Choroby metaboliczne u dzieci - podstawy

dr hab. n. med. Magdalena Figlerowicz

Wrodzone wady metabolizmu

• Wrodzone zaburzenia przemian: węglowodanów, białek, tłuszczów prowadzące do upośledzenie równowagi środowiska wewnętrznego (homeostazy).

• W wadach metabolizmu zaburzenie szlaku przemiany powoduje nagromadzenie pewnych substancji i niedobór innych. Staje się to przyczyną wystąpienia zespołu objawów, czyli choroby metabolicznej.

• Znanych jest około 600 różnych chorób metabolicznych

• Częstość występowania wad metabolicznych (jako grupy) wynosi 1:5000 urodzeń

• Dziedziczenie zwykle autosomalne recesywne (choroba ujawnia się u dzieci rodziców, którzy są zdrowi, ale są nosicielami mutacji)

• Objawy:

• Różnorodne, niecharakterystyczne

• Ostre lub przewlekłe

• Łagodne lub ciężkie

• Mogą dotyczyć wszystkich narządów i układów

• Mogą być jedno lub wieloukładowe

• Początek w każdym wieku, najczęściej pierwsze objawy u noworodka

• Dysmorfia twarzy

• Opóźnienie rozwoju psycho-motorycznego

• Postępująca degradacja oun

• Drgawki

• Wiotkość

• Wielkogłowie

• Zespół Reya

• Uszkodzenie funkcji wątroby

• Hepatomegalia

• Zaćma

• Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

• Zmiany kostne, dysplazja, krzywica

• Kamica nerkowa

• Wysypki skórne

• Neutropenia

Diagnostyka

• Podstawowe badania biochemiczne

• Hipoglikemia

• Kwasica metaboliczna

• Ketonuria

• Wzrost aktywności aminotransferaz

• Podwyższony poziom amoniaku

• Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia kwasu moczowego

• Zwiększenie stężenia kwasu mlekowego

• Specjalistyczne badania metaboliczne

• Chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową (GC-MS) – badanie profilu kwasów organicznych w moczu

• Tandemowa spektrometria mas (tandem MS) – badanie profilu acylokarnityn i aminokwasów w suchej kropli krwi

Obie metody zastosowane równocześnie pozwalają wykryć znaczną liczbę wad metabolizmu

• Liczne inne testy przesiewowe lub swoiste dla danej choroby

Obraz kliniczny choroby metabolicznej u noworodka i niemowlęcia

• Wywiad okołoporodowy:

• na ogół ciąża prawidłowa, poród o czasie, prawidłowa masa urodzeniowa, Apgar 10

• Niekiedy uogólniona wiotkość, kardiomiopatia, zaburzenia funkcji serca, mózgu, mięśni, hipoglikemia, hipokalcemia, ketonuria, kwasica metaboliczna (choroby mitochondrialne)

• Pierwsze objawy po kilku godzinach, dniach lub tygodniach życia dziecka:

• Zaburzenia oddychania

• Niechęć do ssania

• Zmniejszone napięcie mięśniowe

• Wymioty

• Śpiączka

• Drgawki

• Rozpoznania wstępne:

• Sepsa

• Neuroinfekcja

• Zatrucie

• Zespół Reya (encefalopatia wątrobowa)

• Zespół nagłego zgonu niemowlęcia

• Nieskuteczna terapia, brak potwierdzenie rozpoznania wstępnego w badaniach dodatkowych

• Uzupełnienie wywiadu:

• Moment wystąpienia pierwszych objawów (np. czy jest związek czasowy z rozpoczęciem karmienia)

• Wywiad genetyczny

• Pokrewieństwo rodziców dziecka

• Zgony noworodków i dzieci w rodzinie

• Badania dodatkowe

• Badania biochemiczne

• GC-MS; tandem MS

Hipoglikemia

• Stężenie glukozy<40 mg% (u dorosłych<55mg%)

• Częsty objaw chorób metabolicznych

• Może prowadzić do trwałego uszkodzenia oun

• Poziom glukozy we krwi zależy od:

• Wchłaniania z przewodu pokarmowego i zużywania glukozy przez tkanki

• Uruchamiania rezerw glikogenu wątrobowego (glikogenoliza) w czasie głodzenia

• Wykorzystania innych substratów do produkcji glukozy (glicerol, aminokwasy, mleczany)

• Choroby metaboliczne prowadzące do hipoglikemii:

• Hiperinsulinizm

• Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych

• Glikogenozy wątrobowe

• Galaktozemia

• Wrodzona nietolerancja fruktozy

Hipoglikemia - objawy

• Noworodek:

• Przebieg bezobjawowy

• Trudności w karmieniu, wymioty, wiotkość, senność, sinica, zaburzenia oddychania

• Niemowlę i małe dziecko

• Senność, utrata kontaktu, drgawki

• Dziecko starsze

• Objawy ze strony układu nerwowego: zaburzenia koncentracji, drażliwość, bóle głowy, podwójne widzenie, utrata przytomności, drgawki – powolne obniżanie stężenia glukozy

• Objawy ze strony układu współczulnego (wegetatywne): bladość, pocenie się, głód, przyspieszenie tętna, wzrost RR – gwałtowny spadek stężenia glukozy lub długo utrzymujący się

• Diagnostykę różnicująca przyczyny hipoglikemii najlepiej przeprowadzić w czasie jej trwania

• Hipoglikemia jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia

Hipoglikemia - postępowanie

• Pierwsza pomoc w stanach nagłych:

• Podanie glukozy dożylnie w dawce 0,3-0,5g/kg mc jednorazowo, a następnie wlew kroplowy w tej samej dawce na godzinę

• Przy braku dostępu do żyły – glukagon domięśniowo

• Zasady ogólne:

• Często karmić, poić dziecko

• Chronić przed oziębieniem, stresem

• Zapewnić stałe tempo wlewu roztworu glukozy, bez gwałtownych zmian, stopniowo odstawiać

Galaktozemia

• Galaktoza – monocukier występujący w pokarmie kobiecym i mleku zwierzęcym (laktoza składa się z glukozy+galaktozy)

• Deficyt enzymu – urydlotransferazy galaktozo-1-fosforanu, uniemożliwia przemianę galaktozy

• Dziedziczenie autosomalne recesywne

• Objawy u noworodka:

• Cechy zatrucia – uszkodzenie wątroby z żółtaczką, krwawienia, uszkodzenie nerek, zaćma

• Niedobór energii - hipoglikemia

• Okres okołoporodowy prawidłowy

• Po 2-3 dniach karmienia:

• Wymioty

• Ciężka choroba ogólnoustrojowa (przypomina sepsę)

• Brak odpowiedzi na leczenie

• Zgon dziecka

• Dodatni wynik testu na obecność substancji redukujących w moczu, zmniejszenie aktywności enzymu w erytrocytach

• Leczenie: zastosowanie mieszanek pozbawionych galaktozy. Leczenie dietetyczne przez całe życie.

VLCAT

• VLCAD – deficyt dehydrogenazy acylo-CoA kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu

(Very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency)

• Zaburzenie zużytkowania wolnych kwasów tłuszczowych spowodowane upośledzeniem ich utleniania wewnątrzmitochondrialnego (zaburzenia β-oksdacji kwasów tłuszczowych)

• Dziedziczenie autosomalne recesywne (rodzice nosicielami genu;

• 25% ryzyko urodzenia dziecka chorego

• 50% ryzyko urodzenia nosiciela genu

• 25% szans na urodzenie dziecka zdrowego

Przebieg kliniczny

• Objawy we wczesnym okresie niemowlęcym (50%): hipoglikemia hipoketotyczna, dysfunkcja wątroby, kardiomiopatia – najczęściej przebieg śmiertelny

• Objawy w późnym okresie niemowlęcym lub dzieciństwie (33%): hipoglikemia hipoketotyczna, dysfunkcja wątroby bez kardiomiopatii

• Objawy u młodych dorosłych lub dorosłych (20%): męczliwość mięśni, mioglobinuria po wysiłku fizycznym lub okresie głodzenia (nie ma epizodów hipoglikemii oraz cech dysfunkcji serca)

• Objawy zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych ujawniają się w okresach zwiększonego katabolizmu (infekcja, gorączka, stres) oraz niedostatecznego dopływu energii (wymioty, wysiłek fizyczny, nagła operacja)

Różnicowanie

• Zapalenie mózgu

• Zatrucie

• Zespół Reya

• Porfirie

• Inne choroby metaboliczne

Leczenie

• Unikanie przedłużonego głodzenia i intensywnego wysiłku fizycznego

• Profilaktyczna podaż kalorii (węglowodanów prostych) w okresach zagrożenia katabolizmem

• Dieta ubogotłuszczowa

• U pacjentów z ustalonym rozpoznaniem suplementacja L-karnityny

• W okresach zaostrzeń – 10% glukoza iv powodująca zmniejszenie wyrzutu insuliny oraz zahamowanie lipolizy i β-oksydacji w mitochondriach mięśni i wątroby

Rokowanie

• Pacjenci z początkiem objawów występującym we wczesnym okresie niemowlęcym – najczęściej umierają w 1 rż

• Pacjenci, u których objawy ujawniają się w późnym okresie niemowlęcym, dzieciństwie lub okresie dojrzewania – rokowanie jest dobre o ile zostało wdrożone odpowiednie leczenie

• Postać występująca u dorosłych może prowadzić do niewydolności nerek z powodu mioglobinurii

Fenyloketonuria (PKU)

• Wrodzona choroba metaboliczna

• Brak lub zmniejszona ilość enzymu: hydroksylazy fenyloalaninowej (enzymu warunkującego przemianę fenyloalaniny w tyrozynę; tyrozyna jest prekursorem neurotransmiterów dopaminy i serotoniny)

• Dziedziczenie autosomalne recesywne

• Podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi wiąże się z:

• Działaniem toksycznym na oun

• Niepełnosprawnością intelektualną

• Deficytami neuropsychologicznymi

Objawy

• Upośledzenie intelektualne (IQ 20-40)

• Zaburzenia neurologiczne

• Wzmożenie lub obniżenie napięcia mięśniowego

• Drżenia spoczynkowe

• Ruchy pląsawicze lub ateotyczne

• Zaburzenia chodu, niezborność ruchów

• Padaczka oporna na leczenie

• Atrofia nerwów wzrokowych

• Porażenia spastyczne połowicze lub 4-kończynowe

• Zaburzenia zachowania

• Wybuchy złości

• Napady nadpobudliwości i autoagresji

• Agresja wobec osób trzecich

• Inne objawy

• Zaburzenia snu i łaknienia

• Kłopoty z koncentracją

• Zachowania autystyczne

• Psychozy

• Depresje

• Zaburzenia mowy

• Wyprysk

• „Mysi” zapach

Profilaktyka i leczenie

• Wczesna identyfikacja – test Guthriego w 4-5 dobie życia, po rozpoczęciu karmienia

• Wczesne wprowadzenie i systematyczne stosowanie diety niskofenloalaninowej (najlepiej do końca życia)

• Kontrola poziomu fenyloalaniny

• Małe dzieci: norma 2-6 mg%

• Starsze dzieci, dorosli <12 mg%

Fenyloketonuria matczyna

• Zespół wad wrodzonych występujących u dzieci matek chorych na fenyloketonurię, które nie przestrzegają zasad diety niskofenyloalaninowej.

• Fenyloalanina przenika przez łożysko

• Fenyloalanina ma działanie

• Teratogenne (25% poronień)

• Wpływa toksycznie na rozwijający się płód (działanie jej jest tym silniejsze im mniejsze dziecko)

Obraz kliniczny

• Hipotrofia wewnątrzmaciczna

• Małogłowie, wady anatomiczne mózgu, deficyty intelektualne

• Złożone wady serca, układu kostnego, pokarmowego

• Dysmorfia twarzy (przypomina FAS)

Profilaktyka

• Utrzymywanie niskich stężeń fenyloalaniny (2-6 mg%) w okresie przed koncepcją i w czasie całej ciąży

• Pobieranie krwi do kontroli poziomu fenyloalaniny 2 x w tygodniu

• PRZESTRZEGANIE DIETY NISKOFENLOALANINOWEJ PRZEZ CAŁY OKRES CIĄŻY

• Dziecko należy poddać badaniom przesiewowym

• Zdrowe – może być karmione pokarmem matki

• Chore – powinno mieć zastosowana dietę niskofenyloalaninową