Cukrzyca

Grupa chorób metabolicznych,
różniących się etiologią i patogenezą,
które jednak w pewnej fazie swojego rozwoju
powodują bezwzględny lub względny niedobór
insuliny, a więc zahamowanie jej wpływu na
tkanki i komórki,
a co za tym idzie hiperglikemię, glukozurię
i całą kaskadę towarzyszących zaburzeń
czynności i uszkodzeń (szczególnie oczu,
nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych)

Zasady rozpoznawania zaburzeń gospodarki
węglowodanowej

Oznaczenie

Stężeni
e
glukozy
w
osoczu

Interpretacja

glikemia przygodna - oznaczona w próbce krwi
pobranej o dowolnej porze dnia, niezależnie od
pory ostatnio spożytego posiłku

>=200
mg/dl
(11,1
mmol/l)

rozpoznanie cukrzycy, jeśli u chorego występują
typowe objawy choroby (wzmożone pragnienie,
wielomocz, osłabienie, zmniejszenie masy ciała)

glikemia na czczo - oznaczona w próbce krwi
pobranej 8-14 h od ostatniego posiłku

<100
mg/dl (5,6
mmol/l)
100-125
mg/dl
(5,6-6,9
mmol/l)
>=126
mg/dl
(7,0
mmol/l)

prawidłowa glikemia na czczo

nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG)

cukrzyca

glikemia w 120. minucie doustnego testu
tolerancji glukozy

<140
mg/dl (7,8
mmol/l)
140-199
mg/dl
(7,8-11,0
mmol/l)

>=200
mg/dl
(11,1
mmol/l)

prawidłowa tolerancja glukozy (NGT)

nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT)

cukrzyca

Do rozpoznania cukrzycy konieczne jest stwierdzenie 2 nieprawidłowości lub 2-krotne stwierdzenie
jednej z nich; przy oznaczaniu stężenia glukozy we krwi należy uwzględnić ewentualny wpływ
czynników niezwiązanych z wykonywaniem badania (pora ostatnio spożytego posiłku, wysiłek
fizyczny, pora dnia).

Klasyfikacja etiologiczna zaburzeń glikemii

typ 1 (zniszczenie komórek beta, zwykle prowadzące do
bezwzględnego niedoboru insuliny)

•autoimmunologiczny

•idiopatyczny

typ 2 (od przewagi insulinooporności ze względnym
niedoborem insuliny do przewagi defektu wydzielania z
insulinoopornością lub bez)

inne określone typy

•defekty genetyczne czynności komórek beta

•defekty genetyczne działania insuliny

•choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki

•endokrynopatie

•cukrzyca wywołana przez leki lub inne substancje
chemiczne

•cukrzyca wywołana przez zakażenia

•rzadkie postaci cukrzycy wywołane przez proces
immunologiczny

•inne zespoły genetyczne niekiedy związane z cukrzycą

cukrzyca ciężarnych

10% chorych na
cukrzycę

80% chorych na
cukrzycę

Kryterium rozpoznawania zespołu metabolicznego
I.

Otyłość centralna: obwód w talii ≥94 cm u
mężczyzn i ≥80 cm u kobiet w populacji
europejskiej.

II. oraz:
1) zwiększone stężenie triglicerydów: >150 mg/dl
(1,7 mmol/l) lub jego leczenie,
2) zmniejszonie stężenie cholesterolu HDL: <40
mg/dl (<1,0 mmol/l) u mężczyzn i <50 mg/dl
(<1,3 mmol/l) u kobiet lub jego leczenie,
3) podwyższone wartości ciśnienia tętniczego
>130/80 mmHg lub jego leczenie,
4) zwiększone stężenie glukozy na czczo ≥100
mg/dl (≥5,6 mmol/l) lub rozpoznana cukrzyca.

Według IDF, aby rozpoznać ZM należy stwierdzić otyłość centralną i
2 z wymienionych powyżej czynników

Inne określone typy cukrzycy

defekty genetyczne czynności komórek beta

•chromosom 20, HNF-4alfa (MODY1)

•chromosom 7, glukokinaza (MODY2)

•chromosom 12, HNF-1alfa (MODY3)

•chromosom 13, IPF-1 (MODY4)

•DNA mitochondrialny, mutacja w pozycji 3243

•inne

defekty genetyczne działania insuliny

•insulinooporność typu A

•krasnoludkowatość (leprechaunizm)

•zespół Rabsona i Mendenhalla

•cukrzyca lipoatroficzna

•inne

choroby zewnątrzwydzielniczej cześci trzustki

•pankreatopatia włóknisto-wapniejąca

•zapalenie trzustki

•uraz lub pankreatektomia

•nowotwór

•mukowiscydoza

•hemochromatoza

•inne

endokrynopatie

•zespół Cushinga

•akromegalia

•guz chromochłonny

•glucagonoma

•nadczynność tarczycy

•somatostatinoma

•inne

cukrzyca wywołana przez leki lub inne substancje chemiczne

cukrzyca wywołana przez zakażenia

•różyczka wrodzona

•wirus cytomegalii

•inne

rzadkie postaci cukrzycy wywołane przez proces immunologiczny

•autoimmunologiczny zespół insulinowy (przeciwciała przeciwko insulinie)

•przeciwciała przeciwko receptorowi insulinowemu

•zespół uogólnionej sztywności

•inne

inne zespoły genetyczne niekiedy związane z cukrzycą

Cukrzyca wywołana przez leki lub inne substancje
chemiczne

•kwas nikotynowy

•glukokortykosteroidy

•hormony tarczycy

•alfa-mimetyki

•beta-mimetyki

•tiazydy

•fenytoina

•pentamidyna

•Vacor (trucizna na szczury, antagonista
witamin z grupy B)

•interferon alfa

•inne

Rozpoznawanie cukrzycy ciężarnych

W celu rozpoznania cukrzycy ciężarnych należy
wykonać standardowy OGTT po całonocnym
poszczeniu (8-14 h) i podaniu 75 g bezwodnej
glukozy rozpuszczonej w 250-300 ml wody.

Stężenie glukozy w osoczu mierzy się na czczo i po
2 godzinach.

U kobiet ciężarnych, które spełniają

kryteria WHO cukrzycy lub IGT, rozpoznaje się
cukrzycę ciężarnych (GDM).

HbA1c – wskaźnik

retrospektywny

odzwierciedlający stężenie

glukozy we krwi w ciągu

poprzednich 120 dni

• NGT  średnia wartość HbA1c = 5%
• NGT  górna granica normy HbA1c = 6,1%

(czyli średnia wartość + SD)

• Cele leczenia cukrzycy – HbA1c tak bardzo

zbliżona do wartości prawidłowych jak to
tylko jest możliwe bez hipoglikemii

• A przynajmniej wg ADA < 7%, wg IDF <

6,5%

Leki przeciwcukrzycowe

Cukrzyca typu 1

Dwie ważne informacje do

zabrania do domu

• Badania Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) w populacji

chorych na cukrzycę typu 1 i United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) i inne w populacji chorych na cukrzycę typu 2 wykazały korzyści
z kontroli glikemii w celu prewencji powikłań mikroangiopatycznych –

każda redukcja HbA1C o 1% powoduje około 25-30% redukcję rozwoju
powikłań mikroangiopatycznych

• Jak dotąd nie udowodniono, że kontrola glikemii powoduje zmniejszenie

powikłań makroangiopatycznych. Zarówno DCCT jak i UKPDS wykazały
nieznamienne statystycznie zmniejszenie liczby zawałów serca u osób
leczonych intensywnie z powodu cukrzycy.

• Wiadomo natomiast że rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę jest ściśle

związany z zaburzeniami lipidowymi i NT (dlatego taka ważna rola
leczenia hipolipemizującego [LDL < 100 mg/dl] i hipotensyjnego [RR <
130/80 mmHg])

To jest cukrzyca

przypadek 1

Kobieta lat 39, (szczupła)

W wywiadach:

w 23 r.ż. - osłabienie wiosenne  choroba Addisona;

w 32 r.ż. - obecność przeciwciał przeciw-tarczycowych;
w 35 r.ż. - bielactwo

Nagłe pogorszenie ostrości wzroku - dno oczu bez
zmian.

Po tygodniu nadmierne pragnienie, wielomocz -
glukoza na czczo = 550 mg/dl; ciała ketonowe w
moczu (+++)

Szpital - leczenie wielokrotnymi wstrzyknięciami
insuliny

Rozpoznanie ostateczne: cukrzyca typu 1,

zespół

poliendokrynologiczny

To jest cukrzyca

przypadek 2

Mężczyzna lat 38, (173 cm, 72 kg)

Rutynowe badania - glukoza na czczo = 113 mg/dl; cukromocz
= 0,3%
Badanie kontrolne - glukoza na czczo = 80, a po posiłku = 82
mg/dl
OGTT = 0’ - 91 mg/dl; 60’ - 205 mg/dl; 120’ - 138 mg/dl

w 40 roku życia (1993) nagłe chudnięcie (12 kg w ciągu 3
miesięcy)
glukoza na czczo = 273 mg/dl, po posiłku = 436 mg/dl

(bez nasilonej kwasicy);

Szpital - insulina w 1 dawce 8 Mx + 22 j. Lente - bardzo
chwiejne wartości glikemii (częste niedocukrzenia),
próba leczenia lekami doustnymi - bez powodzenia

Leczenie - wielokrotne wstrzyknięcia insuliny

Rozpoznanie ostateczne - cukrzyca typu 1 (LADA)

Wielokrotne s.c.

wstrzyknięcia insuliny lub

pompa insulinowa

• stężenie podstawowe 5-15 j.m./l
• po posiłku bogatowęglowodanowym wzrost 3-5

razy

• reaktywny wzrost trwa 30-60 minut
• wskaźnik insulinogenności- ocena wydolności

komórek beta (NORMA 3-5)

insulina 30 min po podaniu 75 g glukozy p.o.
insulina na czczo

Różnice preparatów

insuliny

• Pochodzenie gatunkowe: wieprzowe i

humanizowane

• Czystość chemiczna: ChO=MP i WO=MC
• Farmaceutyczna modyfikacja: insuliny

analogowe (szybko działające i
bezszczytowe), krótko działające=neutralne
(do 6-8 h), o pośrednim czasie
działania=NPH/izofanowa, neutral protamin
Hegedorn lub bezpostaciowa cynkowa (do
24 h), długodziałające (> 24 h); dwufazowe

Hans Christian Hagedorn

Analog insuliny szybko działający: 15 min / 40-60 min / 3-5 h
Aspart (NovoRapid), B28 kwas asparaginowy  prolina

Analog insuliny szybko działający: 15 min / 40-60 min / 3-5 h
Lispro (Humalog), zamiana kolejności 28B i 29B, B28
lizyna, B29 prolina

Analog insuliny szybko działający: 15 min / 40-60 min / 3-5 h

Glulizyna (Apidra), B3 kwas asparaginowy  lizyna i B29 lizyna 

kwas glutaminowy; 3

-lysine-29

-glutamic acid-human insulin

Analog insuliny o przedłużonym działaniu, 1,5-2 h /
bezszczytowe działanie / 24 h
Glargina (Lantus), A21 asparaginaza  glicyna; +2 argininy na

C-końcu B
21

- Gly-30

a-L-Arg-30

b-L-Arg-human insulin

Analog insuliny o przedłużonym działaniu, bez szczytu działania
Detemir (Levemir), brak treoniny w pozycji B30, w pozycji B29
dołączony 14-C kwas tłuszczowy

Dobór dawki insuliny

• W cukrzycy typu 1 początkowo-

0,5-0,6 j/kg m.c./d

• W cukrzycy typu 1 - okres dojrzewania, leki np.: steroidy,

stres, okres okoloporodowy, kwasica - 1,5-2,0 j /kg m.c./d

• W cukrzycy typu 2 początkowo-

0,3-0,7 j/kg m.c./d

• W cukrzycy typu 2 otyli- 1,2 j/kg m.c./g

• W cukrzycy typu 2 w schemacie jednego wstrzyknięcia- do

20 j NPH (dawki większe- w dwóch wstrzyknięciach)

• W cukrzycy ciężarnych początkowo-

0,7 j/kg m.c./d

• UWAGA: dawka 120 j/d lub więcej to dawka aterogenna

Intensywna

insulinoterapia

20-25%

15%

śniadanie

obiad

kolacja

godz. 22.00

krótkodziałająca
NPH lub Lente

Intensywna insulinoterapia z

zastosowaniem insulin szybko

działających

śniadanie

obiad

kolacja

godz. 22.00

insulina szybkodziałająca
(LisPro, Aspart) 50%
insulina o pośrednim
czasie działania 50%

Intensywna insulinoterapia z

zastosowaniem insulin

krótko/szybko działających z

glarginą

śniadanie

obiad

kolacja

godz. 22.00

insulina szybko/
krótkodziałająca
insulina bezszczytowa
(Glargina)

Przy zmianie insuliny NPH na Glarginę należy zmniejszyć dawkę
o 10-20%

Zalety insulin

• Najbardziej skuteczny lek

przeciwcukrzycowy pod względem
zmniejszenia glikemii bez efektu
pułapowego (HbA1c o 1,5-3,5%)

• Korzystny wpływ na triglicerydy (TG)
• Korzystny wpływ na cholesterol HDL
• Tanie, bo refundowane

Działania niepożądane

insulin

• Przyrost masy ciała, ok. 2-4 kg
• Hipoglikemia, zwłaszcza w cukrzycy t. 1

(61/1000 pacjentolat; w cukrzycy t. 2 1-3/1000
pacjentolat)

• Lipodystrofia poinsulinowa
• Hipertrofia poinsulinowa
• Insulinooporność
• Uczulenie na insulinę
• Przejściowe zaburzenia widzenia w

początkowym okresie leczenia

• Obrzęki poinsulinowe

Zjawiska utrudniające

insulinoterapię

• zjawisko Somogyi = hiperglikemia rano spowodowana zbyt dużą

ilością insuliny we krwi w czasie nocy. Może się tak zdarzyć u

osób, które przyjmują zbyt duże dawki insuliny długo-działające

na noc, ale także może się to przydarzyć, jeśli nie zjadło się

przekąski przed snem. Stężenie glukozy we krwi zmniejsza się

nadmiernie w czasie snu, a organizm uwalnia hormony, aby się

temu spadkowi przeciwstawić = neuroglikopenia z

przeciwregulacyjną hiperglikemią w 2-giej połowie nocy

• zjawisko brzasku = hiperglikemia o brzasku w czasie

fizjologicznego szczytu wydzielania hormonów

hiperglikemizujących (5:00-8:00; hGH, PRL)

• hiperglikemia o zmierzchu (endogenna insulinooporność zależna

od pory dnia – zjawisko chronotropowe)

Szczególne postaci

insuliny

18.10.2007
Pfizer ogłosił
zaprzestanie
produkcji
insuliny
wziewnej
Exubera

POMPA INSULINOWA
•Złe wyrównanie cukrzycy

–HBA

>7%

–obecność zjawiska

brzasku (>140-160 mg

%)
–zmienność stężeń

glukozy w

poszczególnych dniach

•nieświadomość hipoglikemii
•zmienny tryb życia
•ciąża lub planowanie ciąży
•małe zapotrzebowanie na

insulinę (<20 j/24 godz

Leki przeciwcukrzycowe

Cukrzyca typu 2

Diabetes Care 29:1963-1972, 2006

by the American Diabetes Association

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A

Consensus Algorithm for the Initiation and

Adjustment of Therapy

A consensus statement from the American Diabetes

Association and the European Association for the

Study of Diabetes

David M. Nathan, MD1, John B. Buse, MD, PHD2, Mayer B. Davidson,

MD3, Robert J. Heine, MD4, Rury R. Holman, FRCP5, Robert Sherwin,

MD6 and Bernard Zinman, MD7

1 Diabetes Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical

School, Boston, Massachusetts

2 University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North

Carolina

3 Clinical Trials Unit, Charles R. Drew University, Los Angeles, California

4 Diabetes Center, VU University Medical Center, Amsterdam, the

Netherlands

5 Diabetes Trials Unit, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and

Metabolism, Oxford University, Oxford, U.K.

6 Department of Internal Medicine and Endocrinology, Yale University

School of Medicine, New Haven, Connecticut

7 Departments of Endocrinology and Metabolism, Mount Sinai Hospital,

University of Toronto, Toronto, Canada

Diabetes Care 31:173-175, 2008
© 2008

by the American Diabetes AssociationThis Article

Management of Hyperglycemia in Type 2
Diabetes: A Consensus Algorithm for the
Initiation and Adjustment of Therapy
U

pdate regarding thiazolidinediones: a consensus statement

from the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes
David M. Nathan, MD

1,2

, John B. Buse, MD, PHD

, Mayer B.

Davidson, MD

, Ele Ferrannini, MD

, Rury R. Holman, FRCP

Robert Sherwin, MD

and Bernard Zinman, MD

Diabetes Center, Massachusetts General Hospital, Boston,

Massachusetts

Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North

Carolina

Charles R. Drew University, Los Angeles, California

Department of Internal Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy

Diabetes Trials Unit, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and

Metabolism, Oxford University, Oxford, U.K

Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut

Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital,

University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
Address correspondence and reprint requests to David M. Nathan,
Diabetes Center, Massachusetts General Hospital,

Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes. Reinforce
lifestyle intervention at every visit.

Check A1C every 3 months until <7%

and then at least every 6 months.

Associated with increased risk of fluid

retention, CHF, and fractures. Rosiglitazone, but probably not pioglitazone,
may be associated with an increased risk of myocardial infarction.

Although

three oral agents can be used, initiation and intensification of insulin
therapy is preferred based on effectiveness and lower expense.

Metformina – lek

przeciwhiperglikemiczny, nie

hipoglikemiczny

• Zmniejsza uwalnianie glukozy z wątroby
- prawdopodobnie głównie z powodu zmniejszenia

glukoneogenezy (kwestia kontrowersyjna);

• Zwiększa wrażliwość mięśni na insulinę (insulin

sensitizer)

- aktywuje kinazę zależną od AMP
• Zmniejsza wchłanianie glukozy w p.p. , co nie jest

klinicznie istotne



HbA1c  o 1-2%

Metformina - !!!

• Kwasica mleczanowa (kw. mlekowy > 5

mmol/l) < 1/1000 pacjento-lat

dlatego
• Nie wolno jej stosować w przypadkach

predyspozycji do kwasicy: niewydolność

nerek (eliminowana w postaci niezmienionej

przez nerki), niewydolność wątroby,

niewydolność krążenia, niewydolność

oddechowa, sepsa, o/k procedur z podaniem

środków cieniujących lub operacji

Dlaczego metformina jest

lekiem początowym

Leczenie metforminą to jedyna terapia

hipoglikemizująca,

dla

której

udowodniono znaczące zmniejszenie
ryzyka

powikłan

makroangiopatycznych u chorych na
cukrzycę typu 2 –

rozpoczęcie leczenia

tego typu cukrzycy u otyłych chorych
znacząco zmniejszyło ryzyko zawału
serca w badaniu UKPDS

Pochodne

sulfonylomocznika

Pochodne

sulfonylomocznika

Hipoglikemia

stymulowana głównie

uwalnianiem insuliny

• Zwiększenie uwalniania insuliny przez

komórki beta wysp trzustkowych
(podjednostka SUR1, ! down-regulacja
receptorów w trakcie przewlekłego
stosowania)

• Zmniejszenie wątrobowego klirensu insuliny
• Działania pozawątrobowe mają pomijalne

znaczenie



HbA1c  o 1-2%

Farmakokinetyka

determinuje problemy i

inne jeszcze kwestie

• Długodziałające: chlorpropamid,

glibenklamid, zmodyfikowane postaci
– większa skłonność do hipoglikemii

• Krótki okres półtrwania, ale długi

efekt hipoglikemicznyc (dlaczego?)

• Wydalane przez nerki z wyjątkiem

glikwidonu - w 95% wydalanego z
żółcią

Co komplikuje terapię

• Ryzyko przewlekłej hipoglikemii (wiek

podeszły, n.n., n.w., długi t0,5);

• Zwiększenie masy ciała o ok. 2 kg po

rozpoczęciu leczenia;

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
• Zmiany skórne
• Reakcja disulfiramopodobna, zwł. po

chlorpropamidzie + EtOH

• Inne: agranulocytoza, niedokrwistość

aplastyczna i hemolityczna, żołtaczka

cholestatyczna, hiponatremia, ( umieralności

z powodu CVD)

Meglinidy – leki podobne

do pochodnych

sulfonylomocznika

• Wiązanie do receptorów SUR1 w innym

miejscu niż pochodne sulfonylomocznika,

stymulowanie wydzielania insuliny w sposób

zależny do glukozy (in vitro nie ma uwalniania

insuliny bez obecności glukozy);

• Krótki działanie – mniejsze zagrożenie

hipoglikemią (nateglinid najrzadziej spośród

leków stymulujących wydzielania insuliny)



HbA1c  o 1-1,5% (repaglinid > nateglinid)

Tiazolidynediony

• Agoniści PPAR  [PPAR to Receptory Aktywowane

Proliferatorami Peroksysomów - są to steroidowe

rec. jądrowe]

• Uwrażliwiają tkanki mięśniową i tłuszczową na

insulinę (synteza i translokacja transporterów

glukozy)

• Aktywacja genów regulujących metabolizm

tłuszczów – poprawa profilu lipidowego



HbA1c  o 0,5-1,4%

Tiazolidynediony – 2007

złym rokiem dla

rosiglitazonu

• obrzęki, zaostrzenie niewydolności

serca,

• Podejrzenie zwiększenia częstości

zawałów serca po rosiglitazonie,

• wzrost masy ciała u niektórych

pacjentów związany prawdopodobnie
ze zwiększona adipogenezą,

• uszkodzenie wątroby,

Inhibitory -glukozydaz

Konkurencyjne hamowanie alfa-

glukozydaz rąbka szczoteczkowego
maltazy, sacharazy, glukoamylazy w
błonie śluzowej jelita cienkiego –
zmniejszenie po posiłkowych
wzrostów glikemii



HbA1c  o 0,5-0,8%

Inhibitory -glukozydaz -

problemy

• 25-45% uczestników badań

rezygnuje z ich stosowania z
powodu dolegliwości ze strony
przewodu pokarmowego,

• Jeśli hipoglikemia po innych lekach

w skojarzeniu z inhibitorami
trzeba stosować glukozę

Nowe leki

przeciwcukrzycowe

Dotychczas w farmakoterapii cukrzycy

koncentrowano się na insulinie,

obecnie na regulację homeostazy

glukozy spojrzano z szerszej

perspektywy

Homeostaza glukozy

• Bi-hormonalny model regulacji stężeń

glukozy w surowicy (insulina odkryta w latach

20. i glukagon odkryty w latach 50. XX w, ale

w farmakologii traktowany po macoszemu)
jest niekompletny i nieodpowiedni

• Inne hormony regulujące stężenie glukozy

(model wielohormonalny):
- tzw. hormony inkretynowe (inkretyny):

glukagonopodobne bialko –1 (GLP-1) i zależny

od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP)
- amylina

Zaburzenia w stanie

przedcukrzycowym i cukrzycy

typu 2

1. Podwójny defekt dotyczący insuliny: oporność na

insulinę + zaburzenia wydzielania insuliny przez kom. 

wysp trzustkowych (zmniejszona masa i zaburzenia
rozpoznawania sygnału hiperglikemicznego GSIS; w
chwili rozpoznania cukrzycy > 50% utrata funkcji)

2. Hiperglukagonemia – wydzielanie glukagonu

poposiłkowo nie jest hamowane, a zatem brak
hamowania poposiłkowej glukoneogenezy i glikogenolizy
w wątrobie

3. Znacznie zmniejszone poposiłkowe stężenie GLP-1
4. Niedobór amyliny (w cukrzycy typu 1 całkowity brak)
5. Mimo hiperglikemii czas półtrwania opróżniania żołądka

(czyli usunięcia połowy pokarmu) jest znacznie krótszy
niż u osób bez cukrzycy (45.3 ± 4.8 vs 60.4 ± 5.1 min, p
= 0.05)

Nowe grupy leków

przeciwcukrzycowych

Analogi
glukagonopodob

nego białka – 1
(GLP-1)

eksenatyd (Byetta,

Amylin/Eli Lilly)
liraglutyd/NN2211 (III

faza/Novo Nordisk)

Inhibitory
dipeptydylopepty
dazy 4 (DPP-4)

sitagliptyna (Januvia,

Merck)
wildagliptyna (Galvus,

Novartis)
saksagliptyna/BMS-

477118 (III faza/Bristol-

Myers Squibb)

Analogi amyliny

pramlinityd (Symlin,

Amylin)

Rejestracje

Lek
Eksenatyd

(Byetta,

Amylin/Eli

Lilly)

28.04.2005
22.12.2006

(

poszerzenie

wskazań)

20.11.2006

Sitagliptyna

(Januvia,

Merck)

16.10.2006

21.03.2007

Wildagliptyna
(Galvus,

Novartis)

26.09.2007

Pramlinityd
(Symlin,

Amylin)

16.03.2005

(10.2007 –

odrzucono wniosek

o poszerzenie

wskazań)

Efekt inkretynowy i

inkretyny, czyli szersze

spojrzenie na homeostazę

glukozy

Czyli skąd się wziął pomysł na

inkretynomimetyki i DPP-4

inhibitory

Osłabienie/zniesienie efektu

inkretynowego u chorych na

cukrzycę t. 2

U osoby zdrowej

Glucoza p.o. ( ), w porównaniu z i.v. ( ), znacznie

barzdiej stumuluje uwalnianie insuliny

U chorych na cukrzycę
t. 2

Efekt
inkretyno
wy

Perley i Kipinis,
1967

Hormony inkretynowe

GLP-1 – wydzielana w
większych ilościach i
istotniejsza w fizjologii;
w cukrzycy t. 2 –
mniejsze stężenia

GIP – w cukrzycy t. 2
stężenie jest prawidłowe
lub zwiększone

1. Stymuluje w sposób zależny

od stężenia glukozy
wydzielanie insuliny

2. Hamuje w sposób zależny od

stężenia glukozy wydzielanie
glukagonu

3. Zwalnia opróżnianie żołądka
4. U zwierząt zmniejsza

przyjmowanie pokarmów i

powoduje chudnięcie

5. U zwierząt zachowuje

funkcję i masę komórek 

wysp trzustkowych

1. Stymuluje

wydzielanie insuliny

2. Reguluje

metabolizm
tłuszczów

Jelitowe komórki L są wrażliwymi na glukozę

komórkami neuroendokrynnymi

odpowiedzialnymi za wydzielanie

glukagonopodobnego białka 1 (GLP-1).

Wpływ GLP-1 na kom.  wysp

trzustkowych zależy od stężenia

glukozy

Stężenie GLP-1 na
czczo wynosi ok. 5–
15 pmol/l i
zwiększa się do 20–
30 pmol/L po
posiłku

GLP-1 nasila
wydzielanie
insuliny tylko
wówczas gdy
stężenie glukozy >
90 mg/dl.

GLP-1 ma wpływ zależny od

stężenia glukozy

Placebo = ; GLP-1 = 

p <

0.05

Opróżnianie żołądka (ma ok.

34% wpływu na poposiłkową

glikemię)

Wpływ przewlekły

Szybko następujące

zmiany

Eksenatyd

„The availability of a treatment
that lowers blood sugar and has
the potential to help restore the
response of the body’s insulin-
producing cells is an exciting
advance for patients with type 2
diabetes.”

Dr David

Kendall

dyrektor medyczny International
Diabetes Center w Minneapolis,
29.04.2005

Isolation and characterization of exendin-4,
an exendin-3 analogue, from
Heloderma suspectum venom. Further
evidence for an exendin receptor on
dispersed acini from guinea pig pancreas. J
Biol Chem. 1992 Apr 15; 267 (11) :7402-5

Heloderma arizońska – H. suspectum

Heloderma arizońska

H. suspectum

Heloderma
meksykańska

H. horridum

Exendin - exocrine gland
+
endocrine actions

Bioactive peptides from lizard
venoms. Regul Pept
. 1996 Jan 16;61(1):1-18.

• Pierwotnie wykazano, że

eksendyna-4

stymuluje wydzielanie

amylazy z komórek  wysp trzustkowych

, a następnie

odkryto, że jest to b. silnie działający agonista

receptorów dla

GLP-1

u ssaków (ma ~53% homologię

aa. Z

GLP-1)

• Eksendyna-4

powoduje te same efekty co

GLP-1

stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje wydzielanie

glukagonu, zwalnia opróżnianie żołądka i reguluje

przyjmowanie pokarmów – przez to obniża stężenie

glukozy

• Eksendyna-4

jest klinicznie skuteczniejsza niż

GLP-1

głównie z powodu oporności na hydrolityczne działanie

na DPP-4. W odróżnieniu od

GLP-1

ma w pozycji 2

glicynę a nie alaninę.

Eksendyna-4

 syntetyczny związek

AC2993



Exenatide

(

Byetta

)

Jednorazowy wstrzykiwacz do

wstrzyknięć s.c.

zawierający

60 dawek a 5 g/20 l

lub 10 g/40 l

Kluczowe badania

eksenatydu

Zarejestrowane wskazania do

stosowania eksenatydu w

cukrzycy t. 2

28.04.2005:

-z metforminą;
-z poch. SU;
-z metforminą + poch.

22.12.2006

jw. oraz
-z TZD;
-z metforminą + TZD.

20.11.2006:

-z metforminą;
-z poch. SU;
-z metforminą + poch.

SU.

Eksenatyd

właściwości

farmakokinetyczne

• BD po podaniu s.c.– nieokreślona, Cmax po 2 h,

ekspozycja na eksenatyd jest zależna od dawki

• Wydalany głównie w postaci niezmienionej

przez nerki; podlega w małym stopniu

proteolizie

• T0,5 = 2,4 h
• Klirens całkowity 9 l/h
(opracowywany jest preparat Exenatide LAR do

stosowania 1 x tydzień – badanie porównawcze

ma być zakończone w 4 kwartale 2007)

Eksenatyd

uzupełniające informacje

praktyczne

• Do stosowania podskórnie 2 x 24 h w ciągu 60 min

przed posiłkiem porannym i wieczornym lub dwoma

głównymi posiłkami w ciągu dnia z zachowaniem co

najmniej 6-h przerwy między nimi

• W łącznej terapii z poch. SU należy rozważyć

zmniejszenie dawki, żeby zminimalizwać ryzyko

hipoglikemii, co nie jest konieczne przy łączeniu leku

z metforminą (lub TZD)

• Bardzo często stwierdzane działania niepożądane

(1/10) hipoglikemia z poch. SU 20-25%, nudności

30-40%, wymioty 13%, biegunka 13%, niestrawność

9%; niskie miano przeciwciał p-eksenatydowi 38%

Arg(34)Lys(26)-(N- epsilon -(gamma-

Glu(N-alpha-hexadecanoyl)-GLP-1(7-

37)

Liraglutyd –

Liraglutide Effect and Action in

Diabetes

• 21.01.2007

• 20.08.2007

• pierwszy

kwartał
2008

• 581 pts, metformina/glimepiryd, A1C

8-8,5%  > 50% A1C < 7%;  35%

A1C < 6,5%; m.c. –3,5 kg; 10-15%
nudności

• 2132 pts, glimepiryd/metformina, A1C

 8,5%  (po 26 tygodniach) > 50-

65% A1C < 7%; m.c. – 2-4 kg; 5-20%
nudności

• spodziewane wyniki 2 kolejnych badań

kończących program LEAD; 3800
pts/40 krajów

Quiz

Która nazwa nie pasuje do

pozostałych?

a) glitazony

b) glinidy

c) glizdogony

d) gliptyny

e) glitazary

Quiz

Która nazwa nie pasuje do

pozostałych?

a) glitazony

b) glinidy

c) glizdogony

raczej Glizdogon (Peter

Pettigrew/Parszywek)

, ta nazwa pasuje do Lunatyk, Łapa, Rogacz

d) gliptyny

e) glitazary

Quiz

Popularne nazwy grup leków

przeciwcukrzycowych:

glitazony = tiazolidynediony

glinidy = meglinidy

gliptyny = inhibitory DPP-4:

sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna

DPP-IV

• Wielofunkcyjna glikoproteina (766 aa) –

przekazuje sygnał do komórki

• Forma błonowa z częścią aktywną katalitycznie na

zewnątrz komórki i krążąca – obie o aktywności
proteolitycznej specyficzna w stosunku do
wiązania H2N-X-Pro/Ala (Pro/Ala w poz. 2)
serynowa dipeptydyloaminopeptydaza

• Myszy DPP- 4-/- i szczury Fichera z mutacją DPP-4

są zdrowe, płodne i mają poprawiony metabolizm

• Pierwsza z rodziny białek DASH (DPP-IV activity

and/or structure homologue), których rola
fizjologiczna nie jest znana, ale ich inhibitory
powodują wielonarządowe powikłania toksyczne u
zwierząt

DPP-IV

Odpowiada za szybką hydrolizę inkretyn

(GLP-1 t0,5  1 min; GIP – także inne szlaki

biodegradacji) oraz kilku innych hormonów
i chemokin.

Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide,

glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine
and is responsible for their degradation in human serum. Eur J
Biochem. 1993 Jun 15; 214(3):829-35

Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and

truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl
peptidase IV.

Endocrinology 1995 136(8):3585-96

Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields

an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous
metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Mar;80(3):952-7

Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like

peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II
diabetic patients and in healthy subjects Diabetes. 1995 Sep
;44(9):1126-31

DPP-IV

Inhibitory

dipeptydylopeptydazy IV

Zarejestrowane wskazania do

stosowania sitagliptyny

(t. 0,025;

0,05; 0,1)

w cukrzycy t. 2

16.10.2006:

-w monoterapii;
-z metforminą;
-z TZD.

2.04.2007:

-Janumet (metformina
0,5; 1,0 + sitagliptyna

0,05)

21.03.2007:

-z metforminą;
-z TZD.

Zarejestrowane wskazania do

stosowania wildagliptyny

(tabl. a 0,05 i 0,1)

w cukrzycy t. 2

26.09.2007:

-z metforminą;
-z pochodnymi SU;
-z TZD.

Sitagliptyna

konkurencyjny, odwracalny,

wybiórczy inhibitor DPP-4

• DPP-4 - IC50 = 17 nM; inne proteazy DASH ICµ50 >

50 µM

Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as

monotherapy

on glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Diabetes Care. 2006 Dec;29(12):2632-7

Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as

monotherapy

in patients with type 2 diabetes mellitus

. Diabetologia. 2006 Sep 26; [Epub ahead of print]

Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin

added to ongoing

metformin

therapy in patients with type 2

diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care

. 2006 Dec;29(12):2638-43

Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin

added to ongoing

pioglitazone

therapy in patients with type 2

diabetes: A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-

controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2006 Oct;28(10):1556-68.

Sitagliptyna

do stosowania 1 x 0,1/24 h

• BD po podaniu p.o. = 87% może być

stosowana z jedzeniem lub bez, tmax

= 4 h

• Nieistotne wiązanie z białkami
• Eliminowana z moczem w postaci

niezmienionej (79%); 16% - 6

metabolitów (CYP3A4 i CYP2C8)

• T0,5 = 8 – 12 h

Sitagliptyna

profil bezpieczeństwa

• Nudności, wzdęcia często < 1/100

i  1/1000

• Zwiększenie liczby

leukocytów/neutrofili ok. 200/l –

nie istotne klinicznie

• Zmniejszenie łaknienia

Wildagliptyna

konkurencyjny, odwracalny,

wybiórczy inhibitor DPP-4

Twelve-week Monotherapy with the

DPP-4 Inhibitor Vildagliptin Improves
Glycemic Control in Subjects with Type
2 Diabetes. Horm Metab Res. 2006 Jun
;38(6):423-8

Comparison of Vildagliptin and

Rosiglitazone Monotherapy in Patients
With Type 2 Diabetes: A 24-week,
double-blind, randomized trial.
Diabetes Care. 2007 Feb;30(2):217-23

Wildagliptyna do

stosowania

2 x 0,05/24 h (TZD lub metformina)

lub 1 x 0,05 (+ poch. SU)

• BD po podaniu p.o. = 85% może być

stosowana z jedzeniem lub bez, tmax = 1,7 h

• Nieistotne wiązanie z białkami
• 69% metabolizowane (prawdopodobnie w

nerce) do nieaktywnych metabolitów, z których

głównym jest produkt hydrolizy LAY151 (57%

dawki); 23% w postaci niezmienionej, a reszta

w postaci metabolitów z moczem i kałem

• T0,5 = 3 h

Wildagliptyna

profil bezpieczeństwa

• Nudności, wzdęcia często < 1/10 i 

1/100

• 50 mg i 100 mg – zwiększenie

aktywności transaminaz odpowiednio
0,3% i 0,9% > 3 x N

• u zwierząt doświadczalnych, w tym

naczelnych, zmiany skórne

DPP-IV to CD26 – marker

aktywowanych limfocytów

1. DPP-4/CD26 znajduje się na

powierzchni komórek T i ma rolę w ich

aktywacji

2. CD26 powoduje nasilenie proliferacji

komórek T

3. Brak jest wystarczających danych,

aby ostatecznie określić wpływ

inhibitorów DPP-4 na komórki T, a

przez to na ukłąd odpornościowy.

Komórki  wysp trzustkowych

wydzielają pod wpływem tych

samych bodźców i w tym samym

celu

dwa hormony:

insulinę i amylinę

Czyli jeszcze jedna nowość

farmakologiczna spoza kręgu

insuliny

Amylina
37-aminokwasowy
polipeptyd wydzielany
przez komórki  wysp

trzustkowych, odkryty w
1987

strzałkami zaznaczono miejsca
hydrolizy katalizowanej przez enzym
degradujący insulinę

Amylina

• Wyizolowana z depozytów amyloidu w

wyspach Langerhansa

• Ekspresja, magazynowanie i wydzielanie

z insuliną z komórek wysp trzustkowych

w odpowiedzi na bodziec pokarmowy

• Stosunek molarny insulina : amylina w

żyle wrotnej  50 : 1, a w krążeniu

ogólnym  20 : 1

• Stężenie na czczo: 4-8 pmol/l, stężenie

poposiłkowe 25 pmol/l

Amylina

• Działa głównie za pośrednictwem ośrodkowego

układu nerwowego

• W badaniach na zwierzętach zidentyfikowano

miejsca specyficznego wiązania się amyliny z
receptorami kalcytonino-podobnymi,
zlokalizowanymi głównie w area postrema w
dnie komory IV

• Area postrema to pozbawiona bariery krew-

mózg część mózgu, co umożliwia jej ekspozycję
i szybkie reagowanie zarówno na zmiany stężeń
glukozy jak i krążących białek, w tym amyliny

Hormony komórek  wysp

trzustkowych

Insulina – nasila

procesy powodujące 

stęż. glukozy

Amylina – hamuje

procesy powodujące 

stęż. glukozy

Wpływa na metabolizm i

gromadzenie glukozy z
diety
Umożliwia wychwyt

glukozy przez komórki
Zmniejsza poposiłkowe

wydzielanie glukagonu
Nasila wykorzystanie
glukozy jako źródła energii
Nasila syntezę białek i
tłuszczów

Zmniejsza poposiłkowe

wydzielanie glukagonu

Spowalnia opróżnianie

żołądka

Zmniejsza przyjmowanie

pokarmów i powoduje
chudnięcie u zwierząt

doświadczalnych

„It is the result of 18
years of research in
diabetes”

Ginger L. Graham

Prezydent Amylin Pharmaceuticals,

16.03.2005

Pramlinityd –
amylinomimetyk, syntetyczny
analog amyliny o sekwencji
zmodyfikowanej w celu
zmniejszenia potencjału do
tworzenia złogów amyloidu

Pramlintyd:

KCNTATCAT

RLANFLVHSSNNFG

TNVGSNTY-(NH2)

Amylina ludzka:

KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-(NH2)

Amylina szczurza:

KCNTATCATQRLANFLVRSSNNFGPVLPPTNVGSNTY-(NH2)

asparagin
a

Wskazania do stosowania

zawsze łącznie z insuliną

• W cukrzycy t. 2 jako lek pomocniczy

łącznie z insuliną stosowaną w czasie

posiłków, jeśli nie osiągnięto optymalnej

kontroli glikemii; jednocześnie mogą być

stosowane poch. SU i/lub metformina

• W cukrzycy t. 1 jak lek pomocniczy łącznie

z insuliną stosowaną w czasie posiłków,

jeśli nie osiągnięto optymalnej kontroli

glikemii – jedyny lek dopuszczony przez

FDA do leczenia cukrzycy t. 1 poza

insuliną

Pramlinityd – dawkowanie

s.c. tuż przed (15 min) każdym

większym posiłkiem

Cukrzyca t. 1:

3 x 15-60 mcg

Cukrzyca t. 2

3 x 60-120 mcg

Pramlinityd -

farmakokinetyka

• BD po podaniu s.c. – 30-40%, na BD

nie ma wpływu grubość tkanki
podskórnej;

• Wiązanie z bb. krwi – nieistotne;
• Metabolizowany w nerkach także do

aktywnych metabolitów (2-37
pramlinityd);

• T0,5 = 48 min

Pramlinityd - profil

bezpieczeństwa

• Black box – ostrzeżenie o zwiększeniu

zagrożenia ciężkimi hipoglikemiami w
skojarzeniu z insuliną zwł. u chorych na
cukrzycę t. 1 (ok. 3 h po wstrzyknięciu leku) –
w badaniach 8,7%|16,8%, z tego 1,7%|7,3%
wymagała pomocy medycznej

• Dolegliwości ze strony przewodu

pokarmowego, zwłaszcza nudności i wymioty,
zmniejszające się w czasie stosowania leku