METABOLICZNE CHOROBY

METABOLICZNE CHOROBY

WĄTROBY

WĄTROBY

Joanna Raszeja-

Joanna Raszeja-

Wyszomirska

Wyszomirska

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona

1912r

1912r

zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe

zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe

wrodzone zaburzenie w metabolizmie Cu

wrodzone zaburzenie w metabolizmie Cu

dziedziczenie autosomalne recesywne

dziedziczenie autosomalne recesywne

13q14, 1 : 30 000, ponad 200 mutacji

13q14, 1 : 30 000, ponad 200 mutacji

przed 40 rż, zwykle między 5 a 30 rż

przed 40 rż, zwykle między 5 a 30 rż

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona

obniżone stężenie ceruloplazminy (N

obniżone stężenie ceruloplazminy (N

20-45 mg/dl)

20-45 mg/dl)

akumulacja miedzi w wątrobie,

akumulacja miedzi w wątrobie,

mózgu i nerkach

mózgu i nerkach

Klasyczna triada: uszkodzenie

Klasyczna triada: uszkodzenie

wątroby, objawy neurologiczne,

wątroby, objawy neurologiczne,

pierścień Keysera-Fleishera

pierścień Keysera-Fleishera

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona

Uszkodzenie wątroby:

Uszkodzenie wątroby:

- nieprawidłowe wyniki badań

- nieprawidłowe wyniki badań

labaratoryjnych

labaratoryjnych

- ostre lub piorunujące zapalenie

- ostre lub piorunujące zapalenie

wątroby (AST/ALT >4)

wątroby (AST/ALT >4)

- przewlekłe zapalenia wątroby z

- przewlekłe zapalenia wątroby z

marskością

marskością

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona

niedokrwistość hemolityczna

niedokrwistość hemolityczna

niedoczynność przytarczyc

niedoczynność przytarczyc

hiperkalciuria

hiperkalciuria

objawy neurologiczne:

objawy neurologiczne:

- zwykle w 2 – 3 dekadzie życia

- zwykle w 2 – 3 dekadzie życia

- zaburzenia ruchowe (parkinsonizm,

- zaburzenia ruchowe (parkinsonizm,

SM)

SM)

- zaburzenia psychiczne (pierwotne

- zaburzenia psychiczne (pierwotne

psychozy lub schizofrenia)

psychozy lub schizofrenia)

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona

Kryteria Sternlieba - co najmniej dwa

Kryteria Sternlieba - co najmniej dwa

spośród czterech:

spośród czterech:

- pierścień Keysera – Fleishera

- pierścień Keysera – Fleishera

- typowe objawy neurologiczne

- typowe objawy neurologiczne

- zmniejszenie osoczowego stężenia

- zmniejszenie osoczowego stężenia

ceruloplazminy

ceruloplazminy

- wzrost zawartości miedzi w wątrobie

- wzrost zawartości miedzi w wątrobie

Choroba Wilsona

Choroba Wilsona

D-penicylamina (Cuprenil) + wit. B6

D-penicylamina (Cuprenil) + wit. B6

Zincteral

Zincteral

Trietylotetramina (trientine)

Trietylotetramina (trientine)

Przeszczep wątroby

Przeszczep wątroby

Niedobór

Niedobór





1-antytrypsyny

1-antytrypsyny

główna globulina frakcji

główna globulina frakcji





1

1

inhibitor enzymów proteolitycznych

inhibitor enzymów proteolitycznych

białko ostrej fazy

białko ostrej fazy

chromosom 14, 75 alleli

chromosom 14, 75 alleli

prawidłowy PIM

prawidłowy PIM

nieprawidłowe Z i S (PIZ, PIS)

nieprawidłowe Z i S (PIZ, PIS)

kumulacja w wątrobie i degradacja

kumulacja w wątrobie i degradacja

Niedobór

Niedobór





1-antytrypsyny

1-antytrypsyny

u noworodków ciężka cholestaza

u noworodków ciężka cholestaza

u dorosłych przewlekłe zapalenie

u dorosłych przewlekłe zapalenie

wątroby i marskość narządu

wątroby i marskość narządu

wyższe ryzyko HCC?

wyższe ryzyko HCC?

rozedma płuc w młodym wieku,

rozedma płuc w młodym wieku,

zwłaszcza u osób palących

zwłaszcza u osób palących

Niedobór

Niedobór





1-antytrypsyny

1-antytrypsyny

stężenie AA1T obniżone – poniżej 0,4

stężenie AA1T obniżone – poniżej 0,4

g/l u homozygot (brak frakcji

g/l u homozygot (brak frakcji

1

1

-

-

globulin)

globulin)

w bioptacie wątroby – obecność

w bioptacie wątroby – obecność

ziarnistości PAS-dodatnich po

ziarnistości PAS-dodatnich po

trawieniu diastazą

trawieniu diastazą

leczenie objawowe

leczenie objawowe

transplantacja wątroby

transplantacja wątroby

Hemochromatoza

Hemochromatoza

wrodzone zaburzenie metabolizmu żelaza

wrodzone zaburzenie metabolizmu żelaza

gen

gen

HFE

HFE

6p21.3; 1996r Feder

6p21.3; 1996r Feder

najczęstsze mutacje – C282Y, H63D, S65C

najczęstsze mutacje – C282Y, H63D, S65C

dziedziczenie autosomalne recesywne,

dziedziczenie autosomalne recesywne,

niepełna penetracja

niepełna penetracja

najczęstsza metaboliczna choroba wrodzona

najczęstsza metaboliczna choroba wrodzona

wątroby [1:200 - 1:400 (homozygoty),

wątroby [1:200 - 1:400 (homozygoty),

1:12-1:20 (heterozygoty)]

1:12-1:20 (heterozygoty)]

Chorzy: C282Y/C282Y, C282Y/H63D

Chorzy: C282Y/C282Y, C282Y/H63D

Hemochromatoza

Hemochromatoza

gromadzenie żelaza w narządach

gromadzenie żelaza w narządach

miąższowych

miąższowych

efekt cytotoksyczny w mechanizmie stresu

efekt cytotoksyczny w mechanizmie stresu

oksydacyjnego (peroksydacja fosfolipidów

oksydacyjnego (peroksydacja fosfolipidów

błon komórkowych)

błon komórkowych)

degeneracja i martwica komórek,

degeneracja i martwica komórek,

odczynowy proces regeneracji, proliferacja

odczynowy proces regeneracji, proliferacja

fibroblastów, wzrost syntezy kolagenu

fibroblastów, wzrost syntezy kolagenu

uszkodzenie DNA w mechanizmie

uszkodzenie DNA w mechanizmie

hydroksylacji guaniny

hydroksylacji guaniny

Hemochromatoza

Hemochromatoza

Przewlekłe zapalenie wątroby – marskość wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby – marskość wątroby

20-krotnie większe ryzyko HCC

20-krotnie większe ryzyko HCC

Osłabienie

Osłabienie

Dolegliwości stawowe

Dolegliwości stawowe

Kardiomiopatia z zaburzeniami rytmu i zastoinową

Kardiomiopatia z zaburzeniami rytmu i zastoinową

niewydolnością krążenia

niewydolnością krążenia

Szarobrunatne zabarwienie skóry

Szarobrunatne zabarwienie skóry

Cukrzyca

Cukrzyca

Niewydolność gruczołowej części przysadki

Niewydolność gruczołowej części przysadki

mózgowej

mózgowej

Niewydolność kory nadnerczy

Niewydolność kory nadnerczy

Hemochromatoza -

Hemochromatoza -

diagnostyka

diagnostyka

Zwiększona saturacja transferyny

Zwiększona saturacja transferyny

> 50% u mężczyzn

> 50% u mężczyzn

> 40% u miesiączkujących kobiet

> 40% u miesiączkujących kobiet

stężenie ferrytyny

stężenie ferrytyny

> 300 ug/l u mężczyzn

> 300 ug/l u mężczyzn

> 200 ug/l u miesiączkujących kobiet

> 200 ug/l u miesiączkujących kobiet

index wątrobowo/żelazowy > 1.9

index wątrobowo/żelazowy > 1.9

KT/NMR

KT/NMR

Hemochromatoza - leczenie

Hemochromatoza - leczenie

Krwioupusty

Krwioupusty

500 ml krwi pełnej = 200 - 250 mg

500 ml krwi pełnej = 200 - 250 mg

żelaza do poziomu ferrytyny < 50

żelaza do poziomu ferrytyny < 50

ug/l i saturacji transferyny < 50 %

ug/l i saturacji transferyny < 50 %

Zakaz spożywania alkoholu

Zakaz spożywania alkoholu

Nie stosować suplementacji wit. C

Nie stosować suplementacji wit. C

Desferal - nieefektywny

Desferal - nieefektywny

Transplantacja wątroby

Transplantacja wątroby

Hemochromatoza

Hemochromatoza

Osłabienie, wzmożona pigmentacja skóry, bóle

Osłabienie, wzmożona pigmentacja skóry, bóle

brzucha, podwyższona aktywność transaminaz –

brzucha, podwyższona aktywność transaminaz –

55 – 75%

55 – 75%

30 – 45 %: ustąpienie bolów stawowych,

30 – 45 %: ustąpienie bolów stawowych,

nietolerancji glukozy, zaburzeń rytmu serca czy

nietolerancji glukozy, zaburzeń rytmu serca czy

włóknienia wątroby

włóknienia wątroby

Impotencja – 20%

Impotencja – 20%

Ryzyko wystąpienia raka

Ryzyko wystąpienia raka

wątrobowokomórkowego w marskiej wątrobie

wątrobowokomórkowego w marskiej wątrobie

nie zmniejsza się

nie zmniejsza się

Leczenie w fazie przed rozwojem marskości

Leczenie w fazie przed rozwojem marskości

wątroby – normalna długość życia

wątroby – normalna długość życia

Hemochromatoza –

Hemochromatoza –

screening populacyjny

screening populacyjny

Testy przesiewowe:

Testy przesiewowe:

wysycenie transferyny, ferrytyna

wysycenie transferyny, ferrytyna

Krewni I-go stopnia chorego na HH w

Krewni I-go stopnia chorego na HH w

wieku 20 – 30 lat

wieku 20 – 30 lat

Testy genetyczne u osób z

Testy genetyczne u osób z

podwyższoną saturacją transferyny

podwyższoną saturacją transferyny

Dzieci > 10 rż

Dzieci > 10 rż

Stłuszczenie wątroby

Stłuszczenie wątroby

>5% hepatocytów z cechami

>5% hepatocytów z cechami

akumulacji lipidów lub gromadzenie

akumulacji lipidów lub gromadzenie

substancji tłuszczowych w min.

substancji tłuszczowych w min.

50%hepatocytów

50%hepatocytów

Słuszczenie:

Słuszczenie:

- wielkokropelkowe

- wielkokropelkowe

- drobnokropelkowe

- drobnokropelkowe

Przyczyny stłuszczenia

Przyczyny stłuszczenia

wątroby

wątroby

Wielkokropelkowego

Wielkokropelkowego

- alkohol

- alkohol

- otyłość

- otyłość

- cukrzyca

- cukrzyca

- głodzenie

- głodzenie

- zespoły złego

- zespoły złego

wchłaniania

wchłaniania

- żywienie pozajelitowe

- żywienie pozajelitowe

- operacje p/otyłości

- operacje p/otyłości

- leki (amiodaron)

- leki (amiodaron)

Drobnokropelkowego

Drobnokropelkowego

- ostre stłuszczenie

- ostre stłuszczenie

wątroby ciężarnych

wątroby ciężarnych

- zespół Rey’a

- zespół Rey’a

- wrodzone zaburzenia

- wrodzone zaburzenia

metaboliczne

metaboliczne

(zaburzenia cyklu

(zaburzenia cyklu

mocznikowego,

mocznikowego,

oksydacji kwasów

oksydacji kwasów

tłuszczowych)

tłuszczowych)

- leki (kwas walproinowy,

- leki (kwas walproinowy,

ketoprofen, aspiryna

ketoprofen, aspiryna

Alkoholowa choroba

Alkoholowa choroba

wątroby

wątroby

Alkoholowe stłuszczenie wątroby

Alkoholowe stłuszczenie wątroby

Alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie

Alkoholowe stłuszczeniowe zapalenie

wątroby (ASH)

wątroby (ASH)

Alkoholowa marskość wątroby

Alkoholowa marskość wątroby

45% pijących rozwija FL, z tego 85%

45% pijących rozwija FL, z tego 85%

ASH, marskość wystąpi u 4% z nich

ASH, marskość wystąpi u 4% z nich

Alkoholowa choroba

Alkoholowa choroba

wątroby

wątroby

Kobiety > 20 g, mężczyźni > 30 g / dz

Kobiety > 20 g, mężczyźni > 30 g / dz

przez 15 lat : 15 – 20% marskość wątroby

przez 15 lat : 15 – 20% marskość wątroby

Niedobór białka, choliny, kwasu foliowego

Niedobór białka, choliny, kwasu foliowego

Etanol – aldehyd octowy (

Etanol – aldehyd octowy (





estryfikacji kwasów

estryfikacji kwasów

tłuszczowych,

tłuszczowych,





syntezy TG, zaburzona sekrecja

syntezy TG, zaburzona sekrecja

lipidów) – kwas octowy – stres oksydacyjny

lipidów) – kwas octowy – stres oksydacyjny

(zmniejszenie oksydacji kwasów tłuszczowych)

(zmniejszenie oksydacji kwasów tłuszczowych)

Martwica hepatocytów – indukcja cytokin -

Martwica hepatocytów – indukcja cytokin -

nasilona synteza kolagenu – włóknienie wątroby

nasilona synteza kolagenu – włóknienie wątroby

Alkoholowe zapalenie

Alkoholowe zapalenie

wątroby

wątroby

Znaczne osłabienie

Znaczne osłabienie

Utrata łaknienia

Utrata łaknienia

Spadek masy ciała

Spadek masy ciała

Wymioty, biegunki

Wymioty, biegunki

Dolegliwości bólowe brzucha

Dolegliwości bólowe brzucha

Żółtaczka

Żółtaczka

Gorączka

Gorączka

ASH

ASH

leukocytoza z

leukocytoza z

granulocytozą

granulocytozą

niedokrwistość

niedokrwistość

makrocytarna

makrocytarna

trombocytopenia

trombocytopenia

AST > ALT

AST > ALT





GGTP,

GGTP,





ALT

ALT





bilirubiny

bilirubiny

przedłużenie INR

przedłużenie INR





albuminy

albuminy





cholesterolu

cholesterolu





IgG i IgA

IgG i IgA





nasilone stłuszczenie

nasilone stłuszczenie

wielkokropelkowe

wielkokropelkowe

zwyrodnienie

zwyrodnienie

obrzękowe

obrzękowe

hepatocytów

hepatocytów

(balonowate)

(balonowate)

martwica komórek

martwica komórek

wątrobowych

wątrobowych

nacieki zapalne z

nacieki zapalne z

neutrofilów

neutrofilów

ciałka Mallory’ego

ciałka Mallory’ego

wzmożone odkładanie

wzmożone odkładanie

kolagenu

kolagenu

Leczenie ostrego alkoholowego

Leczenie ostrego alkoholowego

zapalenia wątroby

zapalenia wątroby

Całkowita abstynencja

Całkowita abstynencja

Diazepam, Hemineurin

Diazepam, Hemineurin

Elenium, Relanium

Elenium, Relanium

Vit. B1

Vit. B1

Suplementacja K, Mg

Suplementacja K, Mg

2000 kcal/24h

2000 kcal/24h

Pentoxyfillina

Pentoxyfillina

N-acetylocysteina?

N-acetylocysteina?

Zapobieganie hiperglikemii

Zapobieganie hiperglikemii

Sterydy?

Sterydy?

NASH

NASH

związek z zespołem

związek z zespołem

polimetabolicznym

polimetabolicznym

dotyczy ok. 23% populacji

dotyczy ok. 23% populacji

najczęstsza przyczyna

najczęstsza przyczyna

hipertransaminazemii w USA

hipertransaminazemii w USA

w grupie ryzyka 80% rozwija NAFLD,

w grupie ryzyka 80% rozwija NAFLD,

z tego 20% NASH, a 10% marskość

z tego 20% NASH, a 10% marskość

wątroby

wątroby

Niealkoholowa choroba

Niealkoholowa choroba

wątroby

wątroby

Niealkoholowa choroba

Niealkoholowa choroba

stłuszczeniowa wątroby (NAFLD)

stłuszczeniowa wątroby (NAFLD)

Niealkoholowe stłuszczeniowe

Niealkoholowe stłuszczeniowe

zapalenie wątroby (NASH)

zapalenie wątroby (NASH)

Marskość wątroby ( u 15-20%

Marskość wątroby ( u 15-20%

chorych )

chorych )

NASH

NASH

czynnik pierwotny –

czynnik pierwotny –

insulinooporność

insulinooporność

nasilona lipoliza i uwalnianie kwasów

nasilona lipoliza i uwalnianie kwasów

tłuszczowych

tłuszczowych

zahamowanie

zahamowanie





-oksydacji kwasów

-oksydacji kwasów

tłuszczowych z wtórną akumulacją FFP,

tłuszczowych z wtórną akumulacją FFP,

aktywacją CYP 450 2E1 i 4A i uwalnianiem

aktywacją CYP 450 2E1 i 4A i uwalnianiem

wolnych rodników

wolnych rodników

hiperinsulinemia - pobudzenie glikolizy i

hiperinsulinemia - pobudzenie glikolizy i





produkcji apo B –

produkcji apo B –





wydzielania TG w

wydzielania TG w

postaci VLDL

postaci VLDL





leptyny – nasilenie włóknienia

leptyny – nasilenie włóknienia

NASH

NASH

przebieg bezobjawowy

przebieg bezobjawowy

niewielkie, powodowane hepatomegalią

niewielkie, powodowane hepatomegalią

zmęczenie, upośledzenie sprawności

zmęczenie, upośledzenie sprawności

fizycznej

fizycznej

niewielka hepatomegalia w badaniu

niewielka hepatomegalia w badaniu

fizykalnym

fizykalnym

niewielka hipertansaminazemia

niewielka hipertansaminazemia

USG/KT

USG/KT

biopsja wątroby

biopsja wątroby

NASH – leczenie

NASH – leczenie

cel – zatrzymanie postępu

cel – zatrzymanie postępu

choroby

choroby

Redukcja masy ciała: dieta 1200 kcal/d

Redukcja masy ciała: dieta 1200 kcal/d

białko 45-100 g dziennie

białko 45-100 g dziennie

węglowodany < 100 g dziennie

węglowodany < 100 g dziennie

tłuszcze < 10 g dziennie

tłuszcze < 10 g dziennie

Leczenie cukrzycy – glitazony,

Leczenie cukrzycy – glitazony,

metformina

metformina

Leczenie hiperlipidemii ( Gemfizbrozil )

Leczenie hiperlipidemii ( Gemfizbrozil )

Witamina E

Witamina E

UDCA (Ursofalk)

UDCA (Ursofalk)

Szczególne postacie

Szczególne postacie

stłuszczenia wątroby

stłuszczenia wątroby

Zespół Rey’a

Zespół Rey’a

Zespół Zievego

Zespół Zievego

ostre stłuszczenie wątroby

ostre stłuszczenie wątroby

ciężarnych

ciężarnych

Zespół Rey’a

Zespół Rey’a

1963 r

1963 r

Brak jednoznacznej etiologii i

Brak jednoznacznej etiologii i

patogenezy

patogenezy

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież

Kwas acetylosalicylowy? – 95%

Kwas acetylosalicylowy? – 95%

przypadków, 0,1 % leczonych,

przypadków, 0,1 % leczonych,

predyspozycja genetyczna?

predyspozycja genetyczna?

Zespół Rey’a

Zespół Rey’a

Gwałtowne wymioty 4-7 dni po infekcji

Gwałtowne wymioty 4-7 dni po infekcji

Objawy encefalopatii

Objawy encefalopatii

Wzmożone napięcie mięśniowe –

Wzmożone napięcie mięśniowe –

porażenie wiotkie

porażenie wiotkie

Tachypnoe, tachykardia

Tachypnoe, tachykardia

Sztywne, szerokie źrenice

Sztywne, szerokie źrenice

Niewydolność oddechowa

Niewydolność oddechowa

Rzadko żółtaczka

Rzadko żółtaczka

40% hepatomegalia

40% hepatomegalia

Zespół Rey’a

Zespół Rey’a





AST, ALT

AST, ALT





amoniak

amoniak





INR

INR

N bilirubina

N bilirubina

Hipoglikemia

Hipoglikemia

Zaburzenia

Zaburzenia

elektrolitowe i RKZ

elektrolitowe i RKZ

Zwyrodnienie

Zwyrodnienie

tłuszczowe

tłuszczowe

drobnokropelkowe

drobnokropelkowe

– I strefa gronka

– I strefa gronka

Bez zmian

Bez zmian

zapalnych

zapalnych

Martwica przy

Martwica przy

przedłużonej

przedłużonej

hipotonii

hipotonii

Zespół Rey’a

Zespół Rey’a

Leczenie objawowe

Leczenie objawowe

OLTx

OLTx

Śmiertelność 30-70%

Śmiertelność 30-70%

Zespół Zievego

Zespół Zievego

Triada uszkodzenia alkoholowego:

Triada uszkodzenia alkoholowego:

żółtaczka, hiperlipidemia,

żółtaczka, hiperlipidemia,

niedokrwistość hemolityczna

niedokrwistość hemolityczna

Stłuszczenie wielkokropelkowe

Stłuszczenie wielkokropelkowe

hepatocytów

hepatocytów

Łągodny nabyty defekt kinazy

Łągodny nabyty defekt kinazy

pirogronianowej erytrocytów

pirogronianowej erytrocytów

Ustępuje po zaprzestaniu picia alkoholu

Ustępuje po zaprzestaniu picia alkoholu

Ostre stłuszczenie wątroby

Ostre stłuszczenie wątroby

ciężarnych

ciężarnych

Rzadko, 1 na 14.000 porodów

Rzadko, 1 na 14.000 porodów

Częściej u pierwiastek i w ciążach

Częściej u pierwiastek i w ciążach

mnogich

mnogich

Etiopatogeneza nieznana

Etiopatogeneza nieznana

Ostre stłuszczenie wątroby

Ostre stłuszczenie wątroby

ciężarnych

ciężarnych

Początek jak w infekcji wirusowej

Początek jak w infekcji wirusowej

Nudności, wymioty, dyskomfort

Nudności, wymioty, dyskomfort

Wyraźne bóle brzucha

Wyraźne bóle brzucha

W ciągu 2-ch tygodni żółtaczka i cechy

W ciągu 2-ch tygodni żółtaczka i cechy

piorunującej niewydolności wątroby

piorunującej niewydolności wątroby

DIC, OZT, NN

DIC, OZT, NN

Obrzęki, nadciśnienie tętnicze,

Obrzęki, nadciśnienie tętnicze,

białkomocz

białkomocz

Ostre stłuszczenie wątroby

Ostre stłuszczenie wątroby

ciężarnych

ciężarnych





ALT, AST

ALT, AST





bilirubina

bilirubina





kwas moczowy

kwas moczowy





amoniak

amoniak





INR

INR

Hipoglikemia

Hipoglikemia

GGTP - nieswoiste

GGTP - nieswoiste

Drobnokropelkowe

Drobnokropelkowe

stłuszczenie

stłuszczenie

hepatocytów

hepatocytów

Niewielkie nacieki

Niewielkie nacieki

zapalne

zapalne

Cechy martwicy

Cechy martwicy

pomostowej

pomostowej

Zastój żółci

Zastój żółci

Ostre stłuszczenie wątroby

Ostre stłuszczenie wątroby

ciężarnych

ciężarnych

Rozwiązanie ciąży

Rozwiązanie ciąży

Leczenie objawowe

Leczenie objawowe

OLTx

OLTx

Śmiertelność 20-30%

Śmiertelność 20-30%

Całkowita regresja zmian

Całkowita regresja zmian