Zakład Genetyki Medycznej

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE

CHOROBY METABOLICZNE:

PRE- I POSTNATALNA DIAGNOSTYKA

MICHAŁ PIETRUSIŃSKI
ZAKŁAD GENETYKI MEDYCZNEJ
UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI

ŁÓDŹ 2008

Zakład Genetyki Medycznej

Zaburzenia przemiany aminokwasów

fenyloketonuria klasyczna
fenyloketonuria - postacie nietypowe
alkaptonuria

Zaburzenia przemiany puryn

zespół Lescha-Nyhana

Zaburzenia przemiany węglowodanowej

galaktozemia

Lizosomalne choroby spichrzeniowe

mukopolisacharydozy typu I i II
choroba Taya-Sachsa

Mukowiscydoza

Zakład Genetyki Medycznej

ZABURZENIA PRZEMIANY

AMINOKWASÓW

Zakład Genetyki Medycznej

HIPERFENYLOALANINEMIA

Zaburzenia homeostazy fenyloalaniny

- hydroksylaza fenyloalaninowa (97%)
- reduktaza dwuhydropterynowa
- synteza biopteryn

dziedziczenie autosomalne recesywne

Zakład Genetyki Medycznej

FENYLOKETONURIA KLASYCZNA

PKU

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA
1:2000 - 1-20000
1:8000 W POLSCE

Brak HPA > wzrost st. Fenyloalaniny >
kw. Fenylopirogronowy > kw. Ortohydroksyfenylooctowy

Uszkodzenie OUN

Zakład Genetyki Medycznej

OBJAWY KLINICZNE

- uporczywe wymioty
- zmiany skórne typu skazowego
- mysi zapach moczu (kwas ortohydroksyfenylooctowy)
- opóźnienie rozwoju psychoruchowego
- opóźnienie rozwoju umysłowego

- upośledzenie umysłowe znacznego stopnia
- w 50% drgawki przed 1 r.ż.
- małogłowie

- jasna karnacja, blond włosy - rozcieńczenie barwnika

Zakład Genetyki Medycznej

ilościowe oznaczenie fenyloalaniny i tyrozyny w

surowicy krwi
- ilościowe oznaczenie aktywności
reduktazy dwuhydropterydynowej
- ilościowe oznaczenie biopteryny i neopteryny w moczu
(HPLC)

U matek o pełnym profilu biochemicznym fenyloketonurii
nieodwracalne uszkodzenia płodów

Zakład Genetyki Medycznej

NIETYOPWE POSTACIE

FENYLOKETONURII

Czterohydrobiopteryna

> tryptofan

> tyrozyna
> fenyloalanina

neurotransmitery: dopamina, serotonina

- ciężkie napady drgawek
- zahamowanie rozwoju psychoruchowego
- zgon we wczesnym okresie życia

Zakład Genetyki Medycznej

DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA

PAH - HYDROKSYLAZA FENYLOALANINOWA

12q23.2
90kb

prawidłowy białkowy produkt
- 452 aminokwasy

67% - missense

Zakład Genetyki Medycznej

ALKAPTONURIA

autosomalna recesywna

Zaburzenie przemiany tyrozyny

Zakład Genetyki Medycznej

u niemowląt i małych dzieci bezobjawowo
ciemnienie pieluch po kontakcie z mydłem i powietrzem

obecność kwasu homogentyzynowego w moczu

II i III dekada – ochronoza-ciemnienie chrząstek, ścięgien,
więzadeł oraz twardówek

III i IV dekada - stany zapalne i zmiany zwyrodnieniowe
stawów

Zakład Genetyki Medycznej

DIAGNOSTYKA

Oznaczenie zawartości HGA w moczu
1-8g dziennie
1mg

Mutacje w genie HGD (1,2-dioksygenazy homogentyzynowej)
3q21-q23
14 egzonów
54,3kb
transkrypt 1715bp
znanych przynajmniej 67 mutacji, większość missense

Zakład Genetyki Medycznej

ZABURZENIA PRZEMIANY

PURYN

Zakład Genetyki Medycznej

ZESPÓŁ LESHA-NYHANA

Recesywna sprzężona z chromosomem X

Brak aktywności HGPRT
(transferazy fosforybozylo-hipoksantyno-guaninowej)

Zakład Genetyki Medycznej

Zasady purynowe

5-fosfozylofosforan (PRPP)

nukleotydy

Rybozo-5-fosforan

HGPRT

Zakład Genetyki Medycznej

Objawy kliniczne

Od około 6 m-ca zycia
- zaburzenia chodu
- spastyczność
- nadmiernie żywe odruchy
- opóźniony rozwój
- opistotonus
- zmiany stawowe
- zaburzenia psychiczne: autoagresja, samookaleczenia
- zaburzenia czynności nerek
- hiperurikemia > 535μmol/l

częściowy blok - brak objawów neurologicznych

Zakład Genetyki Medycznej

diagnostyka

- stosunek kwasu moczowego do kreatyniny > 2

- >20mg kwasu moczowego/doba (charakterystyczne

ale nie wydaje się na tej podstawie diagnozy)

- hiperurikemia(j.w)

- aktywność HGPRT w wielu tkankach (krew, fibroblasty)

poniżej 1,5%

Zakład Genetyki Medycznej

HGPRT

Xq26-q27.2

43kb

Zakład Genetyki Medycznej

ZABURZENIA PRZEMIANY

WĘGLOWODANOWEJ

Zakład Genetyki Medycznej

Zaburzenie metabolizmu galaktozy

1:1700 do 1:50000 żywo urodzonych

autosomalna, recesywna

GALAKTOZEMIA

galaktoza

galaktozo-1-fosforan

urydylotransferaza

galaktozo-1-fosforanowa

Urydynodwufosfoglukoza

(UDPG)

Urydynodwufosfogalaktoza

(UDPGal)

Glukozo-1-fosforan

galaktokinaza

epimeraza

UDP glukozowa

glikolipidy

ATP

glikoproteidy wielocukry

Zakład Genetyki Medycznej

BRAK AKTYWNOŚCI URYDYLOTRANSFERAZY

GALAKTOZO-1-FOSFORANOWEJ

- objawy kliniczne

U noworodków:
- biegunka
- wymioty
- niechęć ssania
- kwasica
- utrata masy ciała
- pocenie się
- senność
- hipoglikemia
- wrażliwość na zakażenia - szczególnie E.coli

obraz sugeruje infekcje

Zakład Genetyki Medycznej

Wątroba

- niewydolność wątroby
- hepatomegalia lub
hepatosplenomegalia
- żółtaczka
- hipoalbuminemia
- hipoprotrombinemia

Nerki

- leukocyturia
- erytrocyturia
- proteinuria
- glikozuria
- hiperaminocyturia

Uszkodzenie OUN - opóźnienie rozwoju psychomotorycznego,
zmiany w zapisie EEG, uszkodzenie soczewki oka - zaćma

Zakład Genetyki Medycznej

Gen urydylotransferazy

galaktozo-1-fosforanowej

9p13

4kb

11 egzonów

8 najczęściej występujących mutacji - 71%

Zakład Genetyki Medycznej

LIZOSOMALNE CHOROBY

SPICHRZENIOWE

Zakład Genetyki Medycznej

Niedobór aktywności specyficznych enzymów lizosomalnych
> gromadzenie w lizosomach wielkocząsteczkowych związków
- sfingolipidy, mukopolisacharydy, glikoproteidy itp...

Znanych około 30 chorób tego typu

klasyfikacja wg rodzaju substratu przeważającego w złogach

Zakład Genetyki Medycznej

MUKOPOLISACHARYDOZY

Deficyt hydrolaz lub sulfataz

zajęcie układu nerwowego, narządów miąższowych,
układu kostnego, narządu wzroku, tk. łącznej.

13 typów

1:20000

Zakład Genetyki Medycznej

MUKOPOLISACHARYDOZA TYP I (MPS I)

CHOROBA HURLER

- gargoidalne rysy twarzy
- powiekszenie obwodu głowy
- przykurcze w stawach
- skrócenie i pogrubienie kości
- powiekszenie śledziony i wątroby
- zmętnienie rogówki
- niedosłuch
- przepuklina pępkowa
- postępująca degradacja umysłowa
- zgon w II dekadzie życia

Autosomalna recesywna

Zakład Genetyki Medycznej

DIAGNOSTYKA

wstępnie
Ilościowe i jakościowe oznaczenie w moczu
glikozaminoglikanów (GAG): heparan, siarczan dermatanu

Wykazanie niedostatecznej aktywności α-L-iduronidazy.
Aktywność mierzona w limfocytach krwi obwodowej,
fibroblastach (hodowle), osoczu, amniocytach (hodowle)

analiza mutacji w genie IDUA

Zakład Genetyki Medycznej

Gen α-L-iduronidazy - IDUA

4p16.3

14 egzonów

19 kb

znanych ponad 60 mutacji

Zakład Genetyki Medycznej

HURLER-SCHEIE SYNDROM - MPS I POŚREDNIA

SCHEIE SYNDROM - MPS I ŁAGODNA

Prawidłowy rozwój do 24 miesięcy
symptomy zazwyczaj między 3 a 8 rokiem życia
często dożywalność do wieku dojrzałego
intelekt zróżnicowany często całkowicie prawidłowy

Diagnozowana często po 15 roku życia
prawidłowy intelekt
prawidłowa postawa
Zwyrodnienie stawów
Zaburzenia zastawek serca
Przerost narządów wewnętrznych

Zakład Genetyki Medycznej

MUKOPOLISACHARYDOZA TYP II (MPS II)

CHOROBA HUNTERA

Recesywna sprzężona z chromosomem X (Xq28)

Objawy jak zespole Hurler występują nieco później
brak zmętnienia rogówki

Typ A
szybko postępujące upośledzenie umysłowe
pogrubione rysy twarzy, zgon w II dekadzie życia

Typ B
rozwój umysłowy w granicach normy
osiagnięcie wieku dojrzałego

Zakład Genetyki Medycznej

MUKOWISCYDOZA

Zakład Genetyki Medycznej

MUKOWISCYDOZA

CYSTIC FIBROSIS

Torbielowate zwłóknienie trzustki

Zakład Genetyki Medycznej

PATOGENEZA

Wzmożona lepkość wydzieliny gruczołów wydzielania
zewnętrznego > zaczopowanie przewodów wyprowadzających

- trzustka
- wątroba
- jelita
- nasieniowody
- płuca
- gruczoły potowe

Zakład Genetyki Medycznej

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIOA
1:1800 - 1:2500
1:2300 W POLSCE

MONOGENOWA AUTOSOMALNA RECESYWNA

Zakład Genetyki Medycznej

OBJAWY KLINICZNE

Postać płucna - przyspieszony oddech, kaszel, infekcje

Postać brzuszna -
zaburzenia trawienia i wchłaniania, cuchnące i tłuszczowe
stolce, wypadanie odbytnicy, zapalenie trzustki i pęcherzyka
żółciowego, cukrzyca - łagodna postać

Postać mieszana