Farmakologia Ogólna

prof. dr hab. med. Ivan KOCIĆ

KATEDRA I ZAKŁAD FARMAKOLOGII

GUMed

Podstawowe pojęcia

• Lek
• Farmakokinetyka
• Farmakodynamika
• Farmakologia kliniczna
• Toksykologia
• Stosowanie leków u dzieci, ludzi

starszych i kobiet w ciąży

• Niepożądane działania i interakcje

leków

LEK

Surowiec farmaceutyczny
Pochodzenia roślinnego
• Pochodzenia zwierzęcego
• Leki BIOLOGICZNE (insulina, EPO,

MONOKLON.P.)

• NAZWY LEKÓW
• Międzynarodowa
• Handlowa
• Oryginał i generik

Definicje

• Substancje lecznicze: związki czynne mogące

służyć zapobieganiu, łagodzeniu, leczeniu czy

rozpoznaniu chorób

• Środek leczniczy: substancja lecznicza w

odpowiedniej postaci przeznaczonej do stosowania u

ludzi lub zwierząt

• Trucizna (substancja szkodliwa) jest substancją

czynną wywołującą działanie szkodliwe nawet w

najmniejszych dawkach

• Siła działania leku: zależy od dawki lub stężenia

potrzebnego do wywołania efektu klinicznego

• Skuteczność leku: odnosi się do efektu klinicznego

• Farmakokinetyka: zajmuje się wpływem

organizmu na lek, to znaczy losem leku w
ustroju w zależności od czasu

• Farmakodynamika: to nauka o

działaniu leku na organizm, zajmuje się
mechanizmami działania leków

• Farmakologia kliniczna zajmuje się

klinicznymi aspektami stosowania leków,
od badan klinicznych, poprzez
farmakogenetykę i farmakoepidemiologię
do farmakoekonomiki.

Dawki

• Okno terapeutyczne
• Rząd wielkości dawki
• Wielkość cząsteczki-MW od 7 (Lit) do

50000 (streptokinaza)

Badania na zwierzętach

• LD50
• ED50
• IT=LD50/ED50

Badania na ludziach

• Faza1-wstępna ocena
• Faza 2-kontrolowana ocena

kliniczna:placebo,nocebo,

maskowane próby

• Faza3-rozszerzona badania kliniczne,

wieolośrodkowe

• Faza 4-od wprowadzenia leku do

lecznictwa do jego wycofania

Zmienność reakcji na lek

• Idiosynkrazja
• Alergia
• Wpływ choroby

Interakcje leków

• Synergizm
• Antagonizm
• Fizjologiczny i farmakologiczny

Interakcje w farmakologii

klinicznej

• Wpływ na wchłanianie
• Wpływ na wiązanie się z białkami
• Wpływ na wydalanie
• Hamowanie metabolizmu
• Aktywacja enzymów

Kumulacja, tolerancja,

tachyfilaksja

• KUMULACJA: digoksyna (lek gromadzi się w

niektórych tkankach)

• TOLERANCJA-azotany, opioidy (kolejna

taka sama dawka leku po kilkudniowym

leczeniu powoduje coraz mniejszy efekt)

• TACHYFILAKSJA-efedryna (każda kolejna

dawka leku daje coraz słabszy efekt,

działanie leku zależne od iłości substancji

endogennej zmagazynowanej w

odpowiednich strukturach biologicznych)

FARMAKOKINETYKA

• L-liberation (uwolnienie)
• A-absorption (wchłanianie)
• D-distribution (rozmieszczenie)
• M-metabolism (metabolizm)
• E-elimination (usuwanie leku z

organizmu)

Rozmieszczenie leków w organizmie

The disposition of chemicals entering the body (from C.D. Klaassen, Casarett and Doull’s
Toxicology, 5th ed., New York: McGraw-Hill, 1996).

związa
ny

wolny

woln
y

związany

Miejsce działania

“RECEPTORY

”

Magazyn w tkance

Układ krążenia

Wolny lek

związany

WCHŁANIANIE

WYDALANIE

BIOTRANSFORMAC
JA

Reguła FICK-a

przepływ cząsteczek leku=
(C1-C2)x powierzchnia x PK/grubość
błony

Równanie HENDERSON-HASSELBALCH-a

log protonated/unprotonated=pKa-pH

Transport przez błony

•

Dyfuzja pasywna:

-

Przepuszczalność błony

- Różnica stężeń
- Powierzchnia wchłaniania

Przepuszczalność:

błona komórkowa:
- rozpuszczalność w tłuszczach

- pH środowiska
- pK leków

śródbłonek
wielkość

,

kształt i ładunek

Przejście przez błony

Pasywnie

ułatwione

Aktywnie

Wchłanianie w przewodzie

pokarmowym

• Rozpuszczalność leku
• Stabilność chemiczna leku w soku

żołądkowym

• perystaltyka
• Obecność i rodzaj pokarmu
• Rytm opróżniania

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

Nasopharyn

gealRegion

5-30 µm

Trachea

Bronchi

Bronchiol

es

1-5 µm

Alveolar Region

1 µm

DEPOSITION OF

PARTICLES IN THE

RESPIRATORY SYSTEM

Skóra-wchłanianie

• Kilka warstw (stratum corneum,

epidermis, dermis) to reach blood
vessels.

• Ważne czynniki:

rozpuszczalność w tłuszczach
hydratacja skóry
miejsce (e.g. stopy vs. worek

mosznowy)

Inne drogi

• Dootrzewnowo

large surface area, vascularized, first
pass effect.

• Domięśniowo, podskórnie,

wśródskórnie

:

absorption through

endothelial pores into the circulation;
blood flow is most important + other
factors

• dożylnie

Biodostępność

Definicja: Ilość leku która dostaje się do
krążenia po podaniu innym niż i.v.

i.v.: 100%
nie i.v.: od 0 do 100%

e.g. lidocaine bioavailability 35% due to
destruction in gastric acid and liver metabolism

Efekt pierwszego przejścia

Bioavailability

Dose

Destroyed
in gut

Not
absorbe
d

Destroyed
by gut wall

Destroyed
by liver

to
systemic
circulatio
n

Plasma concentration

Time (hours

)

i.v. route

oral route

Bioavailabili
ty

(AUC)

o

(AUC)

iv

•Osocze

3.5 lit

.

(

heparin, plasma

expanders)

•Pozakomórkowe płynni

14 lit.

(tubocurarine, charged polar

compounds)

•Całkowita woda w ustroju

40

lit.

(ethanol)

Dystrybucja:

kompartmenty

Objętość dystrybucji

To objętość potrzebna do
rozmieszczenia całej podanej
ilości leku w stężeniu jakie
występuje w osoczu

Vd=D/Co

Metabolizm leku

• Wątroba
• Reakcje I fazy (acetylacja, oksydacja)

» aktywne metabolity

»Reakcje II fazy: sprzęganie z

kwasem glukuronowim czy
siarkowym-przygotowywanie
do eliminacji

Wiązanie leku z białkami

• Albuminy
• Alfa-glikoproteina
• Nieaktywny magazyn leku
• Pojęcie „bomby farmakologicznej”

Eliminacja leku

płuca

nerki

Inne drogi

Filtracja klębuszkowa
Aktywne wydzielanie kanalikowe

0-prosta linia
I-prosta w semi-log
II-prosta w 1/C

Kinetyka
Eliminacji
leków

Elyminacja c.d.

• Kinetyka zerowego rzędu:

stała iłość

leku eliminowana niezależnie od stężenia leku w

osoczu

• I- rzędu:

ilość eliminowanego leku

proporcjonalny do stężenia leku w osoczu.

Stała frakcja leku eliminowana w jednostce

czasu

• II-rzędu: eliminacja zależna od określonego enzymu

czy mechanizmu, gwałtownie się może zmniejszyć

Szybkość eliminacji = constant (CL) x

Conc.

T1/2, Cl

• t1/2-czas póltrwania leku jest funkcją

Vd i klirensu (Cl). Jest to czas po
którym stężenie leku w surowycy
zmniejszy się o połowę

• t1/2=0,693x Vd/Cl; stan stacjonarny

leku w organizmie po około 4-5 t1/2

• Cl= objętość krwi lub osocza z której

lek jest nieodwracalnie usuwany

Pojęcia podstawowe

• AUC (area under the curve) - POLE POD

KRZYWĄ STĘŻEŃ - miara ilości leku jaka dociera

do krążenia ogólnego w postaci nie zmienionej.

• BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA LEKU

(t0.5) - czas, po upływie którego stężenie leku

obserwowane we krwi zmaleje o połowę w wyniku

eliminacji po zakończeniu procesu wchłaniania i

dystrybucj

i

.

• Cmax - największe stężenie leku obserwowane

we krwi natychmiast po dożylnym podaniu lub po

pewnym czasie od chwili pozanaczyniowego

podania leku.

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

(biodostępność, F)

• -

ułamek (procent) dawki leku, jaki

przechodzi do krążenia ogólnego po

pozanaczyniowym podaniu leku. Przyjmuje

się, że po dożylnym podaniu leku wartość

tego ułamka wynosi 1 (100%), natomiast po

pozanaczyniowym podaniu jest mniejsza od

jedności. Spowodowane jest to m.in.

niecałkowitym uwalnianiem leku z danej

postaci, niecałkowitym jego wchłanianiem z

miejsca pobrania lub efektem pierwszego

przejścia przez wątrobę. Jest to

biodostępność bezwzględna. Parametry

określające biodostępność: AUC, Cmax,

tmax

• DYSTRYBUCJA - proces przechodzenia leku z

przestrzeni naczyniowej do pozanaczyniowej oraz

rozmieszczania w płynach i tkankach organizmu.

• EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA - leki podane

doustnie dostają się do krwiobiegu niemal wyłącznie

przez układ krążenia wrotnego, przez co cała

wchłonięta dawka leku przechodzi najpierw przez

wątrobę. W wątrobie leki poddane działaniu enzymów

ulegają biotransformacji. Jeżeli lek jest intensywnie

metabolizowany, to znaczny ułamek dawki zostaje

"wyekstrahowany" z krwi i ulega przemianom, zanim

dostanie się do krążenia ogólnego, co zmniejsza

ewidentnie jego dostępność biologiczną.

• FARMAKOKINETYKA - nauka o szybkości procesów

absorpcji (wchłaniania), dystrybucji, biotransformacji i

wydalania leków z organizmu. Jej praktycznym

zastosowaniem jest badanie przebiegu zmian

stężenia (ilości) leku i jego metabolitów w płynach

ustrojowych, tkankach i wydalinach z równoczesnym

ustalaniem zależności matematycznych opisujących i

tłumaczących znalezione dane analityczne.

• FARMAKOKINETYKA LINIOWA(I°) - opisuje procesy

farmakokinetyczne, których szybkości są liniową

funkcją stężenia, a wielkości parametrów

farmakokinetycznych nie zależą od podanej dawki

leku.

• FARMAKOKlNETYKA NIELINIOWA (0°) - opisuje

procesy farmakokinetyczne, których szybkości nie są

liniową funkcją stężenia leku, lecz zmieniają się w

sposób opisany przez równanie Michaelisa-Menten.

Konsekwencją nieliniowości tych procesów jest

zmienność parametrów farmakokinetycznych w

zależności od podanej dawki leku.

• FARMAKOKINETYKA POPULACYJNA -

dział farmakokinetyki zajmujący się

określaniem parametrów

farmakokinetycznych, przewidywaniem

stężeń oraz ustalaniem schematu

dawkowania u indywidualnego chorego na

podstawie jednego pomiaru stężenia leku

we krwi i na podstawie populacyjnych

wartości parametrów farmakokinetycznych,

ich odchyleń standardowych oraz danych

fizjologicznych, takich jak: wiek, płeć,

wzrost, masa ciała, klirens kreatyniny itp.

Metoda wymaga korzystania z programów

komputerowych.

• KLIRENS LEKU (CL) - objętość krwi

oczyszczana z leku w jednostce czasu. Jest
miarą wydajności eliminacji leku.

• KOMPARTMENT - obszar kinetycznie

jednorodny, tzn. taki, w którym lek po
rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w
danym momencie czasowym. Pojęcie
kompartmentu ma charakter czysto
funkcjonalny, przeważnie nie związany z
określonym obszarem anatomicznym.

• OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI (Vd) - jest to

taka objętość płynów ustrojowych, w której

należałoby rozpuścić ilość leku obecnego w

ustroju, aby otrzymać jego stężenie

stwierdzane we krwi. Im większe jest

stężenie leku w czasie t = 0, tym Vd jest

mniejsza. Jeśli stężenie jakiegoś leku w

czasie t = 0 jest bardzo małe, to objętość

dystrybucji jest duża, w przypadku

niektórych leków (np. benzodiazepiny

tiopental) przekraczająca wielokrotnie

objętość ciała. Objętość dystrybucji z reguły

jest obliczana po podaniu dożylnym.

• Vd = 10-20 l (4,3% masy ciała)lek

ulega dystrybucji w płynie

wewnątrzkomórkowym

• Vd = 25-30 l (20-30% masy ciała)lek

ulega dystrybucji w płynie

zewnątrzkomórkowym

• Vd = 40 l (35-42% masy ciała) lek

ulega dystrybucji we wszystkich

płynach ustrojowych

• Vd>100% masy ciała lek wiąże się w

bardzo znacznym stopniu z

materiałem biologicznym

• RÓWNOWAŻNOŚĆ BIOLOGICZNA

(BIOEKWIWALENCJA). Jeśli różnica
parametrów dostępności biologicznej dwóch
preparatów tego samego leku nie różni się
istotnie [nie przekracza 20% (80-120%)], to
preparaty te są równoważne biologicznie.
Jeden z badanych preparatów przeważnie
jest traktowany jako standardowy.

• STAŁA SZYBKOŚCI ELIMINACJI (K) - stała

szybkości pierwszego rzędu dla procesu
eliminacji leku z organizmu na drodze
wydalania i biotransformacji. Określa
ułamek dawki leku eliminowany z
organizmu w jednostce czasu.

• STAN STACJONARNY - stan, w którym szybkość

wprowadzenia leku do organizmu jest równa

szybkości jego eliminacji. Osiągany jest podczas

wlewu dożylnego prowadzonego przez czas równy

co najmniej 4-5 biologicznym okresom półtrwania

leku lub w wyniku wielokrotnego podawania leku

(dożylnie, pozanaczyniowo) przez ten sam okres.

• STĘŻENIE STACJONARNE - stężenie leku lub

metabolitu występujące we krwi i w tkankach po

osiągnięciu stanu stacjonarnego. W przedziale

dawkowania oscyluje ono pomiędzy wartością

maksymalną oraz minimalną.

• tmax - czas stężenia maksymalnego - czas, po

którym stężenie leku we krwi osiąga wartość

maksymalną Cmax (mierzony od chwili

pozanaczyniowego podania leku).

FARMAKODYNAMYKA

Relacje stężenie -efekt

• Pojęcie receptora
• Jonowy
• Metabotropowy
• Jądrowy
• Efekt maksymalny
• ED (EC)50

THE DOSE-RESPONSE RELATIONSHIP

The dose-response relationship (from C.D. Klaassen, Casarett and Doull’s
Toxicology, 5th ed., New York: McGraw-Hill, 1996).

[D]

(concentration units)

[D

R

]/

R

T

0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Kd=1

kd=5

Kd=0.5

Compounds Have Different Affinities for the Same Receptor

Agonysta i Antagonysta

• Agonysta: substancja która wiąże się z

receptorem i powoduje efekt

• Antagonysta: substancja, która ma

powinowactwo do receptora, wiąże się z

nim, ale bez efektów komórkowych

• Częściowy agonysta: wiąże się z

receptorem , powoduje efekt ale istotnie

mniejszy niż efekt maksymalny

uzyskany pełnym agonystą

Competitive

Noncompetitive

Types of Receptor Antagonists

[D]

(concentration units)

%

M

a

x

im

a

l

E

ff

e

c

t

0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

1000.00

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Partial agonist

Full Agonist

Partial agonist

PARTIAL AGONISTS - EFFICACY

Even though drugs may occupy the same # of

receptors, the magnitude of their effects may

differ.

•Antagonizm

konkurencyjny

•Antagonizm

niekonkurencyjny

•Antagonizm funkcjonalny

Siła leku i jego skuteczność

• Siła zależy od dawki (stężenia)
• Skuteczność-od efektu wewnętrznego
• Z dwóch leków powodujących taki sam

efekt maksymalny silniejszy jest ten,
który osiąga ten efekt przy mniejszej
dawce

• Fentanyl 100 razy silniejszy od

morfiny!!!

Działania niepożądane

leków

• Specyficzne, zależne od rodzaju

leków i od dawki

• Reakcje alergiczne

Interakcje leków

• Im większa liczba naraz stosowanych

leków tym większe
prawdopodobieństwo poważnych
interakcji

• Interakcje farmakokinetyczne lub

farmakodynamiczne

• POLIPRAGMAZJA!!

FARMAKOGENETYKA

• Nauka o genetycznych

podstawach różnic w
odpowiedziach na leki

• Obejmuje farmakogenomikę-

wykorzystuje metodykę badan
całego genomu do wykrycia
wielogenowych uwarunkowań
odpowiedzi na lek!

Źródła danych o

skuteczności leków

.

Pub Med

Cochrain Institute

Podstawowymi bazami do poszukiwania badań pierwotnych są:

• Medline

• EMBASE®

• BioMed Central

Zalecane jest przeszukanie także innych baz informacji

medycznych, takich jak:

• BIOSIS Previews®

• CINAHL® Database

• PsycINFO®

• European Public Assessment Report (EPAR)

• Health Canada

• Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb

• The Uppsala Monitoring Centre

• Thompson Micromedex®