FARMAKOLOGIA OGÓLNA LEKÓW P/NADCIŚNIENIOWYCH

1. Leki MOCZOPĘDNE

• Inhibitory anhydrazy węglanowej – acetazolamid, branzolamid

• Antagoniści rec. Adenozynowego A1 – kofeina, teofilina

• Diuretyki pętlowe :

  • Sulfonamidy – furosemid, torasemid, bumetanid

  • NIEsulfonamidy – kwas etakrynowy

• Tiazydy:

  • Zwykłe – hydrochlorotiazyd, bendroflume-, hydroflume-, metyklo-

  • Pochodne – indapamid, chlortialidon

• Diuretyki oszczędzające K+

  • Spironolakton, Eplerenon, Kanrenon, Kanreoat potasu

  • Amiloryd, Triamteren

• Diuretyki osmotyczne – Mannitol, Sorbitol, Izosorbitol, Gliceryna, Mocznik

• Antagoniści hormonu antydiuretycznego:

  • Nieselektywne – lit, demeklocyklina

  • Selektywne (Waptany) – koniwaptan, tolwaptan, liksiwaptan, satawaptan

2. Leki SYMPATOPLEGICZNE – działające na ośrodek naczynioruchowy

• Metyldopa

• Klonidyna, Guanabenz, Guanfacyna

Wpływ poszczególnych leków na zmianę jonów w moczu

GRUPA	NaCl	NaHCO3	K+	pH organizmu
Inhibitory anhydrazy węglanowej	+	+++	+	↓
Diuretyki petlowe	++++	0	+	↑
Tiazydy	++	+	+	↑
Diuretyki petlowe + tiazydy	+++++	+	++	↑
Diuretyki oszczędzające K+	+	(+)	-	↓

1. Inhibitory anhydrazy węglanowej

a) mechanizm działania:

• Hamowanie CA w PTC przez co hamuje zwrotne wchłanianie 85% HCO3-, nasilając diurezę NaHCO3

b) zastosowanie kliniczne:

• Jaskra - ↓ produkcji płynu wodnistego w ciałku rzęskowym, ↓p śródgałkowego

• Znosi tworzenie kamieni z kw. moczowej i cysteiny (↑HCO3- ↑rozpuszczal.)

• Zasadowica metaboliczna – gdy normalizacja przez K+ i mineralokortykoidy jest niemożliwa

• Ch. wysokogórska (↓O2 ↑liczby oddechów zasadowica)

• Zatrucia salicylanami i fenobarbitalem – alkalizacja moczu ↑ wydalania kwasów

• p/drgawkowe – stabilizacja neuronów przez lokalne zakwaszenie (↓wypływu Ca2+ z kom.) – padaczki u kobiet w ciąży

c) DN:

• hiperchloremiczna kwasica metaboliczna

• kamienie nerkowe – wapniowe

• utrata K+ - przez ujemny pot. Wchłaniania NaHCO3 w kanaliku zbiorczym

  • leczymy – podając K+ lub diuretyki oszczędzające K+

• senność, parestezje, zab. PP, smaku, libido (interakcja z rec. dla mineralokortykoidów), zmiany skórne

• zab. wątrobowe – retencja amoniaku (NH3 –x-> NH4) encefalopatia obwodowa

d) przedstawiciele – acetazolamid, branzolamid, dorzolamid

2. Antagoniścu rec. adenozynowego

a) mech. działania:

• hamują aktywację NH3 w PCT

• indukuje wydzielanie K+ w kanaliku zbiorczym

b) przedstawiciele:

• kofeina

• teofilina

• rolofilina (toksyczna dla OUN)

3. Diuretyki pętlowe

a) mechanizm działania:

• blokują selektywne wchałanianie zwrotne NaCl w TAL (najważniejszy lek, bo działa na obszarze o dużej V abs. NaCl)

• hamują NKCC2 (pow. transporter Na+/K+/2Cl- w cz. TAL pętli Henlego) – czyli hamują zwrotne wchłanianie NaCl i jonów dwudodatnich: Mg2+, Ca2+

• indukując ekspresję COX-2 – PGE2 – hamuje transport NaCl w TAL

  • PGE2 dodatkowo powoduje - ↑ przepływu nerkowego przez działanie naczyniowe

ALE przed właściwym efektem doprowadza do:

• ↑ zastoju płucnego

• ↑ p wypełnienia LK

b) wskazania:

• Ostry obrzęk płuc i inne stany obrzękowe

• Hiper-Ca2+ - potęgują wydalanie K+ (nasilone przez NaCl i nawodnienia)

• Ostra niewydolność nerek:

  • Tutaj zwiększają wydalanie K+ i prod. moczu

  • Ułatwiają wymywanie złogów z nerek

• Przedawkowanie – leczy zatrucie Br-, F-, I- (bo są one wchłaniane w TAL)

c) DN:

• Tworzenie złogów w nerkach w szpiczaku oraz nefropatii monoklonalnych łańcuchów lekkich

• Hipokaliemiczna zasadowica metaboliczna:

  • ↑Na w przew. Zbiorczych ↑ wyd. K+ i H+ zasadowica

• Ototoksyczność – odwracalna

• Hiperurykemia – dają napady dny moczanowej (↑ wchłanianie zwrotne kwasu moczowego)

• Hipo-Mg

• Reakcje alergiczne – wysypka skórna, eozynofilia, śródmiąższowe zapalenie nerek

• Hiperkalcuria – powoduje hipokalcemię i wtórną nadczynność przytarczyc

d) p/wskazania:

• Reakcja krzyżowa u osób uczulonych na sulfonamidy (niebezpieczne w niewydolności nerek, wątroby, serca)

e) przedstawiciele:

• Sulfonamidy – Furosemid, Torasemid, Bumetanid – szybkie wchłanianie z PP, T1/2=2-3h (FUR) lub 5-6h (TOR)

• NIEsulfoamidy – kw. Etakrynowy

4. TIAZYDY

a) mechanizm działania:

• Hamują transport NaCl przez błonę pow. kom. Nabłonkowych w DCT przez blokadę symportera Na-Cl (5-10%) – czyli jest mało Na w kom. i to nasila aktywność transportera Na-Ca

• ↑ wchłaniania zwrotnego Ca2+ i Mg2+ - w kanaliku bliższym i dalszym krętym – zapobiega tworzeniu kamieni nerkowych

• Nasilają działanie prostaglandyn

b) wskazania:

• Nadciśnienie – I-rzutowy lek - ↓ napływu Ca2+ do mięśni gładkich naczyń rozszerzenie naczyń efekt hipotensyjny

• Niewydolność serca

• Kamica nerkowa (od idiopatycznej hiperkalciurii)

• Nerkopochodna moczówka prosta

c) p/wskazania:

• Marskość wątroby

• Schyłkowa niewydolność serca i nerek

d) DN:

• Hipokalcemiczna zasadowica metaboliczna i hiperurykemia

• Upośledzona tolerancja cukrów – upośledzają uwalnianie insuliny (odwracalna)

• Hiperlipidemia - ↑CH o 15% oraz LDL

• Hiponatremia – indukowana hipolemią ↑ADH + ↓ zagęszczania moczu

• Reakcja alergiczna – fotowrażliwość, zapalenie skóry, anemia hemolityczna, trombocytopenia, OZT-martwicze

• Inne – osłabienie, męczliwość, parestezje, impotencja

e) przedstawiciele – wszystkie są doustne:

• Hydrochloro- (duża aktywność)

• Chloro- (jedyny pozajelitowy)

• Hydroflume-

• Metyklo-

• Poli-

• Trichloro-

• Metolazon

• Chinetiazon

• Pochodne:

  • Indapamid – wydalany z żółcią, aktywny metabolit

  • Chlortialidon – wolno się wchłania

5. Diuretyki oszczędzające K+

a) mechanizm działania:

• Hamują wydzielanie K+ przez znoszenie działania aldosteronu w kanaliku i przewodzie zbiorczym (bo aldosteron nasila wydzielanie K+)

  • Bezpośrednia blokada rec. mineralokortykosteroidowego w końcowym odcinku kanalika dalszego (spironolakton, eplerenon)

  • Hamowanie napływu Na+ do komórki przez kanały jonowe w błonie powierzchownej:

    • Bo blokują kanały Na+ w szczycie kanalika zbiorczego

    • Znosi wychwyt Na+ przez ATP-azę Na+/K+ w kanaliku zbiorczym

    • Zwiększa GFR przez działanie naczyniowe

    • Hamują też wydzielanie H+ przez wymiennik Na+-H+ (amiloryd i triamteren)

  • ↑GFR+ ↓ zwrotnego wchłaniania Na+ w kanaliku bliższym i zbiorczym (nesirydyt – i.v)

• Ich działanie zależy również od miejscowej produkcji PGD

b) wskazania:

• Terapia dodawana do innych diuretyków:

  • Nadiciśnienie tętnicze

  • Niewydolność serca

  • Nawracające obrzęki

• Pierwotny hiperaldosteronizm – jako wynik nadczynności lub wtórnie do niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nefrytycznego i stanami ze spadkiem V wewnacz.

• Znoszenie zapalnych i przerostowych efektów aldosteronu (eplerenon) – spowalania postęp albuminurii w cukrzycy

• Zmniejsza przepływ krwi przez serce (eplerenon) – ważny lek w niewydolności serca

c) DN:

• Hiperkaliemia – ważne w chorobach nerek lub łączeniu z lekami hamującymi aktywność reninny (B-blokery, NLPZ, aliskiren) oraz angiotensyny II

• Hiperchloremiczna zasadowica metaboliczna – efekt łącznego z K+ zahamowania wydzielania H+

• Ginekomastia, impotencja, łagodny przerost prostaty – łączy się z receptorem dla mineralokortykoidów (spironolakton)

• Ostra niewydolność nerek – łącznie podanie triamterenu i andometacyny

• Kamienie nerkowe

e) p/wskazanie:

• Nadwrażliwość na hiperkaliemię

• Upośledzona funkcja nerek

• Równoczesne podanie blokerów ukł. R-A (B-blokery, ACE-I, ARB) – bo wzrasta poziom hiperkaliemii

• zap. CYP3A4 przy silnych jej inhibitorach – FLUKONAZOL, Erytromycyna, Sok grepfrutowy (eplerenon)

f) opis – przedstawiciele:

• Spironolakton :

  • kompetycyjny antagonista aldosteronu

  • Częściowo inaktywowany w wątrobie

  • Efekt widoczny w kilka dni

• Eplerenon:

  • Duża selektywność do receptora mineralokortykoidów

• Amiloryd:

  • Bezpośredni inhibitor przezbłonowego transportu dokomórkowego Na+ w korowym kanaliku zbiorczym

• Triamteren:

  • Metabolizm wątrobowy, wydalanie nerkowe, ma aktywne metabolity

6. Leki zmieniające wydalanie H2O (akwateryki)

A. Diuretyki Osmotyczne = substancje, które są filtrowane ale nie są wchłaniane zwrotnie i wiążą H2O

a) mechanizm działania:

• Zatrzymuje wodę w świetle kanalika bliższego (znosi efekt ADH) i zstępującym ramieniu pętli Henlego

• Daje to szybkie działanie moczopędne (woda szybko ucieka i system nie nadąża nad wychwytywaniem zwrotnym Na+)

b) wskazania:

• ↑ objętości moczu – zapobieganie anurii, lek dajszego rzutu

• Obrzęk mózgu

• Atak jaskry

• Profilaktycznie w ostrej niewydolności nerek

• Obniżanie ciśnienia śródczaszkowego i śródgałkowego

c) DN:

• ↑Vpozakom. – przy wyciąganiu H2O z komórek (może być z hiponatremią)

• Odwodnienie, hiperkaliemia

• Hiponatremia – w ciężkiej niewydolności nerek

• Kwasica metaboliczna – wypłukiwanie HCO3-

• Ból głowy, wymioty, nudności – przez wpływ na OUN redukując Vkom

Mechanizm nerkowy	Mechanizm pozanerkowy
• działa w kanaliku proksymalnym, zstępującym ramieniu pętli • nie przechodzi przez ścianę kanalika ↓ gradientu osmotycznego między miąższem nerki i nie dochodzi do zwrotnego wchłaniania H2O ↑ wchłaniania – Na, K, Mg, Ca, Cl, HCO3-, PO4	• ↑ p osm. w krążeniu powodują migrację H2O z tkanek do naczyń • leczenie w obrzęku tkanek np. mózgu • powoduje przemieszczenie H2O z tkanek do moczu • GKS obniżają obrzęki wszędzie – prócz mózgu • jaskra – taki sam mechanizm jak w mózgu

d) przedstawiciele:

• Mannitol (i.v.)

• Sorbitol

• Izosorbitol

B. Agoniści wazopresyny

a) mechanizm działania:

• Pobudzanie rec. ADH typu V2 (czasem V1)

• Działa w przewodzie zbiorczym (wchłanianie zwrotne H2O)

b) wskazania:

• Leczenie moczówki prostej pochodzenia ośrodkowego

c) przedstawiciele:

• Wazopresyna

• Desmopresyna

7. Antagoniści hormonu antydiuretycznego – wszystkie działają w kanalikach zbiorczych

I. Nieselektywni

a) mechanizm działania – nieznany

• Demeklocyklina – osłabia antydiuretyczne działanie ADH poprzez zmniejszenie kumulacji i działania cAMP

• Lit – zmniejsza stymulację zależną od rec. V2 i cyklazy adenylanowej

  • ↑ hormonów tarczycy w osoczu – są one anty-ADH

b) wskazania:

• Obecnie zastępowane są przez waptany, ale:

  • Demeklocyklina – SIADH (zespół nieprawidłowego wydzielania ADH) trzeba monitorować stężenie we krwi

c) DN:

• Ciężka hiponatrenia

• Nerkopochodna moczówka prosta gdy jest ona spowodowana litem – to leczymy to tiazydami i amilorydem

• Niewydolność nerek + przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek

• Suchość w jamie ustnej + pragnienie

d) p/wskazania:

• Demeklocyklina – ch. wątroby i dzieci do 12 r.z.

Inne leki zmieniające aktywność ADH – nie związane z grupą 1 i 2:

1. NLPZ - ↓ aktywności ADH, bo nie ma prostaglandyn, które nasilają efekt ADH (antydiuretyczny)

   • Indometacyna

2. Karbamazepina - ↑efektu ADH

3. Chlorpropamid - ↑efektu ADH

Receptory dla ADH – miejsce występowania:

• V1a – niaczynia i wątroba

• V1b – przysadka

• V2 – nerki

II. Antagoniści hormonu ADH

2. Selektywni:

a) mechanizm działania:

• Koniwaptan – inhibicja rec. V1a i V2

• Tol-, Liksi-, Sata- - inhibicja rec. V2

b) wskazania:

• Tylko Tolwaptan - leczenie hiponatrenii

• Koniwaptan – dożylnie - SIADH – tu nie trzeba kontrolować stężenia we krwi

• Liksi- i Satawaptan – doustnie - SIADH – tu nie trzeba kontrolować stężenia we krwi

+ KONIWAPTAN:

• Niewydolność serca z powodu zwiększonego pragnienia, gdy nieskuteczne jest ograniczenie spożycia H2O

  • Mech. – rec. V1a jest blokowany, dlatego:

    • ↓ obwodowy opór naczyniowy

    • ↑ Vmin serca

c) DN – jak nieselektywne ale znacznie rzadziej

Leki sympatoplegiczne działające ośrodkowo

• hamowanie aktywności neuronów współczulnych ośrodka naczynioruchowego pnia mózgu, a nawet zwiększają wrażliwość tych ośrodków na odruchy z baroreceptorów

1. METYLDOPA

a) mechanizm działania:

• Analog L-DOPY, konwertowany do α-METYLONORADRENALINY, a ta jest magazynowana w pęcherzykach nerwów współczulnych (tu zastępuje NA) po czym jest uwalniana i reaguje z postsynaptycznym rec. adrenergicznymi (EFEKT ZASTĘPOWANIA NA NIE JEST ODPOWIEDZIALNY ZA EFEKT P/NADCIŚNIENIOWY, BO α-METYLONA JEST AGONISTĄ REC. α-ADRENERGICZNYCH SKURCZ TĘTNICZEK I ŻYŁ)

• Działanie p/nadciśnieniowe:

  • Wiąże się ze stymulacją ośrodkowych rec. α-adrenergicznych przez α-METYLONA lub α-METYLODOPAMINĘ

• Obniża napięcie współczulne przez aktywację α2 w podwzgórzu i rdzeniu ↓nap. Współczulnego ↓oporu obwodowego, HR, Vmin, RR

• Hamuje dekarboksylazę DOPA ↓ produkcji NA

• ↓oporu naczyń nerkowych

* do OUN jest przenoszona przez transporter dla aromatycznych aminokwasów

Agonista α2, słabo β i α1

b) wskazania:

• Lecznie NT – razem z diuretykami

• Leczenie NT – u kobiet w ciąży

c) DN:

spadek aktywności ukł. monoaminergicznych

• Nadmierne uspokojenie (początek terapii)

• Zmęczenie umysłu, obniżenie koncentracji (długa terapia)

• Koszmary, depresja, zawroty głowy, obj. Pozapiramidowe

laktacja (↑ prolaktyny) – od hamowania mech. dopaminergicznych w podwzgórzu

uszkodzenie wątroby i szpiku

(+) test Coombsa (10-20%) – anemia hemolityczna, gorączka polekowa

2. KLONIDYNA, GUANABENZ, GUANFACYNA – dopisać!!

Nerkowe autakoidy

1. Adenozyna:

• ↑ w odpowiedzi na niedotlenienie lub zużycie ATP

a) mech. działania:

• ↓ przepływu nerkowego i GFR

• ↑ wchłaniania Na+ ze zmniejszonej ilości przesączu w korze nerki (bo rdzeń jest zawsze bardziej niedotleniony)

• W nerkach są 4 typy rec. dla adenozyny (A1 oraz A2a, A2b, A3) wpływając np. na tt. Doprowadzające zmniejsza przepływ krwi w kłębuszku

• Znacząco zmienia transport Na+ w kilku segmentach nefronu – w kanaliku bliższym i niskich stężeniach obudza, w bardzo wysokich hamuje (generalnie antagoniści adenozyny hamują nasilenie aktywności NHE3 i wywierają działanie moczopędne i nie powoduje utraty K+)

2. Prostaglandyny

● PGE2, PGI2, PGD2a i TXA2 – syntaza i receptor w nerce

• Częściowo znosi wchłanianie Na+ w TAL pętli Henlego oraz zależy od ADH transport H2O w kanalikach zbiorczych (↑ aktywności diuretyków pętlowych)

• Blokowane są przez NLPZty

3. Peptydy natiuretyczne

● ANP i BNP – synteza w sercu, działają na receptor NPR A i B (są przezbłonowo związane z aktywnością cyklazy guanylanowej)

● CNP – synteza w mózgu

● działanie natiuretyczne:

• Działanie naczyniowe - ↑GFR (wpływ na napięcie tt. kłębuszkowych)

• Wpływają na transport Na w nerkach

● urodylatyna – syntetyzowana w nabłonku kanalika dalszego i wywiera działanie tylko w nerkach – znosi wchłanianie zwrotne Na+ (działa na kanały wychwytujące Na+ i ATP-azę Na-K w kanalikach zbiorczych) oraz hamuje napięcie naczyń doprowadzających, a zwiększa odprowadzających i ↑GFR

LEKI:

• NESIRYTYD (BNP)

• KARPERITYD (ANP)

• ULARITYD (urodylatyna) – w ostrej niewydolności krążenia