;17)(q22;q11-12)
PML/RAR-alfa
PML/RAR-alfa
inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q11)
inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q11)
CBFbeta/MYH11X
CBFbeta/MYH11X
11q23
11q23
MLL
MLL
Klasyfikacja OBS wg WHO
Klasyfikacja OBS wg WHO
ostra białaczka szpikowa z mielodysplazją
ostra białaczka szpikowa z mielodysplazją
z poprzedzającym zespołem
z poprzedzającym zespołem
mielodysplastycznym
mielodysplastycznym
bez poprzedzającego zespołu
bez poprzedzającego zespołu
mielodysplastycznego
mielodysplastycznego
ostra białaczka szpikowa związana z
ostra białaczka szpikowa związana z
wcześniej stosowanym leczeniem
wcześniej stosowanym leczeniem
lekami alkilującymi
lekami alkilującymi
pochodnymi epipodofilotoksyn
pochodnymi epipodofilotoksyn
innymi
innymi
Klasyfikacja OBS wg WHO
Klasyfikacja OBS wg WHO
białaczka szpikowa niesklasyfikowana jak
białaczka szpikowa niesklasyfikowana jak
wyżej
wyżej
ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana
ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana
ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania
ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania
ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania
ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania
ostra białaczka mielomonocytowa
ostra białaczka mielomonocytowa
ostra białaczka monocytowa
ostra białaczka monocytowa
erytroleukemia
erytroleukemia
ostra białaczka megakarioblastyczna
ostra białaczka megakarioblastyczna
ostra białaczka zasadochłonna
ostra białaczka zasadochłonna
ostre zwłóknienie szpiku
ostre zwłóknienie szpiku
ostra białaczka dwufenotypowa
ostra białaczka dwufenotypowa
Klasyfikacja OBL wg WHO
Klasyfikacja OBL wg WHO
ostre białaczki z komórek linii B
ostre białaczki z komórek linii B
t(9;22)(q34;q11)
t(9;22)(q34;q11)
BCR/ABL
BCR/ABL
t(v;11q23)
t(v;11q23)
MLL
MLL
t(1;19)(q23;p13)
t(1;19)(q23;p13)
E2A/PBX1
E2A/PBX1
t(12;21)(p12;q23)
t(12;21)(p12;q23)
ETV/CBF-alpha
ETV/CBF-alpha
ostre białaczki z komórek linii T
ostre białaczki z komórek linii T
białaczka typu Burkitta
białaczka typu Burkitta
Leczenie ostrych białaczek
Leczenie ostrych białaczek
Początkowym celem leczenia ostrych
Początkowym celem leczenia ostrych
białaczek
białaczek
szpikowych jest uzyskanie remisji
szpikowych jest uzyskanie remisji
całkowitej.
całkowitej.
cytoredukcja masy komórek
cytoredukcja masy komórek
białaczkowych poniżej liczby
białaczkowych poniżej liczby
wykrywalnej klasycznymi metodami
wykrywalnej klasycznymi metodami
stworzenie warunków dla samoistnej
stworzenie warunków dla samoistnej
regeneracji prawidłowego szpiku
regeneracji prawidłowego szpiku
utrzymanie nowej równowagi
utrzymanie nowej równowagi
Leczenie ostrych białaczek
Leczenie ostrych białaczek
indukcja remisji
indukcja remisji
konsolidacja remisji (leczenie
konsolidacja remisji (leczenie
poremisyjne)
poremisyjne)
przeszczepienie macierzystych
przeszczepienie macierzystych
komórek krwiotwórczych lub
komórek krwiotwórczych lub
leczenie podtrzymujące
leczenie podtrzymujące
Kryteria remisji
Kryteria remisji
ostrych
ostrych
białaczek
białaczek
remisja całkowita (morfologiczna)
remisja całkowita (morfologiczna)
szpik – blasty < 5%
szpik – blasty < 5%
krew obwodowa – blasty 0, Gran > 1,0 x
krew obwodowa – blasty 0, Gran > 1,0 x
10
10
9
9
/l, Plt > 100 x 10
/l, Plt > 100 x 10
9
9
/l, bez przetoczeń
/l, bez przetoczeń
KKCz
KKCz
remisja częściowa
remisja częściowa
szpik – zmniejszenie % blastów o minimum
szpik – zmniejszenie % blastów o minimum
50% do 5-25%
50% do 5-25%
krew obwodowa – jak wyżej
krew obwodowa – jak wyżej
International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642
International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642
Ostre białaczki szpikowe wg
Ostre białaczki szpikowe wg
PALG
PALG
Leczenie indukcyjne
Leczenie indukcyjne
arabinozyd cytozyny
arabinozyd cytozyny
200 mg/m
200 mg/m
2
2
c.i.
c.i.
1-7 dnia
1-7 dnia
daunorubicyna
daunorubicyna
60 mg/m
60 mg/m
2
2
i.v. 1-3
i.v. 1-3
dnia
dnia
Ostra białaczka promielocytowa
Ostra białaczka promielocytowa
OBP
OBP
w wyniku stwierdzanej u t(15;17) dochodzi do
w wyniku stwierdzanej u t(15;17) dochodzi do
fuzji genu kodującego RARalfa (receptor dla
fuzji genu kodującego RARalfa (receptor dla
kwasu retinowego) z chromosomu 17 z genem
kwasu retinowego) z chromosomu 17 z genem
kodującym czynnik transkrypcji (PML) na
kodującym czynnik transkrypcji (PML) na
chromosomie 15 (PML/RARalfa)
chromosomie 15 (PML/RARalfa)
→
→
dochodzi do
dochodzi do
zaburzeń różnicowania i dojrzewania komórek
zaburzeń różnicowania i dojrzewania komórek
charakterystyczny obraz morfologiczny (w
charakterystyczny obraz morfologiczny (w
badaniu cytologicznym szpiku dominują
badaniu cytologicznym szpiku dominują
promielocyty)
promielocyty)
zaburzenia krzepnięcia (80-90%) (zespół
zaburzenia krzepnięcia (80-90%) (zespół
wykrzepiania śródnaczyniowego i/lub pierwotna
wykrzepiania śródnaczyniowego i/lub pierwotna
fibrynoliza)
fibrynoliza)
najczęściej liczba krwinek białych obniżona lub
najczęściej liczba krwinek białych obniżona lub
w normie
w normie
Kwas all-trans retinowy (ATRA) w
Kwas all-trans retinowy (ATRA) w
OBP
OBP
indukowanie różnicowania komórek
indukowanie różnicowania komórek
białaczkowych
białaczkowych
skrócenie okresu aplazji polekowej
skrócenie okresu aplazji polekowej
ustępowanie zaburzeń krzepnięcia
ustępowanie zaburzeń krzepnięcia
CR u 85-95% chorych, 5 letnie DFS 50-70%
CR u 85-95% chorych, 5 letnie DFS 50-70%
konieczna chemioterapia indukcyjna i
konieczna chemioterapia indukcyjna i
konsolidująca
konsolidująca
Leczenie indukujące OBP
Leczenie indukujące OBP
wg Pethema Group zalecana przez PALG
wg Pethema Group zalecana przez PALG
kwas all-trans retinowy (ATRA)
kwas all-trans retinowy (ATRA)
45 mg/m
45 mg/m
2
2
/d
/d
po max. do 90 dni, redukcja dawki do 25
po max. do 90 dni, redukcja dawki do 25
mg/m
mg/m
2
2
/d u chorych < 15 r.ż. i > 70 r.ż.
/d u chorych < 15 r.ż. i > 70 r.ż.
idarubicyna
idarubicyna
12 mg/m
12 mg/m
2
2
iv lub
iv lub
daunorubicyna
daunorubicyna
50 mg/m
50 mg/m
2
2
iv w dniach 2, 4, 6, 8
iv w dniach 2, 4, 6, 8
ocena remisji około 30 dnia
ocena remisji około 30 dnia
Blood 1999, 94, 3015
Blood 1999, 94, 3015
Powikłania leczenia kwasem
Powikłania leczenia kwasem
retinowym
retinowym
zespół kwasu retinowego (dojrzewania)
zespół kwasu retinowego (dojrzewania)
hiperleukocytoza (leukostaza)
hiperleukocytoza (leukostaza)
gorączka
gorączka
niewydolność oddechowa (nacieki śródmiąższowe)
niewydolność oddechowa (nacieki śródmiąższowe)
obrzęki, przesięki
obrzęki, przesięki
niewydolność nerek
niewydolność nerek
leczenie zespołu kwasu retinowego
leczenie zespołu kwasu retinowego
chemioterapia, deksametazon 2x10mg
chemioterapia, deksametazon 2x10mg
inne objawy niepożądane
inne objawy niepożądane
suchość skóry, błon śluzowych, transaminaz, bóle
suchość skóry, błon śluzowych, transaminaz, bóle
głowy, bóle kostne
głowy, bóle kostne
Leczenie opornej OBP
Leczenie opornej OBP
trójtlenek arsenu (ATO)
trójtlenek arsenu (ATO)
– 0,15
– 0,15
mg/kg/d w 2 godz. wlewie
mg/kg/d w 2 godz. wlewie
codziennie do uzyskania CR nie
codziennie do uzyskania CR nie
dłużej niż 60 dni
dłużej niż 60 dni
Czynniki prognostyczne w
Czynniki prognostyczne w
OBS
OBS
kliniczne
kliniczne
wiek > 60 lat
wiek > 60 lat
WBC w chwili rozpoznania
WBC w chwili rozpoznania
cytogenetyka
cytogenetyka
rokowanie dobre - t(8;21), inv16, t(16;16),
rokowanie dobre - t(8;21), inv16, t(16;16),
t(15,17)
t(15,17)
rokowanie pośrednie - +8, prawidłowy kariotyp
rokowanie pośrednie - +8, prawidłowy kariotyp
rokowanie złe - 11q23, -5/del(5q), -7/del(7q
rokowanie złe - 11q23, -5/del(5q), -7/del(7q
charakter białaczki
charakter białaczki
wtórna (w przebiegu MDS, po leczeniu
wtórna (w przebiegu MDS, po leczeniu
cytostatycznym)
cytostatycznym)
Cytogenetyczne czynniki
Cytogenetyczne czynniki
ryzyka OBS
ryzyka OBS
ryzyko
ryzyko
SWOG/ECOG
SWOG/ECOG
MRC
MRC
korzystne
korzystne
t(15;17), inv(16) t(16;16)
t(15;17), inv(16) t(16;16)
del(16q), t(8;21) bez del
del(16q), t(8;21) bez del
9q i złożonych
9q i złożonych
zmian
zmian
t(15;17), inv (16),
t(15;17), inv (16),
inv(16) t(16;16)
inv(16) t(16;16)
del(16q), t(8;21) bez
del(16q), t(8;21) bez
innych zmian
innych zmian
pośrednie
pośrednie
+8, -Y, +6, prawidłowy
+8, -Y, +6, prawidłowy
kariotyp
kariotyp
del(9q), del(7q), 11q23,
del(9q), del(7q), 11q23,
≥ 3, <5 zmian, zmiany o
≥ 3, <5 zmian, zmiany o
nieznanym rokowaniu,
nieznanym rokowaniu,
prawidłowy kariotyp,
prawidłowy kariotyp,
+21, +22
+21, +22
niekorzyst
niekorzyst
ne
ne
-5/del(5q), -7/del(7q),
-5/del(5q), -7/del(7q),
t(8;21) z del 9q i złoż.
t(8;21) z del 9q i złoż.
zmian., 21q, 11q, del
zmian., 21q, 11q, del
(9q), t(6;9), t(9;22), 17p,
(9q), t(6;9), t(9;22), 17p,
złożone zaburzenia (
złożone zaburzenia (
≥ 3
≥ 3
zmian)
zmian)
-5/del(5q), -7, 3q,
-5/del(5q), -7, 3q,
złożone zaburzenia (
złożone zaburzenia (
≥ 5
≥ 5
zmian),
zmian),
t(6;9), t(9;22)
t(6;9), t(9;22)
nieznane
nieznane
wszystkie inne < 3
wszystkie inne < 3
zmian
zmian
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych
w OBS
w OBS
wg EBMT 2004
wg EBMT 2004
dobre rokowanie - nie jest zalecana HSCT
dobre rokowanie - nie jest zalecana HSCT
(pod warunkiem zastosowania
(pod warunkiem zastosowania
odpowiedniej chemioterapii)
odpowiedniej chemioterapii)
pośrednie rokowanie - alloHSCT od dawcy
pośrednie rokowanie - alloHSCT od dawcy
rodzinnego, w przypadku braku dawcy
rodzinnego, w przypadku braku dawcy
autoHSCT (mutacje FLT3 gorsze rokowanie)
autoHSCT (mutacje FLT3 gorsze rokowanie)
niekorzystne rokowanie i szybka wznowa
niekorzystne rokowanie i szybka wznowa
białaczki w czasie leczenia – wczesna
białaczki w czasie leczenia – wczesna
kwalifikacja do alloHSCT (również od dawcy
kwalifikacja do alloHSCT (również od dawcy
niespokrewnionego)
niespokrewnionego)
Nowe metody leczenia OBS
Nowe metody leczenia OBS
cytostatyki - inhibitory topoizomerazy
cytostatyki - inhibitory topoizomerazy
(topotecan), analogi nukleotydowe (clofarabina)
(topotecan), analogi nukleotydowe (clofarabina)
przeciwciała monoklonalne - anty CD33
przeciwciała monoklonalne - anty CD33
połączone z kalichemicyną (Mylotarg,CMA676),
połączone z kalichemicyną (Mylotarg,CMA676),
humanizowane anty CD33 (HuM195)
humanizowane anty CD33 (HuM195)
inhibitor transferazy farnezylowej - FTI, R115777
inhibitor transferazy farnezylowej - FTI, R115777
trójtlenek arsenu - oporna APL (0,15mg/d/kg iv
trójtlenek arsenu - oporna APL (0,15mg/d/kg iv
do 60 dni)
do 60 dni)
Leczenie OBL wg PALG 2002
Leczenie OBL wg PALG 2002
przedleczenie
przedleczenie
prednizolon
prednizolon
40/60 mg/m
40/60 mg/m
2
2
(iv lub po) przez 7 dni
(iv lub po) przez 7 dni
leczenie indukcyjne
leczenie indukcyjne
epirubicyna
epirubicyna
/
/
daunorubicyna
daunorubicyna
40/50 mg/m
40/50 mg/m
2
2
iv 1, 8, 15,
iv 1, 8, 15,
22 dn.
22 dn.
winkrystyna
winkrystyna
1,5 mg/m
1,5 mg/m
2
2
iv (max. 2 mg) 1, 8, 15, 22 dn.
iv (max. 2 mg) 1, 8, 15, 22 dn.
prednizolon
prednizolon
40/60 mg/m
40/60 mg/m
2
2
(iv lub po) w dniach 1-28
(iv lub po) w dniach 1-28
PEG-asparaginaza
PEG-asparaginaza
1000 IE/m
1000 IE/m
2
2
iv w dn. 11 lub
iv w dn. 11 lub
natywna
natywna
asparaginaza
asparaginaza
6000 IE/m
6000 IE/m
2
2
iv od d. 11 co 2 dzień (8x)
iv od d. 11 co 2 dzień (8x)
w przypadku stwierdzenia w dniu 15 ANC
w przypadku stwierdzenia w dniu 15 ANC
0,25 G/L
0,25 G/L
zalecane jest leczenie wspomagające
zalecane jest leczenie wspomagające
G-CSF
G-CSF
Ostre białaczki limfoblastyczne
Ostre białaczki limfoblastyczne
Czynniki prognostyczne
Czynniki prognostyczne
kliniczne
kliniczne
wiek > 50 lat, > 60 lat
wiek > 50 lat, > 60 lat
WBC > 30 G/l (B-ALL
WBC > 30 G/l (B-ALL
cytogenetyka
cytogenetyka
t(9;22) bcr/abl
t(9;22) bcr/abl
t(4;11)
t(4;11)
immunofenotyp
immunofenotyp
pro B (CD10-)
pro B (CD10-)
wczesna T (CD1a-, sCD3-)
wczesna T (CD1a-, sCD3-)
dojrzała T (CD1a-, sCD3+)
dojrzała T (CD1a-, sCD3+)
odpowiedź na leczenie
odpowiedź na leczenie
późna całkowita remisja > 3,4 tyg
późna całkowita remisja > 3,4 tyg
.
.
Czynniki ryzyka w OBL
Czynniki ryzyka w OBL
standardowe ryzyko
standardowe ryzyko
wysokie ryzyko
wysokie ryzyko
bardzo wysokie
bardzo wysokie
ryzyko
ryzyko
wszystkie :
wszystkie :
- wiek <
- wiek <
35 lat
35 lat
- WBC < 30 G/l
- WBC < 30 G/l
- common, pre-B,
- common, pre-B,
cortical-T
cortical-T
- CR po 1 kursie
- CR po 1 kursie
induk.
induk.
-
-
Ph (bcr/abl) (-)
Ph (bcr/abl) (-)
co najmniej jedno z :
co najmniej jedno z :
- wiek
- wiek
≥ 35 lat
≥ 35 lat
- WBC ≥ 30 G/l
- WBC ≥ 30 G/l
- pro-B, early-T,
- pro-B, early-T,
mature-T
mature-T
- CR po > 1 kursie
- CR po > 1 kursie
induk.
induk.
oraz:
oraz:
-
-
Ph (bcr/abl) (-)
Ph (bcr/abl) (-)
- Ph (bcr/abl) (+)
- Ph (bcr/abl) (+)
Leczenie OBL wg PALG
Leczenie OBL wg PALG
2002
2002
grupa standardowego ryzyka
grupa standardowego ryzyka
leczenie podtrzymujące prowadzone przez 2
leczenie podtrzymujące prowadzone przez 2
lata w cyklach 6-tygodniowych
lata w cyklach 6-tygodniowych
grupa wysokiego ryzyka
grupa wysokiego ryzyka
wykonanie
wykonanie
HSCT, r
HSCT, r
odzaj HSCT (autologiczny
odzaj HSCT (autologiczny
lub allogeniczny) zależy posiadania dawcy, do
lub allogeniczny) zależy posiadania dawcy, do
czasu przeprowadzenia transplantacji należy
czasu przeprowadzenia transplantacji należy
prowadzić leczenie podtrzymujące
prowadzić leczenie podtrzymujące
grupa bardzo wysokiego ryzyka
grupa bardzo wysokiego ryzyka
należy dążyć do jak najszybszego wykonania
należy dążyć do jak najszybszego wykonania
alloHSCT (również od dawcy
alloHSCT (również od dawcy
niespokrewnionego)
niespokrewnionego)
chorzy nie posiadający dawcy (rodzinnego lub
chorzy nie posiadający dawcy (rodzinnego lub
alternatywnego) - leczenie podtrzymujące z
alternatywnego) - leczenie podtrzymujące z
użyciem imatinibu
użyciem imatinibu
Leczenie białaczki/chłoniaka
Leczenie białaczki/chłoniaka
Burkitta
Burkitta
ryzyko niskie
ryzyko niskie
ryzyko wysokie
ryzyko wysokie
obecne wszystkie z:
obecne wszystkie z:
-
-
LDH < norma
LDH < norma
- stan sprawności WHO 0-1
- stan sprawności WHO 0-1
- stan zaawansowania AA I –
- stan zaawansowania AA I –
II
II
- największy wymiar guza
- największy wymiar guza
<
<
10 cm
10 cm
obecny jeden lub więcej
obecny jeden lub więcej
z:
z:
-
-
LDH > norma
LDH > norma
- stan sprawności WHO 2-4
- stan sprawności WHO 2-4
- stan zaawansowania AA III –
- stan zaawansowania AA III –
IV
IV
- największy wymiar guza
- największy wymiar guza
≥
≥
10 cm
10 cm
leczenie
leczenie
3 x
3 x
CODOX-M
CODOX-M
leczenie
leczenie
2 x
2 x
CODOX-M/IVAC
CODOX-M/IVAC
Nowe metody leczenia OBL
Nowe metody leczenia OBL
inhibitor kinazy tyrozynowej - STI 571
inhibitor kinazy tyrozynowej - STI 571
(Imatinib, Gleevec) w białaczce
(Imatinib, Gleevec) w białaczce
limfoblastycznej BCR/ABL+
limfoblastycznej BCR/ABL+
inhibitor transferazy farnezylowej - FTI,
inhibitor transferazy farnezylowej - FTI,
R115777
R115777
przeciwciała monoklonalne - anty CD20
przeciwciała monoklonalne - anty CD20
(Rituximab), anty CD19, anty 52 (Campath
(Rituximab), anty CD19, anty 52 (Campath
)
)
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające
zapobieganie zakażeniom (umieszczenie chorego w
zapobieganie zakażeniom (umieszczenie chorego w
separatce, dezynfekcja otoczenia i żywności)
separatce, dezynfekcja otoczenia i żywności)
dekontaminacja przewodu pokarmowego
dekontaminacja przewodu pokarmowego
(wyjałowienie – neomycyna, kolistyna, chinolony,
(wyjałowienie – neomycyna, kolistyna, chinolony,
biseptol)
biseptol)
wyrównanie zaburzeń czynności układu krążenia,
wyrównanie zaburzeń czynności układu krążenia,
oddechowego, nerek
oddechowego, nerek
leczenie zakażeń (przed i w czasie chemioterapii)
leczenie zakażeń (przed i w czasie chemioterapii)
antybiotykami o szerokim spektrum (również
antybiotykami o szerokim spektrum (również
empiryczna antybiotykoterapia u chorych z gorączką
empiryczna antybiotykoterapia u chorych z gorączką
neutropeniczną) oraz lekami przeciwgrzybiczymi i
neutropeniczną) oraz lekami przeciwgrzybiczymi i
przeciwwirusowymi
przeciwwirusowymi
wyrównanie niedokrwistości (przetoczenia
wyrównanie niedokrwistości (przetoczenia
koncentratów krwinek czerwonych, aby Hb > 8 g/dl)
koncentratów krwinek czerwonych, aby Hb > 8 g/dl)
zapobieganie powikłaniom krwotocznym
zapobieganie powikłaniom krwotocznym
(przetoczenia koncentratów krwinek płytkowych przy
(przetoczenia koncentratów krwinek płytkowych przy
liczbie płytek < 20 G/l)
liczbie płytek < 20 G/l)
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające
leczenie zaburzeń krzepnięcia (zespół wykrzepiania
leczenie zaburzeń krzepnięcia (zespół wykrzepiania
śródnaczyniowego, pierwotna fibrynoliza, niedobór
śródnaczyniowego, pierwotna fibrynoliza, niedobór
czynników protrombiny)
czynników protrombiny)
zapobieganie zespołowi ostrego rozpadu guza - zwykle
zapobieganie zespołowi ostrego rozpadu guza - zwykle
u chorych z wysoką leukocytozą oraz u chorych z
u chorych z wysoką leukocytozą oraz u chorych z
szczególnymi postaciami białaczek (białaczka
szczególnymi postaciami białaczek (białaczka
limfoblastyczna typu Burkitta)
limfoblastyczna typu Burkitta)
(nawodnienie,
(nawodnienie,
alkalizacja, leki moczopędne, allopurinol)
alkalizacja, leki moczopędne, allopurinol)
zapobieganie wymiotom związanym z chemioterapią
zapobieganie wymiotom związanym z chemioterapią
(
(
blokery receptorów serotoninowych 5-HT3,
blokery receptorów serotoninowych 5-HT3,
deksametazon, metoklopramid
deksametazon, metoklopramid
)
)
stosowanie czynników wzrostu (
stosowanie czynników wzrostu (
G-CSF
G-CSF
) w celu
) w celu
przyspieszenia regeneracji szpiku i skrócenia okresu
przyspieszenia regeneracji szpiku i skrócenia okresu
aplazji po chemioterapii
aplazji po chemioterapii
właściwe odżywianie, w razie konieczności również
właściwe odżywianie, w razie konieczności również
pozajelitowe
pozajelitowe