Hiperandrogenizm u kobiet

Pochodzenie androgenów

Aktywność

Nadnercza

Jajniki

Inne

Testosteron

100

5-25%

5-25%

50-

70%

Dihydrotestosteron

250

x

x

100%

Androstendion

10-20

30-45%

45-60%

10%

DHEA

5

80%

20%

x

Siarczan

DHEA

>1

95%

5%

x

Pochodzenie androgenów

Testosteron i androstendiol produkowany jest przez

komórki śródmiąższowe zrębu wnęki jajnika
(stymulacja LH). Aromatyzacja androgenów do
estrogenów

ma

miejsce

w komórkach ziarnistych (stymulacja FSH)

Około 1/3 krążącego testosteronu wydzielana jest

przez jajniki, pozostałe 2/3 powstaje na drodze
konwersji obwodowej.

80% testosteronu jest związane z SHBG, 19% z

albuminami osocza, a 1% znajduje się w postaci
niezwiązanej. W przypadku hiperandrogenizmu
ilość ta zwiększa się do 2%.

Główne przyczyny hiperandrogenizacji

Główne przyczyny hiperandrogenizacji

1.

1.

Zwiększona produkcja androgenów w jajnikach, nadnerczach

Zwiększona produkcja androgenów w jajnikach, nadnerczach

lub przez nowotwory

lub przez nowotwory

2.

2.

Wzrost wrażliwości receptorów androgenowych w tkankach

Wzrost wrażliwości receptorów androgenowych w tkankach

docelowych

docelowych

3.

3.

Wzrost aktywności 5-

Wzrost aktywności 5-





-reduktazy w tkankach docelowych

-reduktazy w tkankach docelowych

4.

4.

Stosowanie

leków

androgenizujacych

(diazoksydy,

Stosowanie

leków

androgenizujacych

(diazoksydy,

glikokortykosteroidy, cyklosporyna, fenytoina, anaboliki,

glikokortykosteroidy, cyklosporyna, fenytoina, anaboliki,

progestageny, danazol)

progestageny, danazol)

 

 

Objawy hiperandrogenizmu

Objawy hiperandrogenizmu

 

 

1.

1.

Defeminizacja

Defeminizacja







       

       

brak jajeczkowania

brak jajeczkowania







       

       

zaburzenia miesiączkowania

zaburzenia miesiączkowania







       

       

zanik sutków

zanik sutków

2.

2.

Maskulinizacja

Maskulinizacja





       

       

hirsutyzm

hirsutyzm





       

       

trądzik

trądzik

,

,

łojotok

łojotok





       

       

łysienie typu męskiego

łysienie typu męskiego





       

       

przyrost masy mięśniowej

przyrost masy mięśniowej





       

       

przerost łechtaczki

przerost łechtaczki





       

       

obniżenie tonu głosu

obniżenie tonu głosu





       

       

rogowacenie ciemne

rogowacenie ciemne





       

       

zaburzenia libido

zaburzenia libido

 

 

3.

3.

Objawy metaboliczne

Objawy metaboliczne





       

       

hiperinsulinizm

hiperinsulinizm





       

       

oporność tkanek na insulinę

oporność tkanek na insulinę





       

       

otyłość

otyłość

•

zaburzenia gospodarki lipidowej

zaburzenia gospodarki lipidowej

Hipertrichosis

Hipertrichosis

N

N

admierny wzrost włosów

admierny wzrost włosów

nie związany

nie związany

z nadmiare

z nadmiare

m

m

androgenów (czoło, łydki,

androgenów (czoło, łydki,

p

p

rzedramiona)

rzedramiona)

Łysienie androgenowe (typu męskiego)

Dochodzi do ścieńczenia włosów bez zwiększenia liczby

wypadających włosów.

Spowodowane wzrostem aktywności 5arekuktazy w obrębie skóry

głowy.

 

Topografia łysienia androgennego u kobiet jest inna niż u mężczyzn

(litera W) – dotyczy raczej calej glowy, bez cofniecia się linii
owłosienia. Lokalizuje się w centralnej części głowy i ma
charakter rozlany

Leczenie polega na podawaniu leków antyandrogenowych,

inhibitorów 5--reduktazy oraz estrogenów

 

Dodatkowo stosuje się miejscowo minidoksyl (rozkurcza naczynia

krwionośne skóry i przyspieszający wzrost włosa)

 

Poprawa występuje po 6-12 miesiącach leczenia.

Trądzik

Androgeny a głównie dihydrotestoseron pobudzają gruczoły łojowe.

Trądzik powstaje w wyniku zaczopowania ujść gruczołów łojowych

przez rogowaciejący nabłonek.

 

Leczenie

•

Leki antyandrogenne

•

Estrogeny

•

Miejscowe leki dezynfekujące skórę

Rogowacenie ciemne (Acantosis nigricans)

Stanowi objaw insulinooporności komórkowej.

 

Cechy skóry:

•

Ścieńczała

•

Hiperpigmentacja

•

Zlokalizowane na fałdach skóry szyi i pod pachami

 

Histologicznie zmiany cechują się

•

brodawkowatością,

•

hiperpigmentacją

•

nadmiernym rogowaceniem

Hirsutyzm

Hirsutyzmem nazywamy nadmierne owłosienie typu męskiego

występujące u kobiet, rozwijające się w następstwie
zwiększonego działania androgenów oraz/lub zwiększonej
wrażliwości skóry na ich działanie.

 

Jako objaw hiperandrogenizacji hirsutyzm występuje zwykle w

połączeniu z innymi objawami maskulinizacji:

•

trądzik,

•

łysienie typu męskiego,

•

łojotok,

•

przerost łechtaczki,

•

obniżenie tembru głosu

•

defeminizacji (brak owulacji, zaburzenia miesiączkowania i
zanik sutków)

Hirsutyzm

Jako odrębny zespół objawów opisany w 1961 roku przez

Ferriman’a i Gallwey’a

Ocenia się, że hirsutyzm dotyczyć może 5-15% populacji, (nawet

do 1/3 populacji, jednak w większości przypadków
charakteryzuje

się

słabym

nasileniem).

Częstość

występowania tych objawów zmienia się również z wiekiem -
włosy na wardze górnej obserwuje się u około 1/3 kobiet po
menopauzie.

Choroba ma charakter kosmetyczny ale bardzo niekorzystnie

wpływa na samopoczucie kobiet.

Regiony skóry wrażliwe na androgeny: górna warga, broda,

bokobrody, klatka piersiowa, dolna część brzucha, uda.

Fazy wzrostu włosa:

Włosy znajdują się w jednej z faz rozwoju: anagen, telogen,

katagen

Anagen

– faza wzrostu, znajduje się w niej około 80-90%

wszystkich włosów, tempo wzrostu to około 10mm na
miesiąc. Czas trwania to średnio 2-6 lat na skórze owłosionej
głowy, w pozostałych miejscach krócej. (na przedramieniu
jest krótki anagen i długi telogen – włosy pozostają krótkie, o
stałej długości) / faza aktywnego wzrostu/

Katagen

– koniec fazy anagenu, trwa 2-3 tygodni, zahamowanie

podziałów komórkowych – jest to faza spoczynku włosa, włos
nie rośnie ale nie wypada. / faza przejściowa, włos przestaje
rosnąć a cebulka ulega inwolucji/

Telogen

- wzrost włosa jest zahamowany. Telogen na skórze

owłosionej głowy trwa około 100 dni, dłużej w obrębie
powiek, rzęs i kończyn. Wyrastający nowy włos w fazie
anagenu wypycha stary włos. / zakończony wypadnięciem
włosa/

Androgeny są odpowiedzialne za przekształcenie się włosa

pierwotnego (włos meszkowy – lanugo) w ostateczne.

Stymulacja androgenami powoduje powstanie włosa ostatecznego

(niezbędna obecność dihydrotestosteronu), który utrzymywać
się będzie we kolejnych cyklach. U mężczyzn wykastrowanych
przed pokwitaniem nie będzie włosów ostatecznych na twarzy,
natomiast po pokwitaniu pozostanie „zarost”, mniej nasilony.
Leczenie powoduje zahamowanie powstawania nowych leków.

Włosy charakteryzują się wzrostem asynchronicznym – w fazie

telogenu jest zazwyczaj około 10-15% włosów, pozostałe w
fazie anagenu – stąd wrażenie stałego wzrostu.

Łysienie telogenowe – nasilone wypadanie związane z

„zsynchronizowaniem”

w

fazie

telogenowej

większości

mieszków

włosowych.

Trwa

zazwyczaj

6-8

miesięcy.

Spowodowane może być ciążą, stresem, gorączką

W Polsce problem ten dotyczy od 3 do 10% kobiet z ogólnej

populacji.

Patofizjologia występowania objawów hirsutyzmu:

• zwiększona produkcja androgenów w obrębie jajników

i/lub kory nadnerczy,

• zmniejszone wiązanie androgenów przez SHBG,
• zmniejszona synteza SHBG,
• zwiększona konwersja słabych androgenów - DHEA i

DHEAS w silniejsze - androstendion i testosteron.

• zwiększona

wrażliwość

narządów

docelowych

na

prawidłowy lub zwiększony poziom

Częstość występowania tych objawów zmienia się również z

wiekiem - włosy na wardze górnej obserwuje się u około
1/3 kobiet po menopauzie.

Przyczyny hirsutyzmu

• zespół policystycznych jajników (PCO)
• wrodzony przerost nadnerczy
• hiperprolaktynemia
• guzy jajnika hormonalnie czynne
• niepożądane działanie leków
• hirsutyzm samoistny (idiopatyczny)
• zespół Cushinga
• akromegalia
• otyłość

Zespół policystycznych jajników (PCO)

Jest najczęstszą przyczyną hirsutyzmu u kobiet.

 Wrodzony przerost nadnerczy (Congenital Adrenal

Hiperplasia - CAH).

• Wzrost wydzielania androgenów nadnerczowych

(głównie androstendionu) i prekursorów kortyzolu na
tle

bloków

enzymatycznych

(niedobór

21-

hydroksylazy, 11β-hydroksylazy, 17-hydroksylazy, 3β-
ol-dehydrogenazy, i 20-22-desmolazy). Nadmiar
prekursorów ulega konwersji do androgenów.

• Ze względu na spadek stężenia kortyzolu dochodzi

do wtórnego wzrostu ACTH przez przysadkę.

• Zwiększona ilość metabolitów pośrednich zostaje

metabolizowana w kierunku androgenów.

• Stwierdza

się

podwyższone

stężenia

17-OH

progesteronu

(pobiera się rano by uniknąć wpływu

ACTH), oraz testosteronu, androstendionu, DHEAS.

• CAH dziedziczony jest autosomalnie recesywnie.
• Dotyczy około

1-5%

pacjentek z objawami

hirsutyzmu.

• CAH zazwyczaj jest rozpoznawane w okresie

noworodkowym ze względu na cechy obojniactwa.

• Czasami przy zaburzeniach metabolizmu mniejszego

stopnia

choroba ta może zostać rozpoznana dopiero

w okresie dojrzewania

Pojawiają się objawy:

-

hirsutyzmu,

- braku miesiączki

- wirylizacji

late-onset CAH

- zazwyczaj defekt 21-hydroksylazy

Hiperprolaktynemia.

• Zwiększona stymulacja kory nadnerczy przez ACTH i

wzrostu stężenia dehydroepiandrosteronu i jego
siarczanu w następstwie wzrostu wydzielania
prolaktyny.

• W wyniku obniżenia stężenia estrogenów w

hyperprolaktynemi obserwuje się obniżenie stężenia
SHBG, a w związku z tym wzrost wolnej frakcji
androgenów

(ilość

całkowitego

testosteronu

pozostaje niezmieniona)

• Objawy w postaci hirsutyzmu są w przypadku

hiperprolaktynemii są mało nasilone ze względu na
zwiększenie stężenia mało aktywnych androgenów,

Guzy jajnika hormonalnie czynne

 

Przyczyną hirsutyzmu są również guzy jajników i nadnerczy

wydzielające androgeny:

•

jądrzak (guz z komórek Sertoliego i Leydiga)

•

otoczkowiak, guz z komórek przywnękowych

•

guz z komórek ziarnistych i osłonkowych

•

gonadoblastoma,

 

Guzy nadnerczy – stężenie DHEAS > 7 mg/mL (18 mmol/L)

Guzy hormonalnie czynne jajnika produkują duże ilości

testosteronu – stężenie jest wyższe niż 2ng/Ml (2,5 ULN)

‘Incydentalny’ guz nadnerczy – ok. 10% badań sekcyjnych –

nieaktywny, bezobjawowy.

Możliwa jest również produkcja nadmiaru androgenów w

następstwie proliferacji zrębu nowotworów jajnika nieczynnych
hormonalnie:

•

guz Krukenberga, cystadenoma pseudomucinosum,
guz Brennera, adenocarcinoma epitheliale.

Ciąża

W trakcie ciąży podwyższone poziomy androgenów powodują
przejściowe objawy hirsutyzmu.

 

Swoiste dla ciąży są dwa typy guzów jajnika:

 Torbiele tekaluteinowe

•

Stanowią łagodne torbiele wywołujące wzrost poziomu
androgenów. Nienowotworowe schorzenie polegające na
obustronnym powiększeniu się jajników, w których powstają
liczne torbiele tekaluteinowe (związane z nadmiernych
wydzielaniem HCG).

•

Zwiększone ryzyko występowania torbieli tekaluteinowych w
przypadku

ciążowej

choroby

trofoblastycznej

i

ciąży

wielopłodowej

•

Leczenie chirurgiczne zalecane jedynie w przypadku pęknięcia
torbieli lub jej skrętu. Kilka miesięcy po zakończeniu ciąży lub
wyleczeniu

ciążowej

choroby

trofoblastycznej

torbiele

samoistnie zanikają. Nie ma ryzyka wirylizacji płodów żeńskich.

Luteoma

• Łagodny guz hCG-zależny rozwijający się w ciąży.

Nie jest guzem nowotworowym a nadmierna
reakcją zrębu jajnika na prawidłowe stężenie
HCG

• Powoduje znaczny wzrost poziomu testosteronu i

androstendionu. Objawy wirylizacji do 25% matek
i 65% płodów płci żeńskiej.

• Schorzenie polega na rozroście w jajniku

ciężarnych komórek lutealnych i powiększających
jajnik

• Występują obustronnie, są łagodne i nie

wymagają leczenia. W większości przypadków
samoistna regresja guza po porodzie.

Niepożądane działanie leków

Jatrogenną przyczyną pojawienia się nieprawidłowego
owłosienia może być stosowanie leków (aktywność
androgenną lub wywołują hirsutyzm wtórnie do
hiperprolaktynemii):

• sterydy anaboliczne,
• gestageny posiadające aktywność androgenną,
• danazol,
• leki przeciwnadciśnieniowe,
• leki przeciwdrgawkowe,
• streptomycynę,
• blokery receptorów histaminowych typu 2 (choroba

wrzodowa)

Pojawienie się hirsutyzmu jatrogennego powinno
skłonić do ponownego rozważenia wskazań do terapii i
ewentualnej zmiany stosowanego preparatu.

Hirsutyzm samoistny (idiopatyczny)

Hirsutyzm

samoistny

rozpoznaje

się

w

przypadkach

niesklasyfikowanych powyżej (nie związany z zaburzeniem
czynności jajników i nadnerczy), u chorych miesiączkujących
regularnie, u których nie można stwierdzić nieprawidłowego
wydzielania androgenów.

Po zakończeniu leczenia hirsutyzmu samoistnego dochodzi do

ponownego nasilenia się objawów.

W tych przypadkach wykazano:

Wzmożoną aktywność

5α-reduktazy

, enzymu odpowiedzialnego za

przekształcenie testosteronu i androstendionu w jego bardziej
aktywną formę dwuhydrotestosteronu w mieszkach włosowych.

Przekształcenia w obrębie skóry dwuhydrotestosteronu w α-

androstendiole

- biorą one udział w androgenizacji ustroju,

szczególnie w obrębie gruczołów łojowych i mieszków włosowych.

Diagnostyka

1. Wywiad

Nieprawidłwości

cyklu

miesięcznego,

bezpłodnoś,

cukrzyca

2. Badanie fizykalne

Klasyfikacja Ferriman’a i Gallwey’a – powyżej 8 punktów

rozpoznanie hirsutyzmu.

Badanie ginekologiczne – guzy jajników, lub PCO

3. Diagnostyka obrazowa

Pierwszym badaniem powinno być USG jajników

W dalszej kolejności badania przysadki, nadnerczy

4. Badanie laboratoryjne

Stężenie całkowitego testosteronu (>2ng/ml podejrzenie

czynnego guza)

SHBG, TSH, prolaktyna, glukoza

Region

punktacja*

Górna warga

Broda

Górna część brzucha

Dolna część brzucha

Górne ramię

Łydki

Górna część pleców

Dolne plecy / pośladki

Skala Ferriman-Gallway’a
*0 = brak hirsutyzmu, 4 = znaczny hirsutyzm

Podstawowe testy laboratoryjne:

• Testosteron (całkowity)

• 17ahydroksyprogesteron

• TSH / fT4 (w przypadku łysienia)

• Krzywa obciążenia glukozą

Hiperinsulinemia – występuje przed wystąpieniem wzrostu
stężenia androgenów. Wzrost insuliny powoduje wzrost
androgenów jajnikowych przez stymulacje produkcji androgenów
przez komórki tekalne (insulina stymuluje receptor IGF-1) oraz
spadek SHBg i białka wiążącego IGF-1.. Powyższy mechanizm
jest

tylko

fragmentem

zmian

zachodzących

w przypadku PCOS.

Stężenie testosteronu całkowitego powyżej 200ng/dl – guz jajnika
/ nadnerczy.

I trymestr ciąży testosteron do 100ng/dl. Przed porodem 500-800
ng/dl

Leczenie hirsutyzmu

•

W leczeniu hirsutyzmu stosuje się najczęściej zabiegi
kosmetyczne (kremy rozjaśniające, depilacje, laser) oraz
leki

hormonalne,

rzadziej

konieczne

jest

leczenie

operacyjne.

•

W pacjentek z nadwagą jednym z najistotniejszym
elementów postępowania jest redukcja masy ciała –
umożliwia spadek stężenia insuliny, jajnikową produkcję
androgenów oraz obwodową konwersję androstendionu do
testosteronu.

•

Leczenie farmakologiczne jest szczególnie uzasadnione, gdy
jego podłożem jest podwyższony poziom androgenów w
surowicy. Wskazania do tego rodzaju leczenia obejmują
nasilony hirsutyzm, łysienie androgenozależne, ciężkie
postaci trądzika i/lub łojotoku.

Dodatkowym uzasadnieniem do podjęcia leczenia jest
obserwowana u tych kobiet zwiększona częstość występowania
niepłodności, otyłości, cukrzycy typu 2, choroby niedokrwiennej
serca, raka endometrium i raka sutka.

Leczenie hirsutyzmu ma na celu

•

zmniejszenie produkcji androgenów (jajniki, nadnercza, tkanki
obwodowe),

•

zwiększenie poziomu SHBG w surowicy

•

blokowanie

receptora

dla

androgenów

w

tkankach

obwodowych.

Leki stosowane

•

Antagoniści receptorów androgenowych

•

Agoniści GnRH

•

Doustne środki antykoncepcyjne

•

Glikokortykosteroidy

(hiperandrogenizm

pochodzenia

nadnerczowego)

Antagoniści receptorów androgenowych

•

Octan cyproteronu

•

Spironolakton

•

Flutamid

•

Finasteryd

 

Octan cyproteronu.

Octan

cyproteronu

jest

pochodną

17-

hydroksyprogesteronu o działaniu antyandrogennym i
antygonadotropinowym.

Octan cyproteronu jest stosowany w dawce dobowej od 25
do 100 mg w pierwszej fazie cyklu (od 5 do 14 dnia cyklu)
wraz

z

doustnymi

preparatami

estrogenno-

progestagenowymi.

Efekt antyandrogenny leku jest związany z:

•

zmniejszaniem aktywności

5α-reduktazy

w skórze (enzym

odpowiedzialny

za

przekształcenie

testosteronu

i

androstendionu
w jego bardziej aktywną formę dwuhydrotestosteronu)

•

kompetycyjnym blokowaniem wiązania dihydrotestosteronu
z receptorami w tkankach obwodowych.

•

zmniejszeniem biosyntezy androgenów poprzez hamowanie
aktywności enzymów 17-hydroksylazy i 17,20-desmolazy

•

hamowaniem wydzielania lutropiny, co pośrednio powoduje
zmniejszenie syntezy androgenów jajnikowych (efekt
antygonadotropinowy)

 

Octan

cyproteronu

ma

też

słabe

działanie

glikokortykosteroidowe, zmniejszając wydzielanie ACTH.

Wyniki leczenia

•

Kliniczne wyniki terapii pojawiają się po około 3 miesiącach.
Obserwuje się złagodzenie objawów trądziku, hirsutyzmu i
ustępowanie zmian łojotokowych skóry.

•

Poprawa kliniczna w trądziku i łojotoku następuje w 90%
przypadków po 3-6 miesiącach leczenia.

•

Ustępowanie trądziku obserwowano nieco wcześniej, bo już
po 2 miesiącach leczenia, dłużej oczekiwano na zmniejszenie
się hirsutyzmu.

•

Łysienie

androgenozależne

zmniejsza

się

w

40%

przypadków, przy czym poprawę uzyskuje się dopiero po co
najmniej 9 miesiącach leczenia. Równocześnie obserwuje się
zmniejszenie stężeń androstendionu, testosteronu i lutropiny
w surowicy.

Po

zaprzestaniu

leczenia

działanie

antyandrogenne

utrzymuje się przez około 3 miesiące, dlatego zalecane są
trzymiesięczne przerwy po półrocznym stosowaniu leku.

Przedłużone działanie jest następstwem magazynowania
leku w obrębie tkanki tłuszczowej, czego konsekwencją
może

być

występowanie

opóźnionych

krwawień

z

odstawienia u otyłych kobiet.

Spośród objawów ubocznych leczenia najczęściej występują:

•

przyrost masy ciała (u 45% chorych),

•

nudności, wymioty (25%),

•

plamienia międzymiesiączkowe (20%)

•

spadek libido (10%).

W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne działanie
octanu cyproteronu, dlatego lek ten nie może być stosowany
w czasie ciąży, a powinien być zawsze stosowany w połączeniu
ze środkami antykoncepcyjnymi.

Octan cyproteronu w dawce 2 mg w połączeniu z

etynyloestradiolem jest zalecany w przypadku mniej
nasilonych zespołów hiperandrogenizacji:

•

trądzik u kobiet, które równocześnie chcą stosować
antykoncepcję

•

łagodne postacie hirsutyzmu i łysienia zależnego od
androgenów.

Octan cyproteronu w dawce 1 mg w połączeniu z
walerianianem estradiolu jest zalecany u kobiet, u których
stosowanie syntetycznych estrogenów zwiększa ryzyko
zakrzepicy oraz u kobiet w okresie okołomenopauzalnym.

Spironolakton.

Działanie:

•

hamuje wiązanie DHT z receptorami

•

blokuje aktywność 5α-reduktazy w skórze i

•

blokuje aktywność 17β-hydroksylazy i 17,20-desmolazy w
nadnerczach.

Spironolakton jest lekiem z wyboru w przypadku hirsutyzmu
współwystępującego z otyłością i nadciśnieniem tętniczym.

Stosowany w monoterapii w dawce 100-200 mg/dobę,
nastepnie dawka do 25-50mg. W połączeniu z antykoncepcją
w dawce 100 mg/dobę (brak jednak „wzmożonej” skuteczności
leczenia skojarzonego).

Działania uboczne:

- nieregularne miesiączki

- nudności,

- nadmierne wydalanie moczu

- bóle głowy

- uczucie zmęczenia

- tkliwość sutków.

Istnieje ryzyko przerostu endometrium – można dodać

progestageny

Flutamid

•

Jest to niesteroidowy lek p/zapalny.

•

Jego mechanizm działania polega na silnym hamowaniu
aktywności 5α-reduktazy.

•

W odróżnieniu od wcześniej wymienionych leków nie
wykazuje

aktywności

estrogenowej,

progestagennej,

kortykosteroidowej
i antygonadotropinowej.

•

Stosowany w dawce 250-750 mg/dobę w monoterapii lub w
połączeniu z tabletką antykoncepcyjną.

Flutamid

Objawy uboczne:

suchość skóry (60% leczonych), wzrost

łaknienia (30%) spadek libido (5%).

•

Poważnym, ale rzadkim powikłaniem jest

zapalenie wątroby

,

dlatego w czasie leczenia zaleca się oznaczanie aktywności
transaminaz, GGTP i stężenia bilirubiny i natychmiastowe
przerwanie terapii w przypadku wystąpienia nudności,
wymiotów bądź żółtaczki.

Flutamid bardzo silnie hamuje 5αreduktazę. Daje dobre efekty
lecznicze, porównywalne z lekami pierwszego rzutu, bardzo
skuteczny w leczeniu łysienia androgenowego. Stosuje się
flutamid dopiero jako leczenia drugiego rzutu ze względu na
ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby.

W czasie stosowania tego leku zaleca się również stosowanie
skutecznej antykoncepcji ze względu na

teratogenne działanie

leku.

Finasteryd.

•

Mechanizm działania leku polega na blokowaniu 5α-reduktazy
w skórze. Raczej działa na typ II (układ rozrodczy – rak
prostaty). Działanie na t1 – skórny jest mniejsze.

•

Podwyższone stężenia 3α-androstendionu wskazuje na
konieczność rozpoczęcia leczenia finansterydem (inhibitor 5α-
reduktazy)

•

W leczeniu hirsutyzmu lek jest stosowany w dawce 5
mg/dobę.

•

Efekt kliniczny jest wyraźny już po 3 miesiącach stosowania
leku.

•

Brak występowania objawów ubocznych.

•

Wymagane

jest

jednoczesne

stosowanie

skutecznej

antykoncepcji (obojnacze narządy płciowe u płodów płci
męskiej).

Preparaty estrogenno-gestagenne

Stosowane

w

terapii

sekwencyjnej

lub

cyklicznej

przeznaczone do terapii hormonalnej, a także dwuskładnikowe
tabletki antykoncepcyjne.

 

Działanie

•

spadek stężenia LH zmniejsza jajnikową steroidogenezę
zmniejszając produkcję testosteronu (spadek stężenia po
tygodniu od rozpoczęcia leczenia, normalizacja po około 3
miesiącach)

•

zwiększeniu ulega synteza SHBG

•

zmniejsza się aktywność 5α-reduktazy w skórze.

Zmniejszenie się stopnia owłosienia u około 50-60% leczonych

Preparaty estrogenno-gestagenne

•

Klasyczny schemat 21 dni stosowania oraz 7 dni przerwy
powoduje w efekcie podniesienie stężenia LH i
androgenów w czasie przerwy co osłabia rezultat
leczenia.

•

Możliwe jest podawanie tabletki dwuskładnikowej bez
przerwy przez 3-6 miesięcy ale może to powodować
zaburzenia cyklu miesiączkowego.

•

W

leczeniu

hirsutyzmu

stosowane

są

schematy

obejmujące preparaty estrogenno-gestagenne oraz jeden
z antagonistów receptorów androgenowych. Wyniki
leczenia mogą być obserwowane najwcześniej po 3
miesiącach ale zazwyczaj dopiero po 9 miesiącach
leczenia

Analogi gonadoliberyny.

Powoduje zahamowanie wydzielania przysadkowych

gonadotropin i w konsekwencji zahamowanie steroidogenezy
w jajniku, wskutek zmniejszania produkcji androgenów.

•

Hipoestrogenizm, związany ze stosowaniem analogów GnRH,
powoduje jednak wystąpienie licznych objawów ubocznych
m.in. objawów neurowegetatywnych i zanikowych podobnych
do obserwowanych w okresie menopauzy, stąd wynika
konieczność stosowania dodatkowo niskich dawek hormonów
steroidowych.

•

Leczenie PCOS-hyperthecosis jeżeli bardzo wysokie stężenia
androgenów - analogi GnRH z dodatkową suplementacją
estrogenami estrogenami progestagenami (Diane 35).

•

Przewlekłe leczenie tego rodzaju prowadzi do osteoporozy.

Glikokortykosteroidy

•

W leczeniu zespołów hiperandrogenizacji pochodzenia
nadnerczowego stosuje się glikokortykosterydy, które hamują
wydzielanie ACTH, konkurują z DHT o wiązanie z receptorami
i hamują aktywność systemu aromatazy.

•

Najczęściej stosuje się deksametazon (dawka 0,5-1 mg
wieczorem), hydrokortyzon

•

Spadek owłosienia w 16-70% przypadków

.

 

Hiperprolaktynemia

Objawy hirsutyzmu w przebiegu hiperprolaktynemii ulegają
złagodzeniu

w

następstwie

zastosowania

pochodnych

bromokryptyny, chinagolidów lub kabergoliny.

Leczenie operacyjne

•

Chore z zespołem lub chorobą Cushinga powinny być
operowane. Zabieg polega na usunięciu gruczolaków
przysadki lub nadnerczy. Stosuje się również radioterapię
przysadki.

•

Resekcja klinowa jajników powoduje okresowy spadek
poziomu androgenów ale spadek owłosienia obserwowany jest
jedynie w około 16%. W leczeniu hirsutyzmu nie wykonuje się
resekcji klinowej (ryzyko zabieg oraz komplikacje związane z
powstawaniem zrostów)

•

Zabieg operacyjny jest zalecaną metodą leczenia hormonalnie
czynnych guzów jajnika. Polega on na resekcji guza, a w
przypadku cech złośliwości, także na usunięciu macicy wraz z
przydatkami.

•

W przypadku guza łagodnego rokowanie jest dobre, a
hirustyzm ustępuje w ciągu kilku miesiący po operacji.

Hiperinsulinemia i insulinooporność

• Wymagają

dodatkowego

postępowania

w

celu

zwiększenia wrażliwości tkanek docelowych na insulinę.

• Najprostszym

sposobem

jest

postępowanie

niefarmakologiczne, prowadzące do

spadku masy ciała

(dieta niskokaloryczna, wysiłek fizyczny).

• Przy

braku

efektu

konieczne

jest

dodatkowe

zastosowanie

metforminy

(3 x 500 mg dziennie przez 8

tygodni).

• Nowoczesnym

preparatem

poprawiającym

insulinowrażliwość komórki jest

trioglitazon

. Preparat

wykazuje korzystny wpływ na steroidogenezę jajnikową i
wydzielanie LH, poprzez redukcję stężeń insuliny.

Metody mechaniczne

• W przypadku umiarkowanego hirsutyzmu depilowanie

i wybielania włosów przynosi zadawalający efekt. Do
wybielania stosuje się roztwory i past zawierające
nadtlenek wodoru. Ich dłuższe stosowanie powoduje
podrażnienie skóry.

• Inne metody mechaniczne to laserowe usuwanie

włosów (wymaga kilku zabiegów) lub elektroliza

 Leczenie hirsutyzmu

W odniesieniu do skuteczności leczenia należy
podkreślić, że żaden z wymienionych leków nie
pozwala na uzyskanie całkowitego wyleczenia.

Zahamowanie narastania nieprawidłowego owłosienia
w okresie leczenia utrzymuje się po zaprzestaniu
kuracji przez 3-6 miesięcy, po czym ponownie pojawia
się hirsutyzm

.

Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Zespół Steina-Loeventhala

Definicja opiera się na trzech grupach objawów:

•

Hiperandrogenizm

•

Przewlekły brak jajeczkowania, zaburzenia miesiączkowania

•

Zaburzenia

metaboliczne

(insulinooporność,

otyłość,

zaburzenia lipidowe)

 

Rozpoznanie PCO po wykluczeniu wtórnych przyczyn
hiperandrogenizmu

:

•

wrodzony przerosty nadnerczy

•

hyperprolaktynemia

•

guzy czynne hormonalnie

Nieregularne cykle miesiączkowe

występują u około 60-70%

chorych

i

związane

są

z

występowaniem

cykli

bezowulacyjnych, a co się z tym wiąże brakiem hormonalnej
czynności ciałka żółtego.

W tych przypadkach jedynie w 10 do 40% cykli dochodzi do
owulacji, przy czym częstość owulacji zmniejsza się wraz z
czasem trwania zaburzenia. U 20% pacjentek występuje
amenorrhea (najczęściej wtórna).

Nie wszystkie przypadki PCO charakteryzują się objawami
hirsutyzmu (nawet 50-60% pacjentek). Rzadziej występować
może: obniżenie tonu głosu, przerost łechtaczki, zmiany
sylwetki i proporcji ciała, łysienie

Zespołowi temu często towarzyszy

:

          otyłość
          hyperinsulinemia,
          zaburzenia gospodarki lipidowej,
          hiperprolaktynemia

Morfologiczne cech jajników:

•

Powiększenie

•

Pogrubiała torebka jajników

•

Zwiększona

liczna

podtorebkowych

torbielek

pęcherzykowych

•

Blizny po ciałkach żółtych

•

Przerost i zwłóknienie zrębu

Konsekwencje kliniczne PCOS

1. Brak owulacji – niepłodność

•

Brak miesiączki – 20-50%

•

Nieprawidłowe (obfite) krwawienia maciczne – 30%

2. Hirsutyzm – ok. 70%

3. Otyłość 35-60%

4. Wzrost ryzyka: rak trzonu (RR 3,0), rak piersi, choroby

układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy (RR ok. 5,0)

Charakterystyczny obraz jajników powstaje gdy stan braku
owulacji trwa dostatecznie długo. Powiększenie jajników nie
jest stałym objawem i występuje u około 60% pacjentek.

•

Badaniem ginekologicznym jest trudne do stwierdzenia
szczególnie w przypadku często współistniejącej otyłości.

•

Obecnie biopsja jajników nie jest konieczna do postawienia
rozpoznania zespołu PCO

Obecnie przyjmuje się, że etiologia PCOS ma podłoże

genetyczne,

jednak

dokładny

mechanizm

nie

został

dotychczas opisany.

U około 10% chorych z PCOS do 40 rż. rozpoznana będzie
cukrzyca t. 2
a około 30-40% upośledzona tolerancja glukozy.

Nie wszystkie pacjentki z DM2 oraz kobiety z insulinoopornością
mają podwyższone stężenie androgenów, jednak hiperinsulinemia
może powodować hiperandrogenizm.

W wyższych stężeniach insulina wiąże się z receptorami IGF1
oraz przez swój specyficzny receptor, i zwiększa odpowiedź
komórek osłonki na stymulację LH i w efekcie produkcję
androgenów.

Insulina hamuje również syntezę SHBG.

Leki p/cukrzycowe poprawiają obwodową insulinowrażliwość
dzięki czemu spada stężenie insuliny. Metformina powoduje
przywrócenie owulacji u 40% otyłych pacjentek.

Zaburzenia hormonalne PCOS – zaburzenia owulacji:

Utrata stymulacji FSH

•

Warunkiem rozpoczęcia kolejnego cyklu i rozpoczęcia
wzrastania nowego pęcherzyka jest taki spadek ESTR by
spowodować wzrost FSH. Fizjologicznym przykładem jest ciąża.

•

Zaburzenia tarczycy (wpływ na klirens metabolilczny ESTR jak i
wpływ na obwodowa konwersję)

•

Pozagruczołowa produkcja estrogenów – wzrost androgenów
nadnerczowych (stres, wysiłek) powoduje wzrost stężenia ESRT
– konwersja obwodowa. Również sama otyłość może
powodować wzrost ESTR.

Androgeny powodują w niskich stężeniach wzrost stężenia
aromatazy i tym samym wzrost produkcji ESTR w fazie
pęcherzykowej. Natomiast w wyższych stężeniach komórki
ziarniste

poprzez

5areduktazę

powodują

powstawanie

silniejszych 5a-androgenów, które nie mogą ulec konwersji do
ESTR a jeszcze dodatkowo hamuja aromatazę. QW ten sposób
krytyczne stężenie androgenów powoduje zahamowanie
rozwoju pęcherzyka dominującego jak i zaburzenie cyklu (nie
ma wzrostu estrogenów stymulujacego pik LH

Zaburzenia hormonalne PCOS – zaburzenia owulacji:

Wzrost stężenia insuliny i IGF stymuluje dodatkowo jajnik do

nadmiernej produkcji androgenów.

W PCOS poza ewidentnymi przyczynami (guzy, anorexia, stres,

hiperPRl, otyłość) zazwyczaj nie jest możliwe podanie
konkretnego czynnika etiopatogenetycznego. Zaburzenia te
maja raczej charakter czynnościowej dezorganizacji niż
szczególnego defektu.

Typy PCOS:

•

Gonadotropinozależny czynnościowy hiperandrogenizm

•

Nadnerczowy czynnościowy hiperandrogenizm

Zaburzenia hormonalne PCOS

Wzrost stężenia testosteronu i androstendionu

Wzrost stężenia LH i podwyższona proporcja LH/FSH. Wzrost LH

i LH/FSH nie występuje we wszystkich przypadkach PCOS

Najistotniejsze jest zwiększone wydzielanie LH - prowadzi w
konsekwencji do stymulacji komórek tekalnych jajnika i
zwiększonej

produkcji

androgenów

jajnikowych

(głównie

andostendionu,

często

testosteronu

oraz

siarczanu

dehydroepiandrosteronu.).

Ze względu na względny niedobór FSH konwersja androgenów do
estrogenów nie jest całkowita, co powoduje hiperandrogenemię.
Obniżone stężenie estrogenów powoduje brak owulacji.

Jest względnie stałe stężenia FSH, LH, ESTR, PROG. Stężenia

ESTR i ANDROG sa podwyższone i wynika to ze stymulacji LH
(również DHEA i DHEAS z nadnerczy). Wzrost ESTR związany
raczej z konwersją obwodową (androstendion)

Zaburzenia hormonalne

Występuje również zaburzenia rytmiczności pulsacji GnRH
(wzrost częstości i amplitudy).

Zwiększone

poziomy

androgenów

stymulują

wzrost

wydzielania LH, a ponadto w obwodowej

Estrogeny poprzez wpływ na podwzgórze i przysadkę
prowadzą do zaburzeń w cykliczności wydzielania LH i FSH.

Można także zaobserwować podwyższenie stężenia hormonu
wzrostu, prolaktyny oraz insuliny.

Zaburzenia hormonalne PCOS

•

U kobiet z hiperandrogenizacja dochodzi również do spadku
SHBG co powoduje wzrost czynnego wolnego estradiolu.

•

Ponieważ stężenie FSH nie jest całkowicie obniżone dochodzi
stymulacji wzrastania nowego pęcherzyka, ale nie osiąga on
całkowitej dojrzałości ani zdolności do owulacji. Takie
pęcherzyki

funkcjonują

przez

kilka

miesięcy.

Takie

nagromadzenie pęcherzyków powoduje stałe wysokie stężenie
steroidów (układ ‘samopodtrzymujacy się’).

•

W wyniku atrezji dochodzi do zwyrodnienia komórek
ziarnistych, natomiast komórki tekalne powodują zwiększenie
zrębu jajnika (5-krotne powiększenie objętości zrębu jajnika –
charakterystyczny obraz jajników w PCO) Komórki osłonki
produkują znaczne ilości androstendionu oraz testosteronu.

W efekcie powyższe zaburzenia powodują powstanie ‘błędnego
koła’. Bez znaczenia na charakter pierwotnego patomechanizmu,
dochodzi do zaburzenia hormonalnego mechanizmu regulacji
owulacji, dołączają się kolejne, opisane powyżej elementy i w
efekcie dochodzi do powstania klasycznego zespołu PCO
(hiperandrogenizacja, brak owulacji, zmiany morfologiczne w
jajnikach). Jajniki policystyczne są objawem a nie jednostką
chorobową.

 

Jajniki PCO są widoczne w różnych chorobach: pozagonadalnych
źródłach androgenów, guzach jajników produkujących andogeny,
egzogenne androgeny u kobiet transseksualnych.

W patogenezie zespołu PCO dochodzi do zaburzenia
regulacji

wzrostu

pęcherzyków

jajnikowych

oraz

zwiększonej aktywności czynników wzrostu w obrębie
jajnika:

•

TGF-alfa (transformujący czynnik wzrostu alfa),

•

EGF (nabłonkowy czynnik wzrostu),

•

IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1),

•

bFGF (podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów

).

Wszystkie pacjentki z rozpoznaniem PCO powinny przejść test w

kierunku nietolerancji glukozy / cukrzycy:

Test obciążenia glukozą (75 gr Glc) po dwóch godzinach:

<140 mg/dl – norma

140-199 mg/dl – upośledzona tolerancja

>200mg/dl – DM typ 2

Poziom glukozy na czczo

<110 mg/dl – norma

110-125 mg/dl – upośledzona tolerancja

>126 mg/dl – DM typ 2

Typowy obraz ultrasonograficzny obejmuje:

•

powiększenie gonad (najczęściej ocenia się powierzchnię,
ewentualnie objętość jajników),

•

pogrubiałą osłonkę białawą

•

powiększenie oraz zwiększenie echogeniczności zrębu jajnika.

 

Istotnym objawem w USG jest także duża liczba drobnych
pęcherzyków zlokalizowanych obwodowo lub na przekroju
całego jajnika

8-25% zdrowych kobiet ma jajniki odpowiadające kryteriom

PCO oraz około u 14% kobiet w trakcie stosowania OC.

• Jako diagnostyczną dla zespołu PCO przyjmuje się

objętość jajników powyżej 10 cm

3

(średnio 12 cm

3

),

powierzchnia powyżej 5,5 mm

2

.

• Przyjmuje się, że liczba pęcherzyków w jajniku

drobnotorbielkowatym wynosi powyżej 10, a ich średnica
poniżej 8 mm lub według niektórych autorów poniżej 5
mm.

• Monitorując ultrasonograficznie owulację nie stwierdza

się selekcji i wzrastania pęcherzyka dominującego –
cykle bezowulacyjne.

• Podkreśla się jednak, że brak typowego obrazu w

badaniu USG nie wyklucza istnienia zespołu PCO. W
ciężkiej postaci w obrębie nie powiększonych jajników
mogą

występować

jedynie

pojedyncze

drobne

pęcherzyki.

• Postawienie rozpoznania wyłącznie na podstawie

badania USG jest błędem

.

POSTACIE KLINICZNE

Hiperthecosis

•

Jest najcięższą postacią zespołu PCO. Charakteryzuje się stałą
i znaczą progresją objawów – dochodzi do silnej wirylizacji i
znacznego wzrostu androgenów w surowicy.

•

Jest to hiperplazja komórek osłonki pęcherzków, stymulowana
hiperinsulinemię. Pomocne leczenie metformianą.

Występuje 15-25 rż. W USG – przerost zrębu z nielicznymi

pęcherzykami.

W przypadku hyperthecosis stężenie testosteronu może być

podobne jak w przypadku guzów hormonalnie czynnych.

POSTACIE KLINICZNE

•

Wyróżnia się zespół HAIR-AN (typ A i B) odpowiadający
klinicznie

występowaniu

hyperandrogenizmu,

insulinooporności oraz rogowaceniu ciemnego.

HAIR-AN

=

H

yper

A

ndrogenism,

I

nsulin

R

esistance,

A

canthosis

N

igricans

•

Typ

A

dotyczy

młodych

dziewcząt

z

genetycznie

uwarunkowaną zmniejszoną ilością receptorów insulinowych
w tkankach obwodowych,

•

Typ B natomiast związany z obecnością przeciwciał przeciwko
receptorom insulinowym i rozpoznawany jest u kobiet
starszych.

Zmiany towarzyszące

•

Wtórnie do zaburzeń hormonalnych występujących w zespole
PCO pojawiają się zaburzenia metaboliczne (hiperlipidemia,
niekorzystny profil lipoprotein – ¨ HDL, ¨ LDL) –wraz z
hiperinsulinemią stwarza to zwiększone ryzyko wystąpienia
chorób układu sercowo-naczyniowego.

•

Względny

nadmiar

estrogenów

oraz

brak

działania

gestagennego (cykle bezowulacyjne) trwający wiele lat może
prowadzić w późniejszym wieku do przerostu błony śluzowej
macicy i rozwoju raka endometrium, a także być przyczyną
zmian mastopatycznych w sutku.

•

Z tych powodów kobiety ze stwierdzonym zespołem
wielotorbielkowych jajników wymagają leczenia niezależnie od
chęci posiadania dziecka czy też względów kosmetycznych.

Diagnostyka różnicowa PCO:

•

Guzy produkujące androgeny

•

Leki o działaniu androgenizującym

•

Zespół / choroba Cushinga

•

Wrodzony przerost nadnerczy (late-onset CAH)

•

Akromegalia

•

Pierwotny przysadkowy brak miesiączki

•

Choroby tarczycy

•

Hiperprolaktynemia

Brak jest określonych kryteriów diagnostycznych dotyczących

PCOS.

Ze względu na ciągłą stymulację ESTR – konieczne D&C w

przypadkach długo utrzymujących się nieprawidłowych
krwawień macicznych / braku miesiączki.

Leczenie

•

W zależności od celu leczenia przyjmuje się różne schematy
postępowania. Należy pamiętać, że rezultaty leczenia
niezależnie od zamierzonego celu są lepsze im wcześniej
postawiono rozpoznanie i wdrożono postępowanie lecznicze.

•

Leczenie powinno rozpocząć się od obniżenia masy ciała
(optymalne BMI do 27) Redukcja masy ciała może spadek
stężenia testosteronu oraz spowodować wzrost SHGB - w
efekcie nawet u około 30% przywrócenie owulacji.

•

Komórki ziarniste w PCO produkują za małe ilości estradiolu i
wystepuje zbyt wysokie stężenie androgenów, natomiast w
dalszy ciągu reagują na stymulację FSH. Stąd możliwe jest
leczenie w oparciu o leki stymulujące FSH (klomifen) lub
zmniejszające

stężenie

androgenów

(resekcja

klinowa,

elektrokoagulacja jajników). Postępowanie to umożliwia
ponowne

uaktywnienie

aromatazy

i

przywrócenie

odpowiedniego stężenia estradiolu w mikrośrodowisku jajnika.

Pacjentki nie planujące ciąży, zaburzenia miesiączkowania:

•

dwuskładnikowe

tabletki

antykoncepcyjne

(dodatkowo

poprawa profilu lipidowego)

•

progestageny

•

leki p/cukrzycowe (metformina, trioglitazon)

Pacjentki planujące ciążę:

•

octan klomifenu

•

gonadotropiny

•

leczenie operacyjne

•

leki p/cukrzycowe (metformina, trioglitazon)

– 40% owulacji

przy monoterapii, lepsze wyniki w skojarzeniu z indukcja
owulacji.

Zazwyczaj efekt leczniczy pojawia się dopiero po okresie 6-12

miesięcy

Leczenie operacyjne

Podstawowym postępowaniem chirurgicznym wcześniej było
wykonanie klinowej resekcji jajników, obecnie zaleca się
wykonanie elektrokauteryzacji jajników.

Wskazania do podjęcia decyzji o laparoskopii lub laparotomii:

•

narastający hirsutyzm,

•

brak poprawy po leczeniu zachowawczym

•

nasilone objawy uboczne terapii hormonalnej

•

w przypadku hyperthecosis

•

Pozytywne efekty zabiegu w postaci regularnych cykli
miesiączkowych obserwuje się u 85-90% kobiet.

•

W przypadku zespołu hiperthecosis i znacznego hirsutyzmu u
kobiet >35 rz można rozważyć obustronne usunięcie jajników.

Możliwym wyjaśnieniem skuteczności klinowej resekcji
jajników jest:

•

HISTORYCZNE - zlikwidowanie mechanicznej przeszkody
owulacji poprzez usunięcie zgrubiałej torebki, redukcja tkanki
podścieliska wytwarzającej androgeny

•

zmniejszenie liczby atrezyjnych pęcherzyków wytwarzających
estrogeny

•

lepsze ukrwienie zmniejszonego w wyniku zabiegu jajnika.

•

trwałe obniżenie stężenia LH i androgenów w osoczu

DZIĘKUJĘ