Patofizjologia cukrzycy

Patofizjologia cukrzycy

typu II

typu II

Przejawia się ona w:

Przejawia się ona w:



oporności na insulinę tkanek obwodowych,

oporności na insulinę tkanek obwodowych,

hepatocytów a szczególnie m. szkieletowych

hepatocytów a szczególnie m. szkieletowych



wzrostem wątrobowej produkcji glukozy

wzrostem wątrobowej produkcji glukozy

(HGP)

(HGP)



zmniejszeniem zużycia glukozy przez tkanki

zmniejszeniem zużycia glukozy przez tkanki



zaburzeniem czynności wydzielniczej

zaburzeniem czynności wydzielniczej

komórek

komórek

β,

β,

zarówno podstawowej jak i

zarówno podstawowej jak i

stymulowanej

stymulowanej

Patofizjologia cukrzycy

Patofizjologia cukrzycy

typu II

typu II

W efekcie dochodzi do:

W efekcie dochodzi do:



wzrostu produkcji glukozy w wątrobie

wzrostu produkcji glukozy w wątrobie

(HGP)

(HGP)



spadku wychwytu i utylizacji glukozy

spadku wychwytu i utylizacji glukozy

stymulowanej przez wysoką glikemię

stymulowanej przez wysoką glikemię



hiperglikemia sama w sobie zaburza

hiperglikemia sama w sobie zaburza

sekrecję insuliny

sekrecję insuliny



wzrost poziomu FFA nasila

wzrost poziomu FFA nasila

insulinooporność (tzw. lipotoksyczność)

insulinooporność (tzw. lipotoksyczność)

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej



jest leczeniem stopniowym

jest leczeniem stopniowym



leczenie zależy od aktualnego stanu

leczenie zależy od aktualnego stanu

choroby, od stopnia jej zaawansowania

choroby, od stopnia jej zaawansowania



zaczyna się od

zaczyna się od

modyfikacji diety i wysiłku

modyfikacji diety i wysiłku

fizycznego chorego

fizycznego chorego



wprowadzenie

wprowadzenie

jednego leku

jednego leku

doustnego

doustnego

hipolipomicznego

hipolipomicznego



wprowadzenie

wprowadzenie

kombinacji dwu lub trzech

kombinacji dwu lub trzech

leków hipolipemicznych doustnych

leków hipolipemicznych doustnych



ostatecznie

ostatecznie

włączenie insuliny

włączenie insuliny

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Priorytetowe cele:

Priorytetowe cele:

►

obniżenie glikemii na czczo

obniżenie glikemii na czczo

►

obniżenie glikemii po posiłku

obniżenie glikemii po posiłku

►

obniżenie

obniżenie

HbA

HbA

1c

1c

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

AACE- Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologów

Klinicznych

ACE- Amerykańska Szkoła Endokrynologów
ADA- Amerykańskie Towarzystwo Cukrzycy

<6,5

<7,0

<6,0

Poziom hemoglobiny

glikozylowanej A1c

(%)

<110
<140

90-130

<180

<110
<140

Glikemia w surowicy

(mg/dl)

-przed posiłkiem
-po posiłku

ACE/AACE

ADA

Norma

Cele leczenia cukrzycy

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Powyższe cele umożliwiają

Powyższe cele umożliwiają



ocenę leczenia

ocenę leczenia



jego skuteczność

jego skuteczność



potrzebę zmiany lub intensyfikacji

potrzebę zmiany lub intensyfikacji

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Dieta i wysiłek fizyczny

Dieta i wysiłek fizyczny



wraz z farmakoterapią są podstawą

wraz z farmakoterapią są podstawą

leczenia

leczenia



utrzymywanie prawidłowej podaży

utrzymywanie prawidłowej podaży

węglowodanów

węglowodanów

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Umiarkowany wysiłek fizyczny

Umiarkowany wysiłek fizyczny

powoduje:

powoduje:

1.

1.

wzrost wrażliwości tkanek na insulinę

wzrost wrażliwości tkanek na insulinę

2.

2.

utrzymanie prawidłowej masy ciała

utrzymanie prawidłowej masy ciała

3.

3.

poprawia glikemię

poprawia glikemię

4.

4.

pozytywnie wpływa na układ sercowo-

pozytywnie wpływa na układ sercowo-

naczyniowy

naczyniowy

5.

5.

powoduje redukcje masy ciała

powoduje redukcje masy ciała

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Utrzymywanie prawidłowej diety i

Utrzymywanie prawidłowej diety i

wysiłku fizycznego opóźniaja

wysiłku fizycznego opóźniaja

rozwój pełnoobjawowej cukrzycy

rozwój pełnoobjawowej cukrzycy

typu II, a także opóźniają

typu II, a także opóźniają

powstawanie powikłań.

powstawanie powikłań.

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Doustne leki przeciwcukrzycowe

Doustne leki przeciwcukrzycowe

działają poprzez:

działają poprzez:

1.

1.

zmniejszenie wchłaniania

zmniejszenie wchłaniania

węglowodanów z przewodu

węglowodanów z przewodu

pokarmowego

pokarmowego

2.

2.

zwiększenie wydzielania insuliny

zwiększenie wydzielania insuliny

3.

3.

uwrażliwienie tkanek na insulinę

uwrażliwienie tkanek na insulinę

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Leki

Leki

zmiejszające wchłanianie

zmiejszające wchłanianie

węglowodanów

węglowodanów

z przewodu

z przewodu

pokarmowego

pokarmowego



są to

są to

inhibitory l-glukozydazy

inhibitory l-glukozydazy



opóźniają wchłanianie węglowodanów

opóźniają wchłanianie węglowodanów



zmniejszają hiperglikemię po posiłku o

zmniejszają hiperglikemię po posiłku o

około 50 mg/dl

około 50 mg/dl



należą do nich:

należą do nich:

akarboza(Glucobay)

akarboza(Glucobay)

i miglitol

i miglitol

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Leki

Leki

uwrażliwiające tkanki

uwrażliwiające tkanki

na

na

działanie insuliny

działanie insuliny

1.

1.

leki z grupy tiazolidinedionów

leki z grupy tiazolidinedionów

2.

2.

leki z grupy biguanidów

leki z grupy biguanidów

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Pochodna tiazolidinedionów

Pochodna tiazolidinedionów



zaliczamy do nich

zaliczamy do nich

rosiglitiazon,

rosiglitiazon,

pioglitiazon

pioglitiazon



zmniejszają oporność na insulinę w

zmniejszają oporność na insulinę w

tk. tłuszczowej i mięśniowej

tk. tłuszczowej i mięśniowej

poprzez aktywację receptora g

poprzez aktywację receptora g



obniżają HPG w wątrobie

obniżają HPG w wątrobie

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Leki

Leki

zwiększające sekrecję

zwiększające sekrecję

insuliny

insuliny

:

:

Zaliczamy do nich

Zaliczamy do nich

pochodne

pochodne

sulfonylomocznika

sulfonylomocznika



gliburid

gliburid



glipizyd

glipizyd



chlorpropamid

chlorpropamid



glimeprid

glimeprid

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Mechanizm działania pochodnych

Mechanizm działania pochodnych

sulfonylomocznika

sulfonylomocznika



stymulują wydzielanie insuliny poprzez

stymulują wydzielanie insuliny poprzez

receptor dla sulfonylomocznika

receptor dla sulfonylomocznika



powodują depolaryzację błony

powodują depolaryzację błony

komórkowej

komórkowej



wzrost poziomu Ca w komórce

wzrost poziomu Ca w komórce



i w efekcie uwolnienie insuliny

i w efekcie uwolnienie insuliny

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Leki zwększające wydzielanie insuliny nie

Leki zwększające wydzielanie insuliny nie

będące chodnymi sylfonylomocznika

będące chodnymi sylfonylomocznika



zaliczamy do nich

zaliczamy do nich

repaglinid,

repaglinid,

nateglinid

nateglinid



to leki krótko działające

to leki krótko działające



wiążą się z receptorem dla

wiążą się z receptorem dla

sulfonylomocznika

sulfonylomocznika



szybko się wchłaniają i krótko działają

szybko się wchłaniają i krótko działają

Leczenie cukrzycy insulinoopornej

glikemia na

czczo

(mg/dl)

Poziom

hemoglobiny

A1c (%)

NSE

0,5-1,0

opóźnienie adsorbcji

węglowodanów

inib l-glukozydazy

Miglitol▲

NSE

0,5-1,0

opóźnienie adsorbcji

węglowodanów

inib l-glukozydazy

Acarboza

50-80

0,7-1,8

zmniejszenia

insulinooporności

tiazolidinediony

Rosiglitiazon

▲

50-80

0,6-1,9

zmniejszenia

insulinooporności

tiazolidinediony

Pioglitazon

▲

60-80

1,5-2,0

zmniejszenie

insulinooporności

(wątroba)

Biguanidy

Metformina

60-80

1,0-2,0

wzrost sekrecji

insuliny w czasie po

posiłku

nie pochodna

sulfonylomocznik

a

Repaglinid

▲

NSE

1,0

wzrost sekrecji

insuliny w czasie

posiłku

nie pochodna

sulfonylomocznik

a

Nateglinid

▲

60-80

1,5-2,0

wzrost sekrecji

insuliny

sulfonylomocznik

Pochodne

sulfonylomoczni

ka

Redukcja

Główny

mechanizm

działania

Grupa

Lek

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

glikemia na czczo

(mg/dl)

Poziom hemoglobiny

A1c (%)

15-20

0,5

Metformina+inbitor

glukozydazy

20-40

1,0-1,5

Poch sulfo +inibitor

glukozydazy

30-50

0,5-1,5

Poch sulfo+tiazolidienodiony

20-40

0,6-0,8

Metformina+tiazolidinediony

40-80

1,0-1,5

Rapeglinid+metformina

60-80

±1,5

Nateglinid+metformina

60-80

1,5-2,0

Pochodna sulfo+

metformina

Dodatkowe obniżenie

Leczenie skojarzone

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Zastosowanie

Zastosowanie

insuliny

insuliny



jej zastosowanie wzrasta w miarę

jej zastosowanie wzrasta w miarę

postępu choroby

postępu choroby



powinna pokrywać 24h zapotrzebowanie,

powinna pokrywać 24h zapotrzebowanie,

przy rzadkim stosowaniu

przy rzadkim stosowaniu



powinna minimalizować ryzyko

powinna minimalizować ryzyko

wystąpienia hipoglikemi

wystąpienia hipoglikemi



nie powinna mieć wyraźnego szczytu

nie powinna mieć wyraźnego szczytu

działania

działania

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Rodzaje insuliny

Rodzaje insuliny

1.

1.

o

o

średnio długim

średnio długim

czasie działania

czasie działania

NPH,Lente

NPH,Lente

2.

2.

o

o

długim czasie

długim czasie

działania

działania

Ultralente

Ultralente

3.

3.

szybko i krótko

szybko i krótko

działające

działające

Lispro,

Lispro,

Aspart

Aspart

4.

4.

analog

analog

insuliny

insuliny

Glargine

Glargine

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Insuliny o średnio długim czsie

Insuliny o średnio długim czsie

działania NPH,

działania NPH,

Lente

Lente



stosowane 2x dziennie

stosowane 2x dziennie



pokrywają i zabezpieczają 24h

pokrywają i zabezpieczają 24h

zapotrzebownie

zapotrzebownie



dawkę wieczorną stosować tuż przed

dawkę wieczorną stosować tuż przed

snem (fenomen świtu)

snem (fenomen świtu)

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Insulina o długim czasie działania-

Insulina o długim czasie działania-

Ultralente

Ultralente



nie jest w stanie pokryć 24h

nie jest w stanie pokryć 24h

zapotrzebowania

zapotrzebowania



ma zmienny profil działania

ma zmienny profil działania



zmiennie się wchłania

zmiennie się wchłania

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Insuliny szybko i krótko działające

Insuliny szybko i krótko działające

Lispro, Alat

Lispro, Alat



podawane są bezpośrednio przed

podawane są bezpośrednio przed

posiłkiem

posiłkiem



minimalizują możliwość hiper bądź

minimalizują możliwość hiper bądź

hipoglikemii

hipoglikemii

Leczenie cukrzycy

Leczenie cukrzycy

insulinoopornej

insulinoopornej

Ananlog insuliny Glargine

Ananlog insuliny Glargine



przesunięty punkt izoelektryczny i

przesunięty punkt izoelektryczny i

przesunięta rozpuszczalność€

przesunięta rozpuszczalność€



w miejscu wstrzyknięciu występuje

w miejscu wstrzyknięciu występuje

jako mikroprecypiat

jako mikroprecypiat



bardzo wolno uwalnia się do

bardzo wolno uwalnia się do

krążenia

krążenia

Porównanie insulin ludzkich i

analogów insuliny

Około 24

Stały poziom

1-2 h

Glargine

16-20

nieprzewidywal

ny

2-4 h

Ludzka

Ultralente

10-20

4-8

1-2 h

Ludzka

NPH/Lente

8-10

2-4

30-60 min

Ludzka(regular)

4-6

1-2

5-15 min

Lispro/asparat

Czas działania

(h)

Szczyt

działania (h)

Początek

działania

Preparat

insuliny

Gotowe preparaty połączeń insuliny

4,4(1,5-16)

30-60

Humulin 70/30(70% NPH i

30% rozpuszczalnej regular)

2,6(1,0±6,

5)

15

Humalog Mix 75/25 (75%

protaminowej lispro i 25%

lispro)

4,2±0,39

30

Novolin 70/30(70% insuliny

NPH i 30% insuliny

rozpuszczalnej regular)

2,2±0,80

10-20

Novalog Mix

70/30(70%insuliny

protominowej i 30% insuliny

aspart)

Czas

szczytowego

działania

Przerwa

między

podaniem

leku a

posiłkiem

Preparat

Proponowany nowy model leczenie typy 2

Proponowany nowy model leczenie typy 2

Dieta i wysiłek fizyczny, edukacja, samokontrola poziomu glikemii

Dieta i wysiłek fizyczny, edukacja, samokontrola poziomu glikemii

A

A

1c

1c

<7,0%

<7,0%

Monoterapia

Monoterapia

doustna

doustna

Cel został

Cel został

osiągnięty

osiągnięty

A

A

1c

1c

7-8%

7-8%

lub FBG

lub FBG

140-160

140-160

mg/dl

mg/dl

Dodać

Dodać

środek

środek

uwrażliwi

uwrażliwi

ający

ający

sekrecje

sekrecje

insuliny

insuliny

Cel nie

Cel nie

osiągnięty

osiągnięty

A

A

1c

1c

>8% lub

>8% lub

FBG>160mg/dl

FBG>160mg/dl

Dodać środek

Dodać środek

Dodać środek

Dodać środek

uwrażliwiający

uwrażliwiający

sekrecje

sekrecje

insuliny

insuliny

Cel nie

Cel nie

osiągnięty

osiągnięty

Rozpocząć

Rozpocząć

podawanie

podawanie

insuliny lub

insuliny lub

podać trzeci

podać trzeci

lek doustny

lek doustny

Pełna

Pełna

insulinoterapia

insulinoterapia

z lekiem

z lekiem

uwrażliwiający

uwrażliwiający

m lub bez

m lub bez

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie



neuropatia cukrzycowa

neuropatia cukrzycowa



makroangiopathia cukrzycowa -

makroangiopathia cukrzycowa -

zmiany dotyczą naczyń wieńcowych,

zmiany dotyczą naczyń wieńcowych,

mózgowych, obwodowych

mózgowych, obwodowych



mikroangiopatia cukrzycowa –

mikroangiopatia cukrzycowa –

nefropatia, retinopatia, zespół stopy

nefropatia, retinopatia, zespół stopy

cukrzycowej

cukrzycowej

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Patomechanizm mikroangiopati

Patomechanizm mikroangiopati



dotyczy trwałych zmian w drobnych naczyniach

dotyczy trwałych zmian w drobnych naczyniach



długo utrzymująca się hiperglikemia prowadzi do

długo utrzymująca się hiperglikemia prowadzi do

glikolizacji białek

glikolizacji białek



glukoza łączy się z białkami długowieczymi (kolagen)

glukoza łączy się z białkami długowieczymi (kolagen)

tworząc zasadę Shiffa

tworząc zasadę Shiffa



dochodzi do procesów nieodwracalnych

dochodzi do procesów nieodwracalnych



białka glikozylowane przyłączają immunoglobuliny i

białka glikozylowane przyłączają immunoglobuliny i

dopełniacz

dopełniacz



uaktywnia się poliowy cykl przemiany glukozy

uaktywnia się poliowy cykl przemiany glukozy



powstaje SORBITOL który odkłada się

powstaje SORBITOL który odkłada się

wewnątrzkomórkowo i prowadzi do wzrostu ciśnienia

wewnątrzkomórkowo i prowadzi do wzrostu ciśnienia



powstają wolne rodniki które niszczą komórki śródbłonka i

powstają wolne rodniki które niszczą komórki śródbłonka i

denaturują białka

denaturują białka



sprzyja to na nadmiernej agregacji płytek krwi

sprzyja to na nadmiernej agregacji płytek krwi

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Leczenie retinopatii

Leczenie retinopatii



brak skutecznej farmakoterapii

brak skutecznej farmakoterapii



niektóre leki mogą hamować rozwój

niektóre leki mogą hamować rozwój

retinopatii

retinopatii

Dobesylan wapniowy, poch

Dobesylan wapniowy, poch

sylfonylomocznika- glipizyd, gliklazyd

sylfonylomocznika- glipizyd, gliklazyd



leczenie opiera się na zabiegach

leczenie opiera się na zabiegach

inwazyjnych:

inwazyjnych:

1.

1.

fotokoagulacja laserowa

fotokoagulacja laserowa

2.

2.

witrektomia

witrektomia

3.

3.

kriopeksja

kriopeksja

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Leczenie nefropatii

Leczenie nefropatii



wyrównanie cukrzycy

wyrównanie cukrzycy



kontrola ciśnienia

kontrola ciśnienia



dieta z ograniczeniem soli

dieta z ograniczeniem soli

Farmakoterapia:

Farmakoterapia:



inhibitory konwertazy

inhibitory konwertazy



glikozaminoglikany

glikozaminoglikany



aminoguanidyna

aminoguanidyna



analog somatostatyny

analog somatostatyny

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Leczenie

Leczenie

nuropatii cukrzycowej



kontrola glikemii

kontrola glikemii



inibitory reduktazy aldozowej

inibitory reduktazy aldozowej

(tolrestat, zenarestat)

(tolrestat, zenarestat)



kwas l-liponowy

kwas l-liponowy



kwas g-linolenowy

kwas g-linolenowy



aminoguanidyna i jej pochodne

aminoguanidyna i jej pochodne



leki przeciwbólowe

leki przeciwbólowe

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie



Przyczyną objawów

Przyczyną objawów

stopy

stopy

cukrzycowej

cukrzycowej

jest zahamowanie

jest zahamowanie

dopływu krwi do stóp, co

dopływu krwi do stóp, co

powoduje niedotlenienie stopy i

powoduje niedotlenienie stopy i

brak niezbędnych składników dla

brak niezbędnych składników dla

odżywiania tkankowego.

odżywiania tkankowego.

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Stopy cukrzycowa

Stopy cukrzycowa

charakteryzuje się:

charakteryzuje się:



niedostatecznym ukrwieniem stóp, ich deformacją

niedostatecznym ukrwieniem stóp, ich deformacją



zmniejszonym odczuwaniem bólu, gdyż bardzo

zmniejszonym odczuwaniem bólu, gdyż bardzo

często towarzyszy jej neuropatia

często towarzyszy jej neuropatia



gorszym gojeniem się ran

gorszym gojeniem się ran



W krańcowych przypadkach może dojść do nie

W krańcowych przypadkach może dojść do nie

gojących się owrzodzeń i amputacji stopy, bądź też

gojących się owrzodzeń i amputacji stopy, bądź też

do mumifikacji stopy

do mumifikacji stopy



Gorsze ukrwienie powoduje tworzenie się modzeli

Gorsze ukrwienie powoduje tworzenie się modzeli

(odcisków), deformację i owrzodzenia

(odcisków), deformację i owrzodzenia



zagrożeniem jest także grzybica

zagrożeniem jest także grzybica

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Ogólne postępowanie w leczeniu

Ogólne postępowanie w leczeniu

stopy cukrzycowej:

stopy cukrzycowej:

1.

1.

Odciążenie stopy

Odciążenie stopy

2.

2.

Antybiotykoterapia:

Antybiotykoterapia:

3.

3.

Wyrównanie cukrzycy

Wyrównanie cukrzycy

4.

4.

Miejscowe leczenie owrzodzenia

Miejscowe leczenie owrzodzenia

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Antybiotykoterapia:

Antybiotykoterapia:



amoksycylina z kwasem klawulanowym

amoksycylina z kwasem klawulanowym



klindamycyna

klindamycyna



pierwsza generacja cefalosporyn

pierwsza generacja cefalosporyn



W ciężkich stanach zapalnych, stanowiących

W ciężkich stanach zapalnych, stanowiących

zagrożenie amputacją kończyny, empirycznymi

zagrożenie amputacją kończyny, empirycznymi

dożylnie stosowanymi :

dożylnie stosowanymi :



piperacylina

piperacylina



klindamycyna + fluorochinolon (np.

klindamycyna + fluorochinolon (np.

cyprofloksacyna)

cyprofloksacyna)



klindamycyna + cefalosporyna 2 lub 3 generacji

klindamycyna + cefalosporyna 2 lub 3 generacji



wankomycyna + imipenem

wankomycyna + imipenem

Powikłania cukrzycy i ich

Powikłania cukrzycy i ich

leczenie

leczenie

Miejscowe leczenie owrzodzenia:

Miejscowe leczenie owrzodzenia:



opatrunki o działaniu enzymatycznym

opatrunki o działaniu enzymatycznym

(kolagenaza - Iruxol Mono)

(kolagenaza - Iruxol Mono)



hydrożele - Nu-Gel, Intra Side Gel

hydrożele - Nu-Gel, Intra Side Gel



hydrokoloidy - Granuflex, Inadine

hydrokoloidy - Granuflex, Inadine



preparaty alginowe - Fibracol

preparaty alginowe - Fibracol



preparaty ludzkiej skóry (Apligraf,

preparaty ludzkiej skóry (Apligraf,

Dermagraft)

Dermagraft)