PATOFIZJOLOGIA

CUKRZYCY

Prof. UM dr hab. n. med. Krzysztof Książek

PATOFIZJOLOGIA

CUKRZYCY

Prof. UM dr hab. n. med. Krzysztof Książek

CUKRZYCA

– zespół chorób metabolicznych o zróżnicowanej

etiologii, których wspólną cechą jest utrzymujące się, podwyższone
stężenie glukozy we krwi (hiperglikemia).

CUKRZYCA PIERWOTNA

– spowodowana bezwzględnym lub

względnym niedoborem insuliny.

CUKRZYCA WTÓRNA

– spowodowana nadmierną aktywnością

hormonów, działających antagonistycznie w stosunku do insuliny.

Czym jest cukrzyca (Diabetes mellitus)

Czym jest cukrzyca (Diabetes mellitus)

Insulina

Insulina

hormon białkowy,

produkowany przez komórki beta trzustki jako pro-insulina,

pro-insulina ulega enzymatycznej degradacji do insuliny, peptydu

łączącego C oraz aminokwasów argininy i lizyny,

tkanki wrażliwe na insulinę: wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa

działanie insuliny ma charakter anaboliczny:



pobudzanie glikolizy i glikogenogenezy,



pobudzanie syntezy białek,



pobudzanie syntezy kwasów tłuszczowych,



hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy.

Klasyfikacja cukrzycy

Klasyfikacja cukrzycy

Cukrzyce pierwotne:

Typ 1 (insulinozależna; IDDM; Insulin-dependent diabetes
mellitus)

Typ 2 (insulinoniezależna; NIDDM Non-insulin-dependent
diabetes mellitus)

Cukrzyce wtórne:

wywołana działaniem antagonistów insuliny

polekowa

wywołane uszkodzeniem trzustki

cukrzyca kobiet w ciąży (GDM Gestational Diabetes Mellitus)

Cukrzyca typu 1

Cukrzyca typu 1

Przyczyną jest bezwzględny niedobór insuliny wywołany

uszkodzeniem wysp beta trzustki.

Tło autoimmunologiczne,



obecność przeciwciał przeciwwyspowych i przeciwinsulinowych,



predyspozycja po infekcji wirusami: Coxackie B, świnki, różyczki,



przeciwciała stwierdza się u 70-80% chorych,

Czynnikiem sprzyjającym jest odpowiednia konfiguracja

antygenów zgodności tkankowej HLA – fenotyp DR3 i DR4.

Dotyka osób poniżej 20 roku życia (cukrzyca młodzieńcza).

Dotyczy 10% osób chorych na cukrzycę.

Przebieg i następstwa cukrzycy typu 1

Przebieg i następstwa cukrzycy typu 1

gwałtowny początek choroby, ostre powikłania.

główne objawy kliniczne - triada trzech „p”:



poliuria (wielomocz) – diureza osmotyczna = odwodnienie +

utrata jonów



polifagia (zwiększone łaknienie),



polidypsja (zwiększone pragnienie)



kwasica i śpiączka ketonowa,



kwasica mleczanowa,

Po około 20 latach trwania choroby poważne zmiany naczyniowe.

Leczenie: insulina + dieta.

Cukrzyca typu 2

Cukrzyca typu 2

Przyczyną jest względny niedobór insuliny, czyli zbyt niskie

stężenie we krwi w stosunku do zapotrzebowania tkanek.

Insulinooporność tkanek:



zmniejszenie liczby receptorów insulinowych



nieprawidłowości w budowie receptora

Czynniki predysponujące:



otyłość (80 % osób otyłych cierpi na cukrzycę),



podeszły wiek (zmiany wsteczne w trzustce),



niedostateczny wysiłek fizyczny (brak pracy mięśniowej

zmniejsza liczbę receptorów insulinowych).

 Tło genetyczne = 25%

Przebieg i następstwa cukrzycy typu 2

Przebieg i następstwa cukrzycy typu 2

Dotyczy osób powyżej 40 roku życia.

Powolny rozwój i przebieg choroby.

Objawy:



poliuria (-), polidypsja (–), polifagia (+)



kwasica ketonowa – bardzo rzadko,



kwasica mleczanowa,



kwasica hiperosmotyczna,

Powikłania przewlekłe wywołane metaboliczną toksycznością

glukozy.

Leczenie: dieta + doustne leki hipoglikemiczne

Cukrzyca ciążowa

Cukrzyca ciążowa

Jest to stan upośledzonej tolerancji glukozy, manifestujący

się (lub wykryty po raz pierwszy) w czasie trwania ciąży.

 zmieniona gospodarka węglowodanowej w drugiej połowie ciąży.

 regulacja metabolizmu cukrów, podlegająca nadrzędnemu
wpływowi insuliny, zostaje zdominowana przez działanie hormonów
łożyskowych o charakterze anty-insulinowym.

 zaznacza się wpływ takich hormonów, jak: estrogeny,
progesteron, kortyzol, laktogenu i prolaktyna.

 częstość: 2 - 4 % wszystkich ciąż, a ryzyko rozwinięcia się
pełnoobjawowej cukrzycy w 5 – 10 lat po urodzeniu dziecka sięga
15 - 40 %.

Cukrzyca ciążowa - predyspozycje

Cukrzyca ciążowa - predyspozycje

 wielokrotne ciąże,
 wiek powyżej 35 r.ż
 urodzenie dzieci powyżej 4500g
 wady lub zgony wewnątrzmaciczne w wywiadzie
 nadciśnienie lub nadwaga przed ciążą (BMI>27)
 rodzinny wywiad w kierunku cukrzycy typu 2
 stwierdzona cukrzyca GDM w poprzednich ciążach

Cukrzyca ciążowa – powikłania u matek

Cukrzyca ciążowa – powikłania u matek

 wielowodzie (nadmierna ilość płynu owodniowego)
 nadciśnienie tętnicze
 zakażenia dróg moczowo-płciowych
 poród urazowy, instrumentalny lub cięcie cesarskie
 rozwój cukrzycy w przyszłości

Cukrzyca ciążowa – powikłania u płodów i

dzieci

Cukrzyca ciążowa – powikłania u płodów i

dzieci

 zwiększona umieralność okołoporodowa
 zwiększona częstość powikłań u noworodków

- makrosomia (zwiększona masa płodu w stosunku do jego wieku)

- urazy okołoporodowe
- wcześniactwo
- zaburzenia metaboliczne
- zaburzenia oddychania

 wpływ na okres dzieciństwa i wiek dojrzały

Makrosomia

Makrosomia

Jest skutkiem nasilonego przechodzenia przez łożysko
glukozy i aminokwasów, co doprowadza do rozrostu
komórek beta i zwiększonego wyrzutu insuliny, która
powoduje wzmożony rozwój tkanek wrażliwych na
insulinę.

Mechanizm związany jest z wpływem na receptory
komórkowe dla insulinopodobnych czynników wzrostu
(IGF).

Zaburzenia oddychania u noworodków

Zaburzenia oddychania u noworodków

 częściej niż w zdrowej populacji, bez względu na wiek
ciążowy,
 wiąże się z wysokim odsetkiem porodów przedwczesnych,
 spowodowany hipoglikemią i hiperinsulinemią płodową
 związane z hamowaniem przez hiperinsulinemię płodową:

 przekształcania choliny w lecytynę
 zniesienie stymulującego wpływu kortyzolu na syntezę lecytyny

 opóźnienie ujawniania się ciał lamelarnych w pneumocytach II
 zwiększenie stężenia glikogenu w komórkach nabłonka oddechowego

Antagoniści insuliny – cukrzyca wtórna

Antagoniści insuliny – cukrzyca wtórna

Diabetogenny wpływ antagonistów insuliny jest związany z

pobudzaniem glukoneogenezy i glikogenolizy oraz

hamowaniem tkankowego zużycia glukozy.

glukagon (wyspiak trzustki glucagonoma),

adrenalina (rdzeniak nadnerczy – pheochromocytoma),

hormon wzrostu (akromegalia),

kortyzol (zespół/choroba Cushinga)

Kwasica ketonowa

Kwasica ketonowa

KREW

HEPATOCYT

WKT

TG

WKT

Acetylo-CoA

GLUKOZA

Insulina

GLUKOZA

PIROGRONIAN

- CO

2

+CO

2

SZCZAWIOOCTAN

CYKL
KREBSA

ACETOOCTA
N

KREW

BETA-
HYDROKSYMAŚLAN

CYKL PENTOZOWY

NADPH

2

KETONEMIA !!

Glikoliza

Beta-oksydacja

Kwasica mleczanowa w cukrzycy

Kwasica mleczanowa w cukrzycy

Przyczyną kwasicy mleczanowej (typu B) w cukrzycy jest:

w typie 1 cukrzycy – kumulacja ciał ketonowych, które poprzez

wykorzystywanie równoważników redukcyjnych NADH blokują

przemianę mleczanu w pirogronian

w typie 2 cukrzycy – niewłaściwe stosowanie leków

hipoglikemicznych z grupy biguanidów (hamują

glukoneogenezę)

Kwasica hiperosmotyczna

Kwasica hiperosmotyczna

dotyczy osób w wieku podeszłym,

względny niedobór insuliny zapobiega rozwojowi ketonemii,
lecz nie chroni przed ciężką hiperglikemią, glukozurią i
odwodnieniem.

hipowolemia doprowadza do dramatycznego zmniejszenia
przepływu krwi przez nerki, do wstrząsu hipowolemicznego i
mocznicy.

przyczyną zaburzeń świadomości jest wzrost osmolarności
płynów pozakomórkowych prowadzący do silnego
odwodnienia komórek, szczególnie nerwowych.

Powikłania przewlekłe

Powikłania przewlekłe

Późne (przewlekłe) powikłania cukrzycy są wynikiem

bezpośredniej, metabolicznej toksyczności glukozy.

Mechanizmy toksyczności glukozy:

autooksydacja

glikacja i oddziaływanie AGEs

szlak alkoholi wielowodorotlenowych (poliowy).

enolizacja glukozy

Fe

2+

, Cu

+

anionorodnik enediolowy

redukcja O

2

ketoaldehyd +

O

2

 -

białka długożyjące (> 7 dni)

(kolagen, krystalina oka, hemoglobina)

reakcja grupy aldehydowej glukozy z

grupą aminową białka

aldimina (zasada
Schiffa)

ketoimin
a

przegrupowanie
Amadori

produkty końcowe glikacji

(advanced glycation end-products,

AGEs)

glukoza

sorbitol

reduktaza
aldozowa

fruktoza

dehydrogenaza
sorbotolowa

AUTOOKSYDACJA

GLIKACJA

SZLAK POLIOWY

Toksyczność glukozy

Toksyczność glukozy

Działanie AGEs

Działanie AGEs

AGEs + limfocyty T  indukcja interferonu-gamma 
powstawanie komórek piankowatych  miażdżyca

glikacja reszt Lys apoB – modyfikacje LDL – wychwytywanie
przez receptory zmiatające makrofagów  miażdżyca

glikacja Hb – HbA

1

C

glikacja białek błon komórkowych płytek krwi – wzrost agregacji
i zdolności wiązania fibrynogenu  miażdżyca

AGEs + kolagen – usztywnienie włókien, zmniejszenie
rozpuszczalności i wrażliwości na proteazy

AGEs redukują O

2

– synteza reaktywnych form tlenu (ROS)

HbA1C wg IFCC

HbA1C wg IFCC

1 – 2,9 %

Skrócone życie erytrocytów

u pacjentów z anemiami

hemolitycznymi lub z

innymi formami Hb

3- 4 %

Osoby zdrowe (bez

cukrzycy)

do 5 %

Pacjenci z prawidłowo

leczoną cukrzycą

5,1 – 5,8 %

Pacjenci z cukrzycą –
graniczna kontrola glikemii

> 6 %

Zaleca się zmianę

postępowania

teraputycznego

Szlak poliowy

Szlak poliowy

zjawisko typowe dla patologii nerwów obwodowych,związanych
z gromadzeniem się sorbitolu i fruktozy,

prowadzi do wzrostu osmolarności środowiska
wewnątrzkomórkowego, napływu wody i obrzęku komórek,

metabolizm glukozy biegnący szlakiem poliowym przybiera na
sile przy wzroście stężenia glukozy powyżej 10 mM,

reduktaza aldozowa jest enzymem NADPH - zależnym i dlatego
nasilenie jej aktywności sprzyja zużyciu wewnątrzkomórkowego
NADPH:

zmniejszenie aktywności izoform syntazy tlenku azotu (NOS),

zmniejszenie aktywności reduktazy glutationu

Konsekwencje ustrojowe cukrzycy

Konsekwencje ustrojowe cukrzycy

mikroangiopatie:



nefropatia cukrzycowa



retinopatia

makroangiopatie (zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych,
mózgowych i kończyn dolnych)

zmiany neurologiczne.

powikłania zatorowo-zakrzepowe.

nadciśnienie tętnicze (skutek proliferacyjnego działania
insuliny na mięśniówkę naczyń).

zmiany kostno-stawowe (osteoporoza, osteomalacja,
osteodystrofia).

zmiany skórne (zaburzenia wydzielania potu, grzybice).

Mikroangiopatie

Mikroangiopatie

retionopatia – rozrost mikronaczyń do ciała szklistego,
prowadzące do wynaczynień krwi w obrębie gałki ocznej.

nefropatia cukrzycowa:



początkowo wzrost filtracji kłębuszkowej na skutek podwyższonej syntezy
prostaglandyn i tlenku azotu.



postępujące procesy włóknienia kłębuszków – filtracja spada



wzrost przepuszczalności ściany naczyń



zmiany w błonie podstawnej kłębuszków (utrata ujemnie naładowanych
glikoprotein)



ucieczka białek do moczu pierwotnego (białkomocz > 0.5 g białka/dobę) – u 10
% chorych po kilkunastu latach choroby



mikroalbuminuria (wydalanie albuminy 30-300 mg/dobę)

Neuropatie

Neuropatie

Podstawową rolę w patogenezie tych zaburzeń odgrywa

przemiana glukozy do sorbitolu, czego skutkiem jest

przenikanie wody do wnętrza neurocytów, ich obrzęk i

degeneracja.

obwodowa polineuropatia czuciowa

obwodowa polineuropatia ruchowa

neuropatia włókien autonomicznych

Cukrzyca jako choroba związana z wiekiem

CHOROBA

udział (%)

Udar mózgu

25%

Zawał serca

20%

Cukrzyca typu II

17%

Przewlekłe choroby nerek

6-15%

Choroba Alzheimera

14%

Osteoporoza

10%

Reumatoidalne zapalenie stawów

1-2%

Choroba Parkinsona

0,15%

Cukrzyca a tempo śmiertelności

zachorowanie na cukrzycę przyczynia się do znamiennego skrócenia

średniej długości życia

w USA umieralność z powodu cukrzycy wzrosła w ciągu ostatnich 20 lat

o 30%

cukrzyca stanowi bezpośrednią przyczynę około

5% wszystkich zgonów

w populacji osób w wieku od 30 do 75 lat

z chwilą rozpoznania choroby, czyli zwykle między 40-60 rokiem życia,

przewidywana długość

życia skraca się średnio o około 5-10 lat

ryzyko wystąpienia zawału serca u cukrzyka jest

4x wyższe

, a ryzyko

udaru mózgu nawet

6x wyższe

niż u osób bez cukrzycy

fibroblasty od cukrzyków starzeją się szybciej

niż komórki od zdrowych dawców w tym samym
wieku

Morocutti A et al. Diabetologia 1997,40,244-246

Loots MA et al. Arch Dermatol Res 1999, 291,93-99

fibroblasty rosnące in vitro w obecności

podwyższonego stężenia glukozy przestają się
dzielić wcześniej niż komórki rosnące w
obecności prawidłowego stężenia glukozy

Blazer S. et al. Biochem Biophys Res Commun 2002,296,93-101.

kontrola

cukrzyca

Loots i wsp. Arch Dermatol Res
1999

młode fibroblasty

Glukoza a starzenie się komórek

Glukoza a starzenie się komórek

W każdej chwili, gdy stężenie glukozy we krwi przekracza

wartości prawidłowe

starzejemy się szybciej

, a im stężenie to

jest wyższe, tym

przebieg tego procesu jest cięższy

.

Zmiany narządowe obserwowane u osób starszych

przypominają te, spotykane u chorych na

cukrzycę.

GLUKOZ

A

CUKRZYC

A

STARZENIE

SIĘ

Glukozowa teoria starzenia się

Glukozowa teoria starzenia się

Zmiany gospodarki glukozowej wraz z

wiekiem

Zmiany gospodarki glukozowej wraz z

wiekiem

nietolerancja glukozy

insulinooporność

wzrost glikemii o

6-14 mg/dl/10 lat

(po 50 r.ż.),

postępująca hiperglikemia

cukrzyca insulinoniezależna

powikłania narządowe

Zmiany cukrzycopodobne w nerkach

Tanji N. i wsp. J Am Soc Nephrol 2000, 11,
1656-1666.

pacjent z cukrzycą
osoba starsza

Kryteria diagnostyczne cukrzycy

Kryteria diagnostyczne cukrzycy

Cukrzycę rozpoznaje się wtedy, gdy wartości

glikemii w osoczu

krwi żylnej wzrosną:

na czczo > 125 mg/dl (7 mmol/l)

przygodnie >200 mg/dl (11 mmol/l)

Test doustnego obciążenia glukozą

wykonuje się w przypadku

glikemii na czczo w granicach 11-125 mg/dl (6-7 mmol/l).
Wartość testu po 2 godzinach wynoszące:

140-200 mg/dl - upośledzona tolerancja glukozy

> 200 mg/dl – cukrzyca

Koniec

Koniec

Dziękuję za uwagę!