Zaburzenia lękowe

uogólnione

Aleksandra Kasperowicz-

Dąbrowiecka

Epidemiologia



Częstość występowania wszystkich zaburzeń lękowych

-

w ciągu roku = 17,2 %

-

w ciągu życia = 24,9 %

-

Częstość występowania uogólnionych zaburzeń
lękowych (GAD)

-

W ciągu życia = 5,1 %

-

♀ ♂ Kobiety chorują częściej niż mężczyźni

Epidemiologia

-

Zachorowanie ~ 20. rż.

-

Początek podstępny

-

Przebieg: przewlekły i nawracający

-

Odsetek remisji niski



Kessler i wsp. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States: results from the

National Comorbidity Survey. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51:

Uogólnione zaburzenia lękowe

(GAD, generalised anxiety

disorder)

● Etiologia – udział wielu czynników

-

lęk jako cecha występuje rodzinnie, ale dziedziczenie lęku

uogólnionego nie jest już tak jednoznaczne

-

lękowi sprzyja niedostateczna opieka rodzicielska i/lub

nadmierna kontrola w okresie dojrzewania

-

przebieg jest również związany z obecnością lub brakiem

sytuacji stresowych (w zapoczątkowaniu objawów mają

udział znaczne sytuacje stresowe o typie zagrożenia:

przemoc, gwałt)

-

obecność lęku uogólnionego znacznie zwiększa ryzyko

zachorowania na inne zaburzenia psychiczne i lękowe

(comorbidity); wówczas przebieg ich jest na ogół cięższy

Patofizjologia GAD



Dokładna patofizjologia jest nieznana



Trzy główne modele

-

noradrenergiczny

(receptory 

2 ;

osłabione

uwalnianie GH po podaniu klonidyny)

-

receptora benzodiazepinowego (GABA –

ergicznego)

; spadek czułości receptorów GABA,

obniżenie wiązania receptorowego w lewym płacie

skroniowym)

-

serotoninergiczny

( ↑ lęku po podaniu agonisty

receptora 5-HT 2 lub antagonisty receptora 5-HT 1A)

Kora czołowa/obręczy

Płat skroniowy

wyspa

wzgórze

Nadwrażliwość na bodźce

Zwoje podstawy

Niepokój ruchowy

Zamartwianie się

Zaburzenia wegetatywne

+

-

+

+

-

-

W patomechanizmie GAD bierze udział obwód neuronalny obejmujący niektóre
obszary kory, zwojów podstawy oraz układu limbicznego i wzgórza

Diagnozowanie Uogólnionych

zaburzeń lękowych- DSM-IV



Uogólniony, uporczywy, nadmierny lęk i nierealistyczne

obawy dotyczące codziennego życia, występujące od co

najmniej 6 miesięcy



Osoba chora ma trudności z kontrolowaniem lęku i obaw



Co najmniej 3 z następujących objawów:

-

trudności w skupieniu uwagi

-

zaburzenia snu

-

niepokój

-

rozdrażnienie

-

napięcie mięśniowe



Lęk powoduje znaczące złe samopoczucie

Diagnozowanie uogólnionych

zaburzeń lękowych ICD-10



Pierwotne objawy lęku dominują przez

okres wielu tygodni, a zazwyczaj kilku

miesięcy. Objawy te obejmują:

-

Obawy (martwienie się

niepowodzeniami, uczucie napięcia,

trudności w koncentracji, napięcie)

-

Napięcie ruchowe (niemożność

spokojnego siedzenia, bóle głowy.,

drżenie, niemożność odprężenia się)

Diagnozowanie uogólnionych

zaburzeń lękowych ICD-10 c.d.n.

-

wzmożona aktywność układu
autonomicznego

(zawroty głowy, pocenie

się, tachykardia, przyspieszenie oddechu,
„niepokój” w nadbrzuszu, suchość w ustach)

U dzieci może dominować częsta potrzeba

rozpraszania obaw i nawracające skargi
somatyczne

ICD-10 / DSM-IV



W ICD-10 podobnie jak w DSM-IV wymagany

jest czas trwania 6 miesięcy



W ICD-10, przeciwnie niż w DSM-IV, nie jest

wymagane, aby obawy były nadmierne lub

trudno poddawały się kontroli



W ICD-10 większy nacisk położono na

obecność objawów wzmożonej aktywności

układu autonomicznego

i wymagana jest

obecność co najmniej 4 z wymienionych 22

objawów somatycznych

Diagnozowanie Uogólnionych

zaburzeń lękowych c.d.n.…



Cechy kliniczne

-

większość pacjentów zgłasza objawy
somatyczne



Bóle mięśniowe, bóle głowy, zmęczenie

-

typowy pacjent z uogólnionymi zaburzeniami
lękowymi choruje 5-10 lat zanim trafi do lekarza

-

większość chorych NIE jest diagnozowana ANI
leczona przez psychiatrów

Ballenger J.C i wsp. Consensus statement on generalized anxiety disorder

from the international consensus group on depression and anxiety.

J.Clin. Psychiatry 2001; (Suppl 11): 53-58

Zaburzenia lękowe uogólnione:

diagnozowanie c.d.n.



Niektórzy pacjenci mogą nie uważać
swoich obaw za nadmierne



Powinni jednak potwierdzać
subiektywnie odczuwane złe
samopoczucie związane ze stałymi
obawami,

mieć trudności z

kontrolowaniem obaw lub odczuwać ich
wpływ na wiele dziedzin życia

Odróżnianie uogólnionego leku

od lęku fizjologicznego



Obawy związane z lękiem uogólnionym
trudno poddają się kontroli i zazwyczaj
negatywnie wpływają na codzienne
funkcjonowanie, podczas gdy nad lękiem
związanym z codziennym życiem można
zapanować czy też odsunąć go „na
później”

Odróżnianie uogólnionego leku

od lęku fizjologicznego c.d.n.



Obawy związane z lękiem uogólnionym są
szersze, bardziej pogarszają
samopoczucie, trwają dłużej i często
występują bez sytuacji inicjujących.

Im

więcej sytuacji, w których człowiek czuje
nadmierne obawy

(sytuacja finansowa,

dzieci, praca, remont domu, zepsuty
samochód),

tym diagnoza uogólnionych

zaburzeń lękowych jest bardziej
prawdopodobna

Odróżnianie uogólnionego leku

od lęku fizjologicznego c.d.n.



W lęku fizjologicznym, związanym z
problemami czy kłopotami życiowymi, o
wiele rzadziej występują objawy
fizyczne (np. nasilone zmęczenie,
niepokój, rozdrażnienie), choć u dzieci
może być inaczej

Różnicowanie



Lęk sytuacyjny i ostre reakcje lękowe



Choroby somatyczne (tabela 1)



Choroby psychiczne



Lęk związany z przyjmowaniem leków
(tabela 2)

-

Leki stymulujące

- Odstawienie leków działających depresyjnie na OUN

Różnicowanie c.d.n.…

Tabela 1

Układ

Choroby

Sercowo-naczyniowy

Choroba wieńcowa, arytmia, wady zastawkowe

Endokrynno/metabolic

zny

Choroba Cushinga, nadczynność przytarczyc,

nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy,

hipoglikemia, hiperkaliemia, pheochromocytoma,

niedobory kwasu foliowego i wit. B12, hipoksja,

porfiria

Neurologiczny

Guzy OUN, otępienie, bóle migrenowe, choroba

Parkinsona, udary, akatyzja, padaczka

Oddechowy

Astma, przewlekła obturacja dróg oddechowych,

zatorowość płucna infekcje,

Inne

Toczeń układowy, Niedokrwistość

Różnicowanie c.d.n.…

Tabela 2

Środki stymulujące OUN

Objawy

odstawienia

Intoksykacje/objawy

uboczne

Metylfenidat, kofeina, efedryna,
fenylefryna, kokaina,
amfetamina, SSRIs i inne
antydepresanty

Benzodiazepiny,
alkohol, narkotyki

Leki antycholinergiczne,
neuroleptyka (akatyzja),
przeciwpadaczkowe,
przeciwhistaminowe,
przeciwnadciśnieniowe
(rezerpina, hydralazyna),
przeciwparkinsonowskie,
cykloseryna, digoxina,
dopamina, insulina,
bronchodilatory (salbutamol,
teofilina) kwas nikotynowy,
doustne środki
antykoncepcyjne, sterydy,
hormony tarczycy

Terapia niefarmakologiczna



Skuteczna jest zarówno terapia poznawczo-

behawioralna jak i inne formy psychoterapii



Należy informować pacjentów, aby unikali

prawdopodobnych czynników

wywołujących lęk (kofeina, środki

stymulujące OUN, środki uzależniające itd.)



Powinno się również zachęcać pacjentów

by unikali alkoholu jako terapii ich

objawów lękowych

Leki stosowane w uogólnionych

zaburzeniach lękowych



Benzodiazepiny (BZD)



Buspiron (Spamilan, Mabuson, Buspirone)



Betablokery



Antyhistaminowe (Hydroksyzyna)



Leki przeciwdepresyjne

-

Trójpierścieniowe (TLPD)

-

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

-

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
(SSRI)

-

Venlafaksyna (Efectin)

-

Nefazodon

Benzodiazepiny dostępne w

sprzedaży w Polsce



Alprazolam (Xanax, Afobam, Neurol, Alprox, Zomiren)



Bromazepam (Lexotan)



Chlordiazepoksyd (Elenium)



Clobazam (Frisium)



Clonazepam (Clonazepamum, Rivotril)



Clorazepate (Tranxene, Cloranxene)



Diazepam (Relanium, Relsed)



Estazolam *



Flunitrazepam * (Rophynol)



Lorazepam (Lorafen)



Lormetazepam * (Noctofer)



Medazepam * (Medazepam, Rudotel, Rusedal)



Midazolam (Dormicum, Midanium)



Oxazepam



Temazepam (Signopam)

Benzodiazepiny- skuteczność



W zaburzeniach lękowych uogólnionych

skuteczne są wszystkie preparaty BDZ



W porównaniu z lekami

przeciwdepresyjnymi są lepsze w

redukcji objawów somatycznych lęku

Benzodiazepiny – mechanizm

działania



Poprzez GABA, neuroprzekaźnik o działaniu hamującym

-

Związanie GABA z receptorem GABA-A, powoduje otwarcie się kanału
dla jonów CL , które przedostając się do wnętrza komórki powodują jej
hyperpolaryzację



BDZ łączą się z receptorem BDZ-1 (omega1)

-

Receptor BDZ-1 jest allosterycznie związany z receptorem GABA-A

-

Kiedy benzodiazepina łączy się z receptorem BDZ-1, powinowactwo
GABA wobec receptora GABA-A rośnie. W efekcie więcej jonów CL

wchodzi do komórki powodując WIĘKSZĄ hiperpolaryzację.

Absorpcja benzodiazepin



Początek działania benzodiazepin

- Zależny od lipofilności



Wysoka lipofilność (diazepam)

- Szybka absorpcja i dystrybucja w OUN = szybki

początek działania



Niska lipofilność (lorazepam)

- Wolniejsza absorpcja i dystrybucja w OUN =

wolniejszy początek działania

Farmakokinetyka

benzodiazepin

Benzodiazepina

T max

T ½ (godz.)

Wiązanie z

białkami %

alprazolam

1-2

12-15

80

chlordiazepoksyd

1-4

5-30

96

clonazepam

1-4

30-40

85

clorazepat

1-2

97

diazepam

0,5-2

20-80

98

lorazepam

2-4

10-20

85

oxazepam

2-4

5-20

97

Dystrybucja benzodiazepin

Wysoka lipofilność (diazepam

)



Pojedyncza dawka

-

Szybka redystrybucja z OUN do tkanki tłuszczowej = krótki czas działania



Dawki wielokrotne

- Związek macierzysty i metabolity kumulują się w tkance tłuszczowej =

długi czas działania



Niska lipofilność (lorazepam)

- Wolniejsza redystrybucja z OUN = dłuższy czas działania

Metabolizm/eliminacja

benzodiazepin c.d.n.



Utlenianie może być zmienione przez:

-

Wiek

-

Choroby wątroby



Niektóre benzodiazepiny i ich aktywne
metabolity mają bardzo długi okres
półtrwania

-

Zalety

-

Wady

Dawkowanie BDZ

benzodiazepin

a

Ekwiwalenty

dawek (mg)

Przybliżona

dawka

początkowa

Dawka zwyczajowa

(m.18-65 rż)

alprazolam

0,5

0,5 mg 3xdz

0,5-4 mg/d

chlordiazepoks

yd

10

5 mg 3xdz

20-100 mg/d

clonazepam

0,25

0,25 mg 2xdz

1-6 mg/d

diazepam

5

5 mg 2xdz

10-40 mg/d

lorazepam

1

1 mg 2xdz

2-10 mg/d

Dawkowanie BDZ c.d.n.



Wszystkie BDZ wykazują podobną

skuteczność w zaburzeniach lękowych

uogólnionych, jeśli zastosowane są

porównywalne dawki



Wiek podeszły

-

Stosuje się niższe dawki

-

½ dawki dla dorosłych



Dobowe dawki BDZ w zaburzeniach

lękowych uogólnionych są ok. połowę

niższe niż w lęku napadowym

Dawkowanie BDZ c.d.n.



Strategia lecznicza:

-

Diazepam 2 mg 3 x dz. (lub jego ekwiwalent)

-

Korekta dawki co 2-4 dni w zależności od
skuteczności leku i objawów ubocznych

-

Po uzyskaniu wstępnej poprawy, preparaty z
długim t ½ (diazepam) mogą być podawane
tylko na noc i oceniane co tydzień

Zaburzenia lękowe uogólnione:

BDZ



Zbliżona skuteczność wszystkich preparatów



Wybór zależny od właściwości

farmakokinetycznych



Benzodiazepiny NIE są lekami pierwszego rzutu

w lęku uogólnionym

-

Powinny być stosowane tylko w ostrym lęku, a

terapia trwać max 4-6 tygodni

-

Mogą być stosowane okresowo lub w sposób

przerywany

Ballenger J.C. i wsp. Consensus statement on generalized anxiety

disorder from the international consensus group on depression

and anxiety. J.Clin. Psychiatry 2001; 61 (Suppl 11): 53-58.

Zaburzenia lękowe uogólnione:

BDZ c.d.n.



Około ¾ pacjentów wykazuje co najmniej średnią poprawę



Początek działania – w ciągu kilku dni na ogół zauważalna

poprawa, co jest korzystne w ostrych, nasilonych objawach



Czas terapii:

-

najniższa efektywna dawka w jak najkrótszym możliwym

czasie



Niektórzy pacjenci wymagają terapii przedłużonej, ale w

obserwacji odległej efekt BDZ słabnie



W przypadku współistniejącej z lękiem depresji,

monoterapia BDZ pogorszy stan psychiczny

pacjenta

Objawy uboczne BDZ



Przez większość pacjentów BDZ są dobrze

tolerowane



Najczęstsze objawy uboczne:

-

senność, zmęczenie, ataxia, dyzartria, pogorszenie

koordynacji ruchowej

(istotny wzrost ryzyka upadków

u starszych osób)

, splątanie, amnezja

(bardziej

podatni starsi pacjenci oraz osoby pod wpływem

alkoholu),

paradoksalne pobudzenie

-

Wystąpienie bardziej prawdopodobne 

-

osoby starsze

-

wycieńczone

-

z chorobami wątroby

Objawy odstawienia BDZ

Częste

powszechne

rzadkie

Lęk
Bezsenność
Rozdrażnienie
Napięcie mięśni

Nudności
Przygnębienie
Ataksja
Wzmożone
odruchy
Zamglone widzenie

Psychoza
Drgawki
Delirium
Splątanie

Uzależnienie i zespół

odstawienia



Szybkie wystąpienie objawów po
zakończeniu stosowania BDZ

-

cięższy zespół odstawienia po gwałtownym
odstawieniu BDZ o krótkim t½ (alprazolam)

-

↑ ryzyka wystąpienia i ↑ ciężkości
zespołu po długotrwałej terapii BDZ i
wysokich dawkach

Odstawianie BDZ c.d.n.…



Dawkę BDZ obniżać stopniowo, aby
zmniejszyć ryzyko objawów odstawienia

-

↓ dzienną dawkę o 25% tygodniowo, aż do

osiągnięcia 50% dawki, wówczas ↓ o 1/8 co 4-
7 dni



W miejsce BDZ o krótkim t ½ można
podstawić BDZ o długim t ½

(np. klonazepam w miejsce alprazolamu)

Nadużywanie BDZ



Definicja:

przedłużone lub sporadyczne

nadmierne zużycie leku niezgodne z

przyjętymi ogólnie zaleceniami

lekarskimi (ale NIE uzależnienie !)



Największe ryzyko:

pacjenci

nadużywający alkoholu i/lub zażywający

inne substancje psychoaktywne



Pacjenci bez takiego wywiadu

→ małe

ryzyko nadużywania BDZ

Edukacja pacjentów



Lek może spowodować senność/zaburzenia

koordynacji – uwaga przy prowadzeniu

samochodu itp.



Możliwość objawów odstawiennych przy

gwałtownym zaprzestaniu zażywania leku



Różnica między uzależnieniem a nadużywaniem



Konsekwencje równoczesnego zażywania

alkoholu i/lub innych preparatów działających

depresyjnie na OUN



Inne- spodziewane korzyści z leczenia, czas

trwania, objawy uboczne itp.

Buspiron



Udowodniona skuteczność w

lęku uogólnionym



W wielu krajach jedyny lek
zarejestrowany do leczenia
uogólnionego lęku

Buspiron c.d.n.



Nie łączy się z receptorem BDZ, ani nie
wpływa na GABA



Częściowy agonista postsynaptycznych
5-HT1

A

w hipokampie, pełny

agonista presynaptycznych 5-HT1

A

w

jądrze grzbietowym szwu



Równoczesny antagonista i agonista
dopaminy o średniej sile

Buspiron: dawkowanie &

początek działania



Dawka wstępna ok. 7.5 mg 2 x dz.,

zwiększana o 5 mg co 2-3 dni, do max

dawki 60 mg/d



Najczęściej 20-30 mg/d, ostatnio coraz

częściej max dawka dla osiągnięcia

dobrego efektu



Początek działania po co najmniej 2

tygodniach;

maksymalny efekt nawet do

6 tygodni od włączenia

Buspiron: objawy uboczne



Łagodne objawy uboczne



Mniejsze uspokojenie i mniejsze zaburzenia

psychomotoryczne niż BDZ,

nie wchodzi w

interakcje z alkoholem



Najczęściej: zawroty głowy, nudności, bóle

głowy



Czasami: bezsenność, pobudzenie



Nie pogarsza funkcji seksualnych tak, jak SRRI



Sok grejpfrutowy  znaczny wzrost poziomu

buspironu w surowicy (blokada izoenzymu w

cytochromie P-450)

Buspiron: uzależnienie &

odstawienie & nadużywanie



Uzależnienie: nie występuje



Zespół odstawienia: nie występuje



Nadużywanie: nie występuje

BDZ buspiron



Nie można gwałtownie zamienić

benzodiazepin na buspiron (nie znosi

objawów odstawienia BDZ)



Należy włączyć buspiron na 3-4 tyg.

przed stopniowym odstawianiem BDZ

(wg typowego schematu)



U osób przyjmujących BDZ w ciągu

miesiąca przed włączeniem buspironu,

efekt terapii znamiennie gorszy

Buspiron: Edukacja

pacjentów



Regularne zażywanie wg dawkowania (nie może

być zażywany zmiennie w ciągu dnia; krótki t ½ )



Informacja o początku działania po kilku

tygodniach (nawet 4-6)



Nie ma ryzyka uzależnienia czy nadużywania w

czasie wieloletniego stosowania leku



Nie upośledza funkcji poznawczych i nabywania

nowych umiejętności



Nie jest przydatny do krótkotrwałego (tj 1-14 dni)

leczenia lęku sytuacyjnego

Betablokery



W lęku uogólnionym skuteczność
bardzo ograniczona

- Mogą być korzystne u osób z

dominującymi objawami
autonomicznymi

Leki antyhistaminowe



Hydroksyzyna

(antagonista

receptorów H

1

, muskarynowych, 5-HT

2

-

Już w latach 60. testowana jako

anksjolityk, w dawkach 300-400 mg/d

-

W latach 90. badanie wieloośrodkowe

wśród lekarzy ogólnych (n= 353)

dowiedziono skuteczności Hydroksyzyny

50 mg/d

Trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne (TLPD)



Doksepin



Imipramina



Opipramol

-

Bardziej skuteczne w znoszeniu objawów

psychicznych lęku niż objawów somatycznych

-

Ze względu na wiele przypadków „nakładania’

z depresją  lepsze niż anksjolityki

Inhibitory monooxydazy

(IMAO)



Nieselektywne nie są stosowane w lęku
uogólnionym



Selektywne, RIMA (moclobemid)

SSRI



W zaburzeniach lękowych
uogólnionych dowiedziono
skuteczności wszystkich preparatów
SSRI (paroksetyna, fluoksetyna,
fluwoksamina, citalopram,
sertralina)



Tylko paroksetyna uzyskała w USA rejestrację w
lęku uogólnionym

Leczenie lęku uogólnionego



SSRI



Venlafaksyna



Buspiron



TLPD



BDZ

Zaburzenia lękowe uogólnione:

TLPD, SSRI & venlafaksyna



TLPD: tanie, ale mają kłopotliwe objawy uboczne

(nadmierne uspokojenie, objawy

antycholinergiczne, ortostatyczne, toksyczność

przy przedawkowaniu); SSRI & venlafaksyna →

znacznie lżejsze objawy uboczne, ale za to

znaczny koszt



Obie grupy mają wolniejsze działanie niż BDZ



Obecnie SSRI są uważane za leki pierwszej linii

w leczeniu uogólnionego lęku

Ballenger J.C. i wsp. Consensus statement on generalized anxiety disorder

from the international consensus group on depression and anxiety. J. Clin.

Psychiatry 2001; (Suppl 11): 53-58

Strategie terapeutyczne

dotyczące stosowania SSRI &

venlafaksyny



Trzy różne modele postępowania

-

od początku stała dawka leku

-

dawka leku stopniowo zwiększana aż do
osiągnięcia efektu terapeutycznego

-

dawka leku stopniowo zwiększana aż do
osiągnięcia objawów ubocznych

dawka leku stopniowo

zwiększana aż do osiągnięcia

objawów ubocznych (niewielkie

nudności lub lekki ból głowy)



Pierwszy tydzień

1 x dziennie

najmniejsza możliwa

dawka np.

½ tabl

. tj. fluoksetyna 10 mg, paroksetyna

10 mg, citalopram 10 mg, sertralina 50 mg,

fluwoksamina 50 mg lub venlafaksyna 37,5 mg (po

rannym lub wieczornym posiłku w celu uniknięcia

objawów ubocznych)



Jeżeli pod koniec tygodnia nie ma objawów ubocznych,

to ↑ dawki o dalsze ½ tabl. po posiłku.



Powtarzanie procedury co tydzień do czasu, gdy

pojawią się wspomniane objawy uboczne, wówczas:



Utrzymanie dawki na tym poziomie i nieobniżanie jej, o

ile objawy uboczne nie są zbyt uciążliwe dla pacjenta

dawka leku stopniowo

zwiększana aż do osiągnięcia

objawów ubocznych (niewielkie

nudności lub lekki ból głowy)



Na ogół nudności i bóle głowy ustępują po

następnych 4-7 dniach; taka dawka  optymalny

efekt terapeutyczny (po 4-6 tyg.)



Po remisji utrzymanie

dotychczasowej

dawki leku

w celu wyeliminowania ryzyka nawrotu



U niektórych pacjentów pełna remisja objawów

lękowych  po 6 miesiącach,  nie zmieniać

zbyt szybko leku w przypadku częściowej remisji)



Pacjenci z wysokim poziomem lęku wymagają

dodania we wstępnych tygodniach do kuracji

przeciwdepresyjnej leku anksjolitycznego

Jak długo leczymy ?



Stopniowe odstawianie leku po co
najmniej rocznej kuracji stałą dawką
SSRI lub venlafaksyny



Niektórzy pacjenci wymagają
przedłużenia kuracji ponad rok



W przypadku 3 lub więcej epizodów
lęku uogólnionego  utrzymanie leku

znacznie dłużej

Zaburzenia lękowe uogólnione

SSRI/SNRI

poprawa

remisja

Częściowa/

objawy nadal obecne

SSRI

SNRI

Benzodiazepiny

IMAO

Przeciwpadaczkowe

TLPD

Dołączenie drugiego antydepresanta

lub anksjolityku

1 rok farmakoterapii