FARMAKOLOGIA 9.10.07 Przepraszam za krzywe rysunki

Antagonista - blokuje działanie agonisty

Antagonizm kompetycyjny

Antagonizm niekompetycyjny

Typ allosteryczny - zmiana przestrzenna układu receptora.

typ funkcjonalny (np. receptor adrenergiczny vs. cholinergiczny)

typ fizjologiczny

Wpływ pH na wchłanianie jelitowe kwasów i zasad u szczura:

Oś Y - procent wchłaniania się danego leku;

Oś X - czas;

Chinina i aminofenozon to leki zasadowe, reszta to leki kwaśne.

Wchłanianie przez skórę (wspomaga je jontoforeza - prąd stały o natężeniu 5-10 mA);

Wchłanianie przez płuca - inhalacje - najlepiej wchłaniają się cząsteczki o średnicy mniejszej od 1 µm (bakterie mają przeważnie 2-3 µm, toksoplazmoza 3- 7 µm);

Induktory enzymatyczne

Norma:

Po podaniu inhibitora enzymu (zahamowanie metabolizmu leku):

Po podaniu induktora enzymatycznego:

Po przerwaniu podawania inhibitora enzymatycznego:

Induktory (zwiększają metabolizm innych leków): fenytoina (p- padaczkowy, przeciw zaburzeniom rytmu serca), fenobarbital (służy do zmniejszania poziomu bilirubiny we krwi), rifampicyna (antybiotyk p- gruźliczy), karbamazepina (p- padaczkowy), etanol, metrobanat (uspokajający), amitryptylina (p- depresyjny);

Inhibitory (hamują metabolizm innych leków): allopurinol (stosowany w dnie moczanowej), chloramfenikol, cymetydyna, chinidyna, etanol (dawka jednorazowa), disulfiram (w leczeniu alkoholizmu), fenylobutazol (NLPZ), indometacyna (stosowany na zamknięcie przewodu Botalla), metronidazol (przeciw lambliom, działa na bakterie beztlenowe), PAS (w gruźlicy), tolbutamid (w cukrzycy typu 2.), neuroleptyki - chloropromazyna.

Wydalanie leków - z moczem, z żółcią, ze śliną, do mleka matki, z wydychanym powietrzem, z potem;

W nocy nerki produkują mocz kwaśny, rankiem zasadowy (gwałtowne namnażanie się bakterii); w alkalicznym moczu dochodzi do zwiększonego wydalania salicylanów, barbituranów (bicarbonat alkalizuje mocz); mocz można zakwasić (na 250 ml 0,9% NaCl dajemy 10 ml NaHCO3 - 1 ampułka; zakwaszanie żurawiną, Wit. C (100 mg wieczorem + Furaginum) - działanie przeciwdziałające nammnażaniu się bakterii.

Wydalanie leków przez płuca - alkohol, NH4Cl, kamfora, anestetyki, jodki, paraldehyd, kumaryny.

Wydalanie leków ze śliną - fenytoina (powoduje przerost dziąseł), cyklosporyna (powoduje przerost dziąseł), antybiotyki (niektóre powodują czarny nalot na języku - grzyby), teofilina (dawka terapeutyczna wydalana ze śliną; 10- 20 mg/ml - terapeutyczne stężenie teofiliny), acetaminofen (1,4 - wydala się w stężeniu większym niż w surowicy) amfetamina 2,76, lit 2,86, lidokaina 1,78, sulfamilamid 0,87, fenytoina 0,11, digoksyna 0,66, pokainamid 3,5.

Do mleka matki karmiącej przedostają się: propranolol, izoniazyd (stosowany w gruźlicy), erytromycyna, trymetoprym (składnik biseptolu), etanol, fenobarbital, metronidazol, kofeina, karbamazepina, diazepam, inipramina, morfina, ampicylina, streptomycyna.

Do potu przechodzą sulfonamidy (stężenie 0,58- 0,69), mocznik (1,84), witamina B1 (odstrasza komary)

Dojrzewanie enzymów metabolizujących lek w wieku rozwojowym:

Enzymy 1 fazy dojrzewanie enzymu

CYP 2D6	Brak w wątrobie płodu; obecny w 1 tygodniu życia, aktywność w 1 miesiącu życia ok. 20%, osiąga aktywność u dorosłego.
CYP 2C19,2C9	Brak u płodu, niska aktywność w 2-4 t. ż., pełna aktywność w 6m. życia, przekracza aktywność w dzieciństwie, norma w 18 r. ż.
CYP 1A2	Brak u płodu, w 4 m. ż. Poziomy jak u dorosłego, wyższe w 1- 2 r. ż.
CYP 3A4	Mała aktywność po urodzeniu, w 1 m. ż. 30- 40% aktywności dorosłego, przekracza ją w 1- 4 r. ż.

Kinetyczny opis losów leku w organizmie

Wykresy zmian stężenia leków we krwi w zależności od drogi podania w modelu jednokompartmentowym (Np. tylko we krwi) i dwukompartmentowym (Np. we krwi, mięśniach etc.):

Jednokompartmentowy, leki podane donaczyniowo:

Leki podane pozanaczyniowo:

Dwukompartmentowy, lek podany donaczyniowo:

Lek podany pozanaczyniowo:

Okres półtrwania leków - czas, po którym stężenie wyjściowe leku spada o połowę.

Dostępność biologiczna - ilość niezjonizowanego leku, która ulega wchłonięciu; np. 60% dla furosemidu;

Objętość dystrybucji:

Vd= A (ilość podana) : C (stężenie)

Vd= 5l (4,3% masy ciała - ilość krwi u osobnika dorosłego)

Leki, które rozmieszczają się w takiej objętości: heparyna, fenylobutazol, klofibrat (obniża poziom cholesterolu we krwi)

Vd= 10- 20l (15- 20% m. c. - przestrzeń pozanaczyniowa, płyn pozakomórkowy) - penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy.

Vd= 40l (60- 70% m. c. ) - leki rozmieszczają się we wszystkich płynach ustrojowych - fenytoina, teofilina, oksazepam (uspokajający, nasenny);

Vd= 100l i więcej - leki, które wiążą się silnie z białkami i tkankami - digoksyna, werapamil, amiodaron.

Klirens leków - całkowity to nerkowy i wątrobowy;

T1/2= 0,693x Vd : klirens

T1/2 leku zależy od wieku, płci, czynników genetycznych, wydolności układu krążenia, chorób nerek i wątroby, diety;

Cl (klirens) ampicyliny - 16,8 l/h

Vd= 84l

T1/2= 1h

Inipramina:

Cl= 21l/h

Vd= 1000l

T1/2= 10h

Kinetyka nieliniowa - teofilina, fenytoina, dizopiramid, aspiryna

Ludzie w podeszłym wieku - 12% populacji ludzkiej, zużywają ok. 25- 30% środków farmakologicznych przeznaczonych dla służby zdrowia; w tej grupie działania niepożądane występują 2- 3 razy częściej niż u młodych; polipragmazja - stosowanie wielu leków u jednej osoby.

Przesączanie kłębkowe u osób starszych - 60- 70 ml/min, wątroba - zamiast tkanki miąższowej powstaje tkanka łączna włóknista, hipoalbuminemia (frakcja wolna leków rośnie, ryzyko wystąpienia działania toksycznego), przestrzenie wodne ulegają zmniejszeniu; terapię należy zaczynać od jak najmniejszej dawki; wrażliwość receptorów B- adrenergicznych ulega zmniejszeniu, częściej dochodzi do hipokaliemii po diuretynach; nadwrażliwość na leki sercowe.

Dzieci:

Wiek w latach	morfina	fenobarbital	Atropina
0,25 (3 m- ce)	0,1	14	0,023
0,5 (6 m- cy)	0,105	13	0,022
1	0,110	12	0,02
3	0,130	10	0,007
7,5	0,140	9	0,05
12	0,150	7	0,012
Dorośli	0,154	4,5	0,08

U dzieci - większa ilość wody, duże przestrzenie wodne, większa przepuszczalność barier tkankowych dla leków, początkowo słabsza aktywność systemów enzymatycznych, niedojrzałość struktur.

Genetycznie uwarunkowane wchłanianie leków - indywidualnie zmieniona wrażliwość na leki:

 Zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek, np. transferaza glukuronowa, N- acetylotransferaza izoniazydowa, dehydrogenaza glukozo- 6- fosforanowa, reduktory methemoglobiny.

 Występowanie enzymów atypowych, np. różne postacie poliestrazy (cholinesteraza rozkłada ACH i nieprawidłowa występuje u jednej na 2820 osób - bezdech po podaniu sukcylocholiny);

N- acetylotransferaza izoniazydowa - organizm może być wolno acetylujący i szybko acetylujący;

Sprawdzenie: podajemy 1 tabletkę INH (p- gruźliczy) i prowadzimy dobową zbiórkę moczu; sprawdzamy, ile w moczu metabolitu, a ile substancji macierzystej; u osób szybko acetylujących - metabolitu dużo, mało substancji macierzystej; u osób wolno acetylujących - mało metabolitu, dużo substancji macierzystej.

dehydrogenaza glukozo- 6- fosforanowa odpowiada za stabilizację błony erytrocytu (u osób z niedoborem występuje anemia hemolityczna; anemia spowodowana jest też przez sulfonamidy, fenylobutazol, anilinę).

Zmniejszona aktywność reduktorów methemoglobinemii - niedostateczne wysycenie krwi tlenem, zasinienie skóry noworodków, upośledzenie pracy narządów wewnętrznych.

---