PowerPoint Presentation

PATOFIZJOLOGIA

CUKRZYCY

Prof. UM dr hab. n. med. Krzysztof Książek

PATOFIZJOLOGIA

CUKRZYCY

Prof. UM dr hab. n. med. Krzysztof Książek

CUKRZYCA

– zespół chorób metabolicznych o zróżnicowanej

etiologii, których wspólną cechą jest utrzymujące się, podwyższone
stężenie glukozy we krwi (hiperglikemia).

CUKRZYCA PIERWOTNA

– spowodowana bezwzględnym lub

względnym niedoborem insuliny.

CUKRZYCA WTÓRNA

– spowodowana nadmierną aktywnością

hormonów, działających antagonistycznie w stosunku do insuliny.

Czym jest cukrzyca (Diabetes mellitus)

Insulina

hormon białkowy,

produkowany przez komórki beta trzustki jako pro-insulina,

pro-insulina ulega enzymatycznej degradacji do insuliny, peptydu

łączącego C oraz aminokwasów argininy i lizyny,

tkanki wrażliwe na insulinę: wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa

działanie insuliny ma charakter anaboliczny:



pobudzanie glikolizy i glikogenogenezy,



pobudzanie syntezy białek,



pobudzanie syntezy kwasów tłuszczowych,



hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy.

Klasyfikacja cukrzycy

Cukrzyce pierwotne:

Typ 1 (insulinozależna; IDDM; Insulin-dependent diabetes
mellitus)

Typ 2 (insulinoniezależna; NIDDM Non-insulin-dependent
diabetes mellitus)

Cukrzyce wtórne:

wywołana działaniem antagonistów insuliny

polekowa

wywołane uszkodzeniem trzustki

cukrzyca kobiet w ciąży (GDM Gestational Diabetes Mellitus)

Cukrzyca typu 1

Przyczyną jest bezwzględny niedobór insuliny wywołany

uszkodzeniem wysp beta trzustki.

Tło autoimmunologiczne,



obecność przeciwciał przeciwwyspowych i przeciwinsulinowych,



predyspozycja po infekcji wirusami: Coxackie B, świnki, różyczki,



przeciwciała stwierdza się u 70-80% chorych,

Czynnikiem sprzyjającym jest odpowiednia konfiguracja

antygenów zgodności tkankowej HLA – fenotyp DR3 i DR4.

Dotyka osób poniżej 20 roku życia (cukrzyca młodzieńcza).

Dotyczy 10% osób chorych na cukrzycę.

Przebieg i następstwa cukrzycy typu 1

gwałtowny początek choroby, ostre powikłania.

główne objawy kliniczne - triada trzech „p”:



poliuria (wielomocz) – diureza osmotyczna = odwodnienie +

utrata jonów



polifagia (zwiększone łaknienie),



polidypsja (zwiększone pragnienie)



kwasica i śpiączka ketonowa,



kwasica mleczanowa,

Po około 20 latach trwania choroby poważne zmiany naczyniowe.

Leczenie: insulina + dieta.

Cukrzyca typu 2

Przyczyną jest względny niedobór insuliny, czyli zbyt niskie

stężenie we krwi w stosunku do zapotrzebowania tkanek.

Insulinooporność tkanek:



zmniejszenie liczby receptorów insulinowych



nieprawidłowości w budowie receptora

Czynniki predysponujące:



otyłość (80 % osób otyłych cierpi na cukrzycę),



podeszły wiek (zmiany wsteczne w trzustce),



niedostateczny wysiłek fizyczny (brak pracy mięśniowej

zmniejsza liczbę receptorów insulinowych).

 Tło genetyczne = 25%

Przebieg i następstwa cukrzycy typu 2

Dotyczy osób powyżej 40 roku życia.

Powolny rozwój i przebieg choroby.

Objawy:



poliuria (-), polidypsja (–), polifagia (+)



kwasica ketonowa – bardzo rzadko,



kwasica mleczanowa,



kwasica hiperosmotyczna,

Powikłania przewlekłe wywołane metaboliczną toksycznością

glukozy.

Leczenie: dieta + doustne leki hipoglikemiczne

Cukrzyca ciążowa

Jest to stan upośledzonej tolerancji glukozy, manifestujący

się (lub wykryty po raz pierwszy) w czasie trwania ciąży.

 zmieniona gospodarka węglowodanowej w drugiej połowie ciąży.

 regulacja metabolizmu cukrów, podlegająca nadrzędnemu
wpływowi insuliny, zostaje zdominowana przez działanie hormonów
łożyskowych o charakterze anty-insulinowym.

 zaznacza się wpływ takich hormonów, jak: estrogeny,
progesteron, kortyzol, laktogenu i prolaktyna.

 częstość: 2 - 4 % wszystkich ciąż, a ryzyko rozwinięcia się
pełnoobjawowej cukrzycy w 5 – 10 lat po urodzeniu dziecka sięga
15 - 40 %.

Cukrzyca ciążowa - predyspozycje

 wielokrotne ciąże,
 wiek powyżej 35 r.ż
 urodzenie dzieci powyżej 4500g
 wady lub zgony wewnątrzmaciczne w wywiadzie
 nadciśnienie lub nadwaga przed ciążą (BMI>27)
 rodzinny wywiad w kierunku cukrzycy typu 2
 stwierdzona cukrzyca GDM w poprzednich ciążach

Cukrzyca ciążowa – powikłania u płodów i

dzieci

Cukrzyca ciążowa – powikłania u płodów i

dzieci

 zwiększona umieralność okołoporodowa
 zwiększona częstość powikłań u noworodków

- makrosomia (zwiększona masa płodu w stosunku do jego wieku)

-  urazy okołoporodowe
-  wcześniactwo
-  zaburzenia metaboliczne
-  zaburzenia oddychania

 wpływ na okres dzieciństwa i wiek dojrzały

Makrosomia

Jest skutkiem nasilonego przechodzenia przez łożysko
glukozy i aminokwasów, co doprowadza do rozrostu
komórek beta i zwiększonego wyrzutu insuliny, która
powoduje wzmożony rozwój tkanek wrażliwych na
insulinę.

Mechanizm związany jest z wpływem na receptory
komórkowe dla insulinopodobnych czynników wzrostu
(IGF).

Zaburzenia oddychania u noworodków

 częściej niż w zdrowej populacji, bez względu na wiek
ciążowy,
 wiąże się z wysokim odsetkiem porodów przedwczesnych,
 spowodowany hipoglikemią i hiperinsulinemią płodową
 związane z hamowaniem przez hiperinsulinemię płodową:

 przekształcania choliny w lecytynę
 zniesienie stymulującego wpływu kortyzolu na syntezę lecytyny

 opóźnienie ujawniania się ciał lamelarnych w pneumocytach II
 zwiększenie stężenia glikogenu w komórkach nabłonka oddechowego

Antagoniści insuliny – cukrzyca wtórna

Diabetogenny wpływ antagonistów insuliny jest związany z

pobudzaniem glukoneogenezy i glikogenolizy oraz

hamowaniem tkankowego zużycia glukozy.

glukagon (wyspiak trzustki glucagonoma),

adrenalina (rdzeniak nadnerczy – pheochromocytoma),

hormon wzrostu (akromegalia),

kortyzol (zespół/choroba Cushinga)

Kwasica ketonowa

KREW

HEPATOCYT

WKT

Acetylo-CoA

GLUKOZA

Insulina

GLUKOZA

PIROGRONIAN

- CO

+CO

SZCZAWIOOCTAN

CYKL
KREBSA

ACETOOCTA
N

KREW

BETA-
HYDROKSYMAŚLAN

CYKL PENTOZOWY

NADPH

KETONEMIA !!

Glikoliza

Beta-oksydacja

Kwasica mleczanowa w cukrzycy

Przyczyną kwasicy mleczanowej (typu B) w cukrzycy jest:

w typie 1 cukrzycy – kumulacja ciał ketonowych, które poprzez

wykorzystywanie równoważników redukcyjnych NADH blokują

przemianę mleczanu w pirogronian

w typie 2 cukrzycy – niewłaściwe stosowanie leków

hipoglikemicznych z grupy biguanidów (hamują

glukoneogenezę)

Kwasica hiperosmotyczna

dotyczy osób w wieku podeszłym,

względny niedobór insuliny zapobiega rozwojowi ketonemii,
lecz nie chroni przed ciężką hiperglikemią, glukozurią i
odwodnieniem.

hipowolemia doprowadza do dramatycznego zmniejszenia
przepływu krwi przez nerki, do wstrząsu hipowolemicznego i
mocznicy.

przyczyną zaburzeń świadomości jest wzrost osmolarności
płynów pozakomórkowych prowadzący do silnego
odwodnienia komórek, szczególnie nerwowych.

Powikłania przewlekłe

Późne (przewlekłe) powikłania cukrzycy są wynikiem

bezpośredniej, metabolicznej toksyczności glukozy.

Mechanizmy toksyczności glukozy:

autooksydacja

glikacja i oddziaływanie AGEs

szlak alkoholi wielowodorotlenowych (poliowy).

enolizacja glukozy

, Cu

anionorodnik enediolowy

redukcja O

ketoaldehyd +

 -

białka długożyjące (> 7 dni)

(kolagen, krystalina oka, hemoglobina)

reakcja grupy aldehydowej glukozy z

grupą aminową białka

aldimina (zasada
Schiffa)

ketoimin
a

przegrupowanie
Amadori

produkty końcowe glikacji

(advanced glycation end-products,

AGEs)

glukoza

sorbitol

reduktaza
aldozowa

fruktoza

dehydrogenaza
sorbotolowa

AUTOOKSYDACJA

GLIKACJA

SZLAK POLIOWY

Toksyczność glukozy

Działanie AGEs

AGEs + limfocyty T  indukcja interferonu-gamma 
powstawanie komórek piankowatych  miażdżyca

glikacja reszt Lys apoB – modyfikacje LDL – wychwytywanie
przez receptory zmiatające makrofagów  miażdżyca

glikacja Hb – HbA

glikacja białek błon komórkowych płytek krwi – wzrost agregacji
i zdolności wiązania fibrynogenu  miażdżyca

AGEs + kolagen – usztywnienie włókien, zmniejszenie
rozpuszczalności i wrażliwości na proteazy

AGEs redukują O

– synteza reaktywnych form tlenu (ROS)

HbA1C wg IFCC

1 – 2,9 %

Skrócone życie erytrocytów

u pacjentów z anemiami

hemolitycznymi lub z

innymi formami Hb

3- 4 %

Osoby zdrowe (bez

cukrzycy)

do 5 %

Pacjenci z prawidłowo

leczoną cukrzycą

5,1 – 5,8 %

Pacjenci z cukrzycą –
graniczna kontrola glikemii

> 6 %

Zaleca się zmianę

postępowania

teraputycznego

Szlak poliowy

zjawisko typowe dla patologii nerwów obwodowych,związanych
z gromadzeniem się sorbitolu i fruktozy,

prowadzi do wzrostu osmolarności środowiska
wewnątrzkomórkowego, napływu wody i obrzęku komórek,

metabolizm glukozy biegnący szlakiem poliowym przybiera na
sile przy wzroście stężenia glukozy powyżej 10 mM,

reduktaza aldozowa jest enzymem NADPH - zależnym i dlatego
nasilenie jej aktywności sprzyja zużyciu wewnątrzkomórkowego
NADPH:

zmniejszenie aktywności izoform syntazy tlenku azotu (NOS),

zmniejszenie aktywności reduktazy glutationu

Konsekwencje ustrojowe cukrzycy

mikroangiopatie:



nefropatia cukrzycowa



retinopatia

makroangiopatie (zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych,
mózgowych i kończyn dolnych)

zmiany neurologiczne.

powikłania zatorowo-zakrzepowe.

nadciśnienie tętnicze (skutek proliferacyjnego działania
insuliny na mięśniówkę naczyń).

zmiany kostno-stawowe (osteoporoza, osteomalacja,
osteodystrofia).

zmiany skórne (zaburzenia wydzielania potu, grzybice).

Mikroangiopatie

retionopatia – rozrost mikronaczyń do ciała szklistego,
prowadzące do wynaczynień krwi w obrębie gałki ocznej.

nefropatia cukrzycowa:



początkowo wzrost filtracji kłębuszkowej na skutek podwyższonej syntezy
prostaglandyn i tlenku azotu.



postępujące procesy włóknienia kłębuszków – filtracja spada



wzrost przepuszczalności ściany naczyń



zmiany w błonie podstawnej kłębuszków (utrata ujemnie naładowanych
glikoprotein)



ucieczka białek do moczu pierwotnego (białkomocz > 0.5 g białka/dobę) – u 10
% chorych po kilkunastu latach choroby



mikroalbuminuria (wydalanie albuminy 30-300 mg/dobę)

Neuropatie

Podstawową rolę w patogenezie tych zaburzeń odgrywa

przemiana glukozy do sorbitolu, czego skutkiem jest

przenikanie wody do wnętrza neurocytów, ich obrzęk i

degeneracja.

obwodowa polineuropatia czuciowa

obwodowa polineuropatia ruchowa

neuropatia włókien autonomicznych

Cukrzyca jako choroba związana z wiekiem

CHOROBA

udział (%)

Udar mózgu

25%

Zawał serca

20%

Cukrzyca typu II

17%

Przewlekłe choroby nerek

6-15%

Choroba Alzheimera

14%

Osteoporoza

10%

Reumatoidalne zapalenie stawów

1-2%

Choroba Parkinsona

0,15%

Cukrzyca a tempo śmiertelności

zachorowanie na cukrzycę przyczynia się do znamiennego skrócenia

średniej długości życia

w USA umieralność z powodu cukrzycy wzrosła w ciągu ostatnich 20 lat

o 30%

cukrzyca stanowi bezpośrednią przyczynę około

5% wszystkich zgonów

w populacji osób w wieku od 30 do 75 lat

z chwilą rozpoznania choroby, czyli zwykle między 40-60 rokiem życia,

przewidywana długość

życia skraca się średnio o około 5-10 lat

ryzyko wystąpienia zawału serca u cukrzyka jest

4x wyższe

, a ryzyko

udaru mózgu nawet

6x wyższe

niż u osób bez cukrzycy

fibroblasty od cukrzyków starzeją się szybciej

niż komórki od zdrowych dawców w tym samym
wieku

Morocutti A et al. Diabetologia 1997,40,244-246

Loots MA et al. Arch Dermatol Res 1999, 291,93-99

fibroblasty rosnące in vitro w obecności

podwyższonego stężenia glukozy przestają się
dzielić wcześniej niż komórki rosnące w
obecności prawidłowego stężenia glukozy

Blazer S. et al. Biochem Biophys Res Commun 2002,296,93-101.

kontrola

cukrzyca

Loots i wsp. Arch Dermatol Res
1999

młode fibroblasty

Glukoza a starzenie się komórek

W każdej chwili, gdy stężenie glukozy we krwi przekracza

wartości prawidłowe

starzejemy się szybciej

, a im stężenie to

jest wyższe, tym

przebieg tego procesu jest cięższy

Zmiany narządowe obserwowane u osób starszych

przypominają te, spotykane u chorych na

cukrzycę.

GLUKOZ

CUKRZYC

STARZENIE

SIĘ

Glukozowa teoria starzenia się

Zmiany gospodarki glukozowej wraz z

wiekiem

Zmiany gospodarki glukozowej wraz z

wiekiem

nietolerancja glukozy

insulinooporność

wzrost glikemii o

6-14 mg/dl/10 lat

(po 50 r.ż.),

postępująca hiperglikemia

cukrzyca insulinoniezależna

powikłania narządowe

Kryteria diagnostyczne cukrzycy

Cukrzycę rozpoznaje się wtedy, gdy wartości

glikemii w osoczu

krwi żylnej wzrosną:

na czczo > 125 mg/dl (7 mmol/l)

przygodnie >200 mg/dl (11 mmol/l)

Test doustnego obciążenia glukozą

wykonuje się w przypadku

glikemii na czczo w granicach 11-125 mg/dl (6-7 mmol/l).
Wartość testu po 2 godzinach wynoszące:

140-200 mg/dl - upośledzona tolerancja glukozy

> 200 mg/dl – cukrzyca

Document Outline