CZĘŚĆ I. – FARMAKOLOGIA OGÓLNA

Farmakologia - Nauka o środkach leczniczych (lekach) i ich działaniu na organizm (pharmakon – lek; logos – nauka)

Zadania farmakologii:

• poszukiwanie nowych leków

• poznanie mechanizmu działania leków

• ustalenie wskazań leczniczych i przeciwwskazań

• ustalenie racjonalnego dawkowania leków

• ustalenie toksyczności i działań nieporządanych leków

Działy farmakologii:

- farmakodynamika – zajmuje się efektami działania leków i innych substancji chemicznych na organizm, mechanizmami tego działania oraz strukturami wrażliwymi na te działania;

- farmakokinetyka – bada szybkość procesów wchłaniania leków, ich dystrybucji i eliminacji z organizmu;

- farmakoterapia – zajmuje się zastosowaniem leczniczym leków

- Farmakologia kliniczna – zajmuje się metodami badania i działania leków na zdrowy i chory organizm oraz ich praktycznym zastosowaniem

- farmakogenetyka – zajmuje się wpływem czynników dziedzicznych na działanie leków

- farmakologia rozwojowa – określa wpływ działania leku na organizm w zależności od wieku

- receptura – nauka o postaciach leków, ich zapisywaniu i sposobach sporządzania

- toksykologia – nauka o truciznach

Lek (środek leczniczy) – pierwiastek, związek chemiczny, związek pochodzenia naturalnego lub otrzymany syntetycznie przygotowany w odpowiedniej postaci i przeznaczony do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób oraz diagnostyce;

Surowiec farmaceutyczny – pierwiastek, związek chemiczny, związek pochodzenia naturalnego lub otrzymany syntetycznie służący do produkcji leków;

Trucizna – każda substancja (także lek), która wprowadzona do organizmu, w odpowiednio dużej dawce, powoduje zaburzenia czynności fizjologicznych (chorobę), a nawet śmierć;

Nazewnictwo leków:

1. nazwa chemiczna – kwas 2-(acetyloksy)-benzoesowy

2. nazwa międzynarodowa – acidum acetylosalicylicum (ustalana przez Międzynarodową Komisję Nomenklaturową; kwas acetylosalicylowy – nazwa polska, ustalana przez Polską Komisję Towarzystwa Farmaceutycznego)

3. nazwa handlowa – Aspirin C; Alka-Seltzer; Polopiryna; Calcipiryna; Polopiryna C

Podział leków:

1. Ze względu na zastosowanie

• leki stosowane w medycynie ludzkiej

• leki stosowane w medycynie weterynaryjnej

  1. Ze względu na zastosowany surowiec farmaceutyczny

• lek oryginalny – zawiera nową substancję leczniczą stosowaną po raz pierwszy

• lek odtwórczy – lek produkowany z wykorzystaniem znanej substancji czynnej

  1. Ze względu na źródło farmaceutycznego pochodzenia

• leki gotowe (preparaty farmaceutycznej) – leki wytwarzane z określonego surowca farmaceutycznego, w określonej formie recepturowej, zazwyczaj masowo, przez uprawnionego producenta

• leki recepturowe (magistralne) – leki każdorazowo sporządzane indywidualnie przez farmaceutę (ex tempore), w aptece, ściśle według przepisów farmakopealnych lub ordynacji lekarza

• leki galenowe (maści, mieszanki, napary, odwary, pudry, roztwory, zawiesiny)

• leki nowogalenowe (kapsułki, kapsułki z mikrotabletkami, tabletki dojelitowe, wyciągi tkankowe)

  1. Ze względu na zawartość substancji czynnych

• leki proste

• leki złożone

  1. Ze względu na charakter i miejsce działania

• leki o działaniu ogólnym

• leki o działaniu miejscowym

  1. Ze względu na MRL

• rozporządzenie Komisji UE nr 2377/90

Aneks I – substancje farmakologiczne, dla których zostały wyznaczone najwyższe dopuszczalne pozostałości

Aneks II – leki, dla których nie jest konieczne wyznaczanie MRL (tzw. substancje bezpieczne)

Aneks III – substancje farmakologiczne, dla których przyjęto tymczasowe wartości MRL (do 5 lat)

Aneks IV – leki wycofane ze stosowania u zwierząt żywnościowych; brak możliwości wyznaczenia MRL, ponieważ każda pozostałość stanowi zagrożenie dla zdrowia człowieka (np. związki o działaniu rakotwórczym)

MRL – maximum residue limit – najwyższa dopuszczalna pozostałość

ADI – acceptable daily intake – akceptowane dzienne pobranie określonej substancji

_NOEL

ADI = ---------- mg/kg; μg/kg

^SF

NOEL – no observe effect level – poziom, przy którym nie stwierdza się objawów szkodliwego działania

SF – safety factor – współczynnik bezpieczeństwa

MIC – microbial inhibition concentration

Dzienny wskaźnik spożycia:

Mięśnie – 300g Wątroba – 100g Nerki – 50g

Tłuszcz – 50 g Jaja – 100g Mleko – 1.5l

Kodeks Żywnościowy FAO / WHO

Komitet ds. Pozostałości Leków Weterynaryjnych

Połączony Komitet Ekspertów FAO/WHO ds. Dodatków do Żywności (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additive – JEFTA)

Europejska Agencja Oceny Leków – European Agency for the Evaluation of Medical Products – EMEA

Komitet ds. Leków Weterynaryjnych – Committee for Veterinary Medicinal Products – CUMP

Polska – ustawa z 1970r (pozostałości antybiotyków – „opcja zerowa”)

Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Okres karencji – czas, w którym dochodzi do całkowitej lub prawie zupełnej eliminacji leku z organizmu zwierzęcego

Rodzaje dawek:

• lecznicza (dosis curativa s.therapeutica) – widoczne są zauważalne efekty lecznicze

• toksyczna (dosis toxica)

• śmiertelna (dosis letalis)

LD₅ – 5% zwierząt padło

LD₅₀ – 50% zwierząt padło

LD_100(99) – 100%(99%) zwierząt padło

• jednorazowa (pro dosi)

• dobowa (pro die) - dawka jednorazowa może być dawką dobową

• podprogowa (dosis subminimalis)

• progowa / minimalna (dosis minimalis) - spowoduje uchwytny efekt działania

• lecznicza (dosis curativa, therapeutica)

• maksymalna (dosis maximalis)

• nasycająca (uderzeniowa) - ilość leku którą podajemy jednorazowo, by uzyskać wysokie stężenie; np. sulfonamidy – pierwsze 2 dawki podajemy 2-3 krotnie wyższe, zaś następne są o połowę niższe; dawkę uderzeniową stosuje się w przypadku leków o dużym powinowactwie do białek

• podtrzymująca

• próbna - gdy występuje podejrzenie o uczulenie; przykładem jest próba tuberkulinowa

• homeopatyczna - nieskończenie mała dawka leku

• efektywna (dosis effectiva) – ED₅₀

Okresy działania leków

1. okres utajenia (latencji) – zależy od drogi podania, postaci leku

2. całkowity czas działania leczniczego

Rodzaje leczenia:

• przyczynowe (etioterapeutyczne) – np. chemioterapeutyki przy zakażeniu bakteryjnym

• objawowe (symptomatyczne) – np. lek przeciwkaszlowy przy infekcji układu oddechowego

Metody leczenia objawowego

• homeopatyczna (similia similibus curantur – podobne leczy się podobnym)

• allopatyczna (contraria contraribus curantur – przciwne leczy się przeciwnym)

• ośrodkowe lub obwodowe

• miejscowelub ogólne (resorbcyjne)

• wybiórcze lub niewybiórcze

• bezpośrednie (pierwotne) lub pośrednie (wtórne)

• dodatkowe lub uboczne

Efekt farmakologiczny – zmiana czynności komórki, narządu bądź całego organizmu pod wpływem leku; bardzo małe dawki (dosis subminimalis) nie wywołują uchwytnego działania, ale w miarę zwiększania dawki pojawia się uchwytny efekt – dosis minimalis; dalsze zwiększenie dawki powoduje coraz większy efekt przy czym w pewnym zakresie dawek, działanie farmakologiczne jest proporcjonalne do logarytmu dawki (stężenia); w miarę zwiększania dawki efekt farmakologiczny może zmieniać się jakościowo, tzn. czynność komórki, narządu lub organizmu może ulec początkowo pobudzeniu, następnie podrażnieniu, zahamowaniu, a w końcu porażeniu; zależy od dawki lub stężenia jeżeli chcemy wzmożyć efekt zwrotnie to zwiększamy dawkę 10 krotnie;

Aktywność leku – właściwość wyzwalania określonego efektu, wynika ona z powinowactwa do receptora, np. jeśli lek A wywiera taki sam efekt w dawce mniejszej niż lek B, to stwierdzamy, że ma większą aktywność; efekt końcowy jest taki sam, dawka leku A jest mniejsza niż leku B;

Intensywność działania leku – właściwość wyzwalania maksymalnego efektu określonej wielkości, np. jeśli lek A w maksymalnej dawce jest w stanie wywołać większy efekt maksymalny niż lek B w najwyższej dawce, to stwierdzamy, że ma większą intensywność działania; intensywność działania leku wynika z tzw. wewnętrznej aktywności leku;

Aktywność wewnętrzna leku – zdolność do wywoływania reakcji fizjologicznej o natężeniu względnym do działania naturalnego mediatora chemicznego (np. pilokarpina i arekolina oraz acetylocholina); im wyższa aktywność wewnętrzna leku przy jednocześnie dużym powinowactwie do receptora, tym silniejsze i bardziej wybiórcze działanie; duże powinowactwo leku do receptora przy braku wewnętrznej aktywności powodują blokadę receptora;

Wskaźnik leczniczy (index therapeuticum) – stosunek między dawką bezpieczną, działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać nieporządne objawy toksyczne; informuje jak duży jest przedział pomiędzy leczniczym a toksycznym działaniem leku

DL₅₀ DL₂₅ DL_0.1

Wskaźnik leczniczy= ------- lub ------- lub --------

DE₅₀ DE₂₅ DE_0.99

Miejsca wchłaniania leków:

• skóra

• płuca

• błona śluzowa jamy ustnej

• błona śluzowa żołądka

• błona śluzowa jelit

• błona śluzowa nosa

• spojówki

• błona śluzowa pochwy i cewki moczowej

• tkanka podskórna (s.c. – injectio subcutanea)

• tkanka mięśniowa (i.m. – injectio intramuscularis)

Inne drogi podania leków

• doodbytniczo (per rectum)

• donaczyniowo (i.v. – injectio intravenosa, i.a. – injectio intraarterialis)

• dotchawicowo (injectio intratrachealis)

• śródskórnie (injectio intracutanea)

• dowymieniowo (injectio intraperitonealis)

• nadoponowo lun podoponowo

• dosercowo

Mechanizmy działania leków:

1. fizykochemiczny („strukturalnie nieswoisty”) – np. środki neutralizujące HCl, solne leki przeczyszczające (MgSO₄, Na₂SO₄)

2. teoria receptorowa – podstawowym warunkiem działania leku jest jego reakcja z białkiem komórkowym, powodująca zmiany jego czynności

Receptor – swoiste miejsce wiązania leku w komórce lub ma jej powierzchni, pośredniczące w działaniu leku, musi mieć powinowactwo do leku

Receptory jonotropowe (kanałowe receptory jonowe) – regulują działanie kanałów jonowych

• hamujące

• receptor GABA – leki powodują uspokojenie zwierzęcia

• receptor benzodiazepinowy – pobudzenie prowadzi do aktywacji kanału chlorkowego i zwiększenia napływu jonu Cl^- do wnętrza neuronu, czego efektem jest hiperpolaryzacja błony neuronu – hamowanie OUN

• pobudzające

• receptor nikotynowy (N) – pobudzenie powoduje napływ jonów sodowych i wypływ potasowych

N₁ – występuje w zwojach układu autonomicznego

N₂ – występuje w płytce nerwowo mięśniowej

Pobudzenie powoduje napływ Na⁺ a wypływ K⁺ - depolaryzacja

• receptor aminokwasowy NMDA – selektywnie zwiększa napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki

receptory metabotropowe – pobudzenie prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia tzw. przekaźników II rzędu (cAMP, IP₃, DAG) poprzez aktywacje białka G

przykłady: receptory α i β – adrenergiczne, receptory dopaminergiczne (D), receptory muskarynowe (M), receptory serotoninergiczne (5-HT), receptory neuropeptydów;

α₁- fosfolipaza - wzrost IP₃ i DAG

β₁- cyklaza adenylowa – wzrost cAMP

Efekt działania leku jest wypadkową działania na różne receptory; tym większy efekt im większe powinowactwo leku do tego receptora np.: podanie noradrenaliny (epinefryny)

• działanie na receptory α₁ – skurcz naczyń, wzrost ciśnienia krwi

• działanie na receptory α₂ – rozkurcz naczyń, spadek ciśnienia krwi

Efekt zależy od ilości receptorów, w naczyniach skórnych przeważa α₁ –skurcz w mięśniach; α₂ – rozkurcz w mięśniach;

Losy leków w organizmie

Układ LADME:

L – liberation – uwalnianie

A – absorbtion – wchłanianie

D – distribution – dystrybucja

M – metabolizm – przemiana

E – elimination – wydalanie

Etapy:

1. uwalnianie leku – zależy od struktury, np. tabletki

2. wchłanianie – kompartment centralny – lek we krwi

• w postaci związanej – nieaktywnej

• w postaci wolnej - aktywnej

1. dystrybucja w kompartmencie obwodowym – tkankach obwodowych

2. przemiana leku w kompartmencie obwodowym (głównie wątroba)

3. wydalanie leku z organizmu

Badania farmakologiczne prowadzi się w celu:

• ustalenia prawidłowych dawek

• ustalenia częstotliwości stosowania

• określenia poziomu pozostałości i wyznaczenia okresów karencji

Kompartment – przestrzeń (objętość) organizmu, w której lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu

• Model jednokompartmentowy – gdy środek wprowadzony donaczyniowo nie wydostaje się z tych naczyń, np. dextran – środek krwiozastępczy

• Model dwukompartmentowy

• kompartment centralny – krew

• kompartment obwodowy - tkanki

  • Model trzykompartmentowy

• kompartment centralny – krew

• kompartment śródtkankowy – płyn zewnątrzkomórkowy

• kompartment wewnątrzkomórkowy – płyn wewnątrzkomórkowy

DB/F – dostępność biologiczna/biodostępność leku – określa jaka część dawki leku podanego pozanaczyniowo dostaje się do krwi oraz z jaką następuje to szybkością

• 70 – 90% - leki dobrze wchłaniające się

• kilka% - leki źle wchłaniające się

C_max – maksymalne stężenie leku we krwi

T_max – czas wystąpienia maksymalnego stężenia

AUC – pole powierzchni pod krzywą (Area Under Curve)

Vd (l/kg) – objętość dystrybucji – hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu miałby takie samo stężenie jak we krwi

• duża wartość Vd – lek łatwo przenika przez błony i jest silnie wiązany przez tkanki kompartmentu obwodowego (np. barbiturany w tkance tłuszczowej)

• mała wartość Vd – lek bardzo słabo wiąże się z tkankami

Transport leków przez błony

Rodzaje błon biologicznych:

• komórkowe

• zbudowane z kilku warstw komórek np. układ pokarmowy

• wewnątrzkomórkowe układy błonowe

• układy błonowe oddzielające narządy o odmiennych czynnościach (np. bariera krew–mózg)

Rodzaje transportu przez błony:

Dyfuzja bierna – przenikanie przez błonę lipidową cząsteczek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach; szybkość i stopień dyfuzji jest proporcjonalny do współczynnika rozdziału tłuszcz/woda; nie wymaga energii

Dyfuzja przez pory – przenikanie leku przez wypełnione wodą kanaliki w ścianie błony; szybkość i stopień zależy od wielkości cząsteczek; nie wymaga energii

Transport przenośnikowy – za pomocą specjalnego systemu przenośnikowego wykazującego określone powinowactwo do przenoszonego leku; jego szybkość ograniczona jest liczbą cząsteczek przenośnika; hamowany przez konkurentów;

• transport czynny – przeciw gradientowi stężeń, energio zależny

• dyfuzja ułatwiona – niezależna od dostarczonej energii zgodnie z gradientem stężeń

Pinocytoza – swoista forma transportu, przypominająca fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi;

Eliminacja leków:

Biotransformacja – przemiany jakim ulega lek w organizmie; prowadzi do przekształcenia związków lipofilowych i apolarnych w związki hydrofilne i polarne

Typy procesów biotransformacji:

Reakcje I fazy – inaktywacja związku czynnego

Reakcje II fazy – procesy sprzęgania leku „przygotowanego” przez proces I fazy z określonym związkiem endogennym

Czynniki wpływające na biotransformację leków:

• właściwości gatunkowe (np. prokalikreina u człowieka metabolizowana jest bardzo szybko, u koni powoli, zaś amfetamina odwrotnie)

• płeć (u samców metabolizm jest szybszy – obecność testosteronu)

• ciąża (progesteron i pregnenolon hamują biotransformację)

• wiek (u noworodków wolno)

• stany chorobowe (np. zapalenie wątroby – zwolnienie)

• leki z grupy inhibitorów enzymatycznych – hamują

• leki z grupy induktorów enzymatycznych – nasilają , np. barbiturany

Wydalanie leków:

Stała eliminacja (K_el) – odsetek zmniejszenia stężenia leku we krwi w jednostce czasu

Biologiczny okres półtrwania (t_0.5) – czas w którym stężenie leku we krwi zmniejsza się do połowy wartości wyjściowej

t_0.5 zależy od:

• dawki

• właściwości osobniczych

• zastosowanych równocześnie innych leków

Drogi wydalania leków:

• przez nerki z moczem (penicylina, chinolony, pochodne nitrofuranu)

• z żółcią (tetracyklina – recyrkulacja wątrobowo-jelitowa)

• ze śliną

• przez jelita

• przez płuca (alkohol, olejki eteryczne)

• z potem (wit. B)

• z mlekiem (niektóre antybiotyki, sulfonamidy, alkohol)

Interakcje leków:

• farmaceutyczna

• farmakodynamiczna

• farmakokinetyczna

Interakcja farmaceutyczna (niezgodności recepturowe) – wzajemne chemiczne reagowanie leków (niezgodność chemiczna) lub zmiany stanu fizycznego jednego leku pod wpływem drugiego (niezgodność fizyczna);

Interakcja farmakodynamiczna – wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego przez równocześnie zastosowane leki na poziomie receptora i efektora;

- Działanie synergistyczne leków – zgodne, jednokierunkowe działanie leków prowadzące do wzmożenia działania:

Synergizm addycyjny – działanie leków podanych razem jest równe sumie działania poszczególnych składników (leki o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania – epinefryna i norepinefryna);

Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) – działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników; zastosowane leki mają różne punkty uchwytu lub różne mechanizmie działania (sulfonamidy i trimetoprim);

- Działanie antagonistyczne leków – przeciwne, różnokierunkowe działanie leków prowadzące do osłabienia lub całkowitego zahamowania ich działania;

Antagonizm kompetycyjny (konkurencyjny) – konkurencja o dostęp do tego samego receptora między agonistą i antagonistą (pilokarpina – adrenalina);

Antagonizm niekompetycyjny – działanie przeciwne leków o różnych punktach uchwytu; o ile w antagonizmie kompetycyjnym zwiększenie stężenia antagonisty może znieść działanie antagonisty to w antagonizmie niekompetycyjnym nie można tego osiągnąć; odmianą antagonizmu niekompetycyjnego jest antagonizm allosteryczny czyli zmiana konfiguracji przestrzennej receptora i wtórnie zmiana jego zdolności reagowania z agonistą;

Antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) – przeciwne działanie leków na różne receptory tego samego narządu;

Antagonizm chemiczny – chemiczne reagowanie ze sobą leków (np. mleko i tetracyklina)

Interakcje farmakokinetyczne:

W zakresie wchłaniania jelitowego:

• absorpcja – podany węgiel aktywny może wchłaniać inne leki

• tworzenie trudno wchłaniających się kompleksów – np. pokarm i tetracyklina

• zmiany napięcia powierzchniowego – kwasy żółciowe ułatwiają wchłanianie tłuszczów

• zmiany pH treści jelitowej – leki alkalizujące

• konkurencja o systemy przenośnikowe – dwa leki o podobnej budowie

• zmniejszenie przepływu krwi przez jelita

• zwiększenie perystaltyki jelit

W zakresie wiązania z białkami:

• wypieranie – np. salicylany + sulfonamidy (aspiryna powoduje wzrost stężenia antybiotyku)

• zmiana właściwości sorpcyjnych białek

W zakresie biotransformacji:

• inhibitory enzymatyczne

• induktory enzymatyczne

W zakresie wydalania przez nerki:

• leki zakwaszające – zmieniają wydalanie leków alkalicznych

• leki alkalizujące - zmieniają wydalanie leków kwaśnych

• konkurenci

Nadwrażliwość na leki:

Idiosynkrazja – stan ostrego zatrucia, który może wystąpić po podaniu dawki terapeutycznej leku jednorazowo lub wielokrotnie; związany z genetycznie uwarunkowaną nieprawidłową reaktywnością organizmu na lek (np. chloramfenikol po podaniu jednokrotnym w dawce terapeutycznej może spowodować zahamowanie aktywności szpiku – może to prowadzić do śmierci; może być stosowany tylko u psów i kotów, u ludzi stosowany jest miejscowo);

Uczulenie (alergia) – nadmierna reakcja organizmu na substancje obojętne dla niealergików;

Rodzaj reakcji alergicznych:

1. polekowe alergiczne zapalenie skóry

2. polekowe alergiczne uszkodzenie morfotycznych elementów krwi i układu krwiotwórczego:

• krwinek czerwonych – niedokrwistość hemolityczna

• krwinek białych – granulocytopenia, agranulocytoza, limfopenia

• płytek krwi – trombocytoza z plamicą

1. reakcje uogólnione:

• wstrząs anafilaktyczny (antybiotyki β-laktamowe z grupy penicylin)

• choroba posurowicza

• obrzęk naczynioruchowy

• dychawica oskrzelowa – nagły skurcz mięśni gładkich oskrzeli

Związki wywołujące reakcje alergiczne:

• antybiotyki

• sulfonamidy

• niesteroidowe leki przeciwzapalne

• pochodne fenotiazyny (stosowane jako leki neuroleptyczne : promazyna)

• diuretyki tiazydowe (hydrochlorotiazyd)

• leki znieczulające miejscowo (prokaina)

• tubokuraryna (zwiotcza mięśnie)

• preparaty zawierające jod

• związki metali ciężkich

• obcogatunkowa surowica

Niewrażliwość na leki

Tachyfilaksja – przyzwyczajenie organizmu do leku po kilkukrotnym podaniu; (np. podanie efedryny, która powoduje uwalnianie NA z zakończeń nerwów układu współczulnego, podajemy dawkę jedną, drugą, trzecią, wtedy dochodzi do wyczerpania magazynów (ziarnistości zawierających NA); przy częstym podawaniu zapasy NA ulegną wyczerpaniu, jeżeli przestaniemy podawać efedrynę ziarnistości ulegną nasyceniu NA – wraca reaktywność na lek)

Tolerancja – osłabienie działania po długim stosowaniu; (np. morfina; należy do narkotycznych leków przeciwbólowych, dawka dla człowieka początkowo10-20mg, po pewnym czasie dawka może dojść do 2g);

Przyczyny powstawania tolerancji:

• upośledzenie wchłaniania leku z przewodu pokarmowego

• ograniczenie wchłaniania z błon śluzowych

• zmiany w dystrybucji

• zmiany w procesie wiązania leku z białkami

• zmiany w biotransformacji

• wystąpienie anergii receptorów na wielokrotne wprowadzenie kolejnych dawek ich antagonistów

Zależność lekowa

Zależność psychiczna (nałóg) – uczucie zaspokojenia po zażyciu i pragnienie ponownego przyjęcia środka w celu wywołania euforii lub uniknięcia złego samopoczucia;

Zależność fizyczna – przystosowanie organizmu do substancji, wynikające ze zmian biochemicznych występujących podczas długotrwałego stosowania leku, czemu towarzyszą rozwój tolerancji oraz objawy zespołu odstawienia;

Nazwa leku	Zależność fizyczna	Zależność psychiczna	Tolerancja
Leki opioidowe	++++	++++	++++
Barbiturany	+++	+++	++
Diazepam	+	+++	+
Oksazepam	++	+++	+
Amfetamina	?	+++	++++
Kokaina	-	+++	++
Marihuana	-	++	-
LSD	-	++	++

Równoważność farmaceutyczna – leki są równoważne pod względem farmaceutycznym jeżeli zawierają tą samą ilość substancji czynnej (czynnych) w tej samej postaci leku i są przeznaczone do stosowania tą samą drogą; równoważność farmaceutyczna nie musi oznaczać równoważności biologicznej, ponieważ rodzaj użytych substancji leczniczych i substancji pomocniczych oraz sposób wytwarzania może powodować różnice w rozpuszczalności i dostępności biologicznej;

Równoważność biologiczna = biorównoważność – leki są równoważne, jeżeli są tożsame pod względem farmaceutycznym, mają tą samą dostępność biologiczną, skuteczność leczniczą i bezpieczeństwo stosowania;