Zjawisko kindlingu w

Zjawisko kindlingu w

patogenezie lęku

patogenezie lęku

Aleksander Araszkiewicz, Marek Runge

Aleksander Araszkiewicz, Marek Runge

Katedra i Klinika Psychiatrii

Katedra i Klinika Psychiatrii

AM w Bydgoszczy

AM w Bydgoszczy

„Źródłem każdego zachowania

jest funkcjonowanie układu nerwowego

i stąd cała patologia behawioralna

jest odzwierciedleniem dysfunkcji

mózgowej.

Nie znaczy to, że środowisko

psychologiczne nie wywiera tutaj

istotnego wpływu. Przeciwnie, dysfunkcja

mózgu może być bezpośrednią

konsekwencją stresu psychologicznego”

Definicja

Definicja

„(...) Tutaj lęk Występuje jakby w skoncentrowanej postaci.

Bez uchwytnych przyczyn chorego ogarnia paroksyzm

lęku. Ponieważ nasilenie lęku jest bardzo duże, nie ma on

charakteru ciągłego jak w przypadku nieokreślonego

niepokoju, ale występuje jakby w formie wyładowania. Taki

atak lęku trwa różnie – od kilku minut do kilku godzin.

Warto może wspomnieć, że analogiczne ataki lękowe

występują czasem jako postać padaczki skroniowej, co

przemawia za ich napadowym charakterem.”

A. Kępiński, „Lęk”, 1972



nadaktywność układu noradrenergicznego (teoria miejsca

nadaktywność układu noradrenergicznego (teoria miejsca

sinawego- locus coreleus)

sinawego- locus coreleus)

(Redmond i Huang, 1987)

(Redmond i Huang, 1987)



nadaktywność układu serotoninowego

nadaktywność układu serotoninowego

(Harney i Heninger, 1986; Kahn i wsp., 1988; Targum i Morskott, 1989;

(Harney i Heninger, 1986; Kahn i wsp., 1988; Targum i Morskott, 1989;

Den Boer i Westenberg, 1990)

Den Boer i Westenberg, 1990)



rola układu GABA-ergicznego (teoria benzodiazepinowa)

rola układu GABA-ergicznego (teoria benzodiazepinowa)

(Carr i Sheckan, 1984)

(Carr i Sheckan, 1984)



teoria pozornego duszenia (suffocation false alarm)

teoria pozornego duszenia (suffocation false alarm)

(Klein, 1993)

(Klein, 1993)



teoria rozniecania (kindling)

teoria rozniecania (kindling)

(Post, 1975; Araszkiewicz i Rybakowski, 1997)

(Post, 1975; Araszkiewicz i Rybakowski, 1997)



teoria genetyczna (pojedynczy gen dominujący w chromosomie 16)

teoria genetyczna (pojedynczy gen dominujący w chromosomie 16)

(Crowe, 1987)

(Crowe, 1987)

Etiopatogeneza lęku

Etiopatogeneza lęku

napadowego (teorie

napadowego (teorie

biologiczne)

biologiczne)

Zaburzenie paniczne jako

Zaburzenie paniczne jako

zjawisko rozniecaniopodobne

zjawisko rozniecaniopodobne

Niski próg lęku

Powracające ataki subpaniczne

Ataki paniki

Zaburzenie paniczne

Skłonność genetyczna

Klasyczne warunkowanie
Uczenie się stronienia

Mechanizm

rozniecaniopodobny

(Rosenberg 1989)

Wrodzona podatność zachorowania

Wrodzona podatność zachorowania

na zaburzenia paniczne

na zaburzenia paniczne

Behavioural

inhibition

Childhood

anxiety

Social

phobia

Panic

disorder

Reactive

infant

Inhibited

toddler

Peripheral in

Peer play

Social fears/

Social phobia

Onset of panic

disorder

.3 2 5 8 13 14-18 20 30

Age (years)

Pollack et al. (1993)

MODEL PSYCHODYNAMICZNY LĘKU NAPADOWEGO

podatność

wrodzona wrażliwość

neurofizjologiczna neurofizjologiczna
zachowania rodziców
wywołujące strach

podatność konflikt: zależność/niezależność
psychologiczna zaburzone relacje z obiektem
niewydolne mechanizmy obronne

podwyższona częstość i intensywność
negatywnych emocji

pogłębienie wrażliwości neurofizjologicznej

stres biologiczny lub
psychologiczy

aktywacja erozja poczucia bezpieczeństwa
neuropsychologiczna zmiany neurofizjologiczne związane
z poczuciem braku kontroli
powtarzające się
negatywne emocje

pierwszy napad paniki



zmiany w okolicy hipokampalnej

zmiany w okolicy hipokampalnej

w pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)

w pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)

Reiman, 1988

Reiman, 1988



wzmożony przepływ krwi przez bieguny skroniowe (PET)

wzmożony przepływ krwi przez bieguny skroniowe (PET)

Reiman, 1989

Reiman, 1989



zmiany w okolicach płata skroniowego w MRI

zmiany w okolicach płata skroniowego w MRI

Fontaine i wsp., 1990

Fontaine i wsp., 1990



zmiany w EEG - 14-16 %

zmiany w EEG - 14-16 %

Lepola i wsp., 1990; McNamora 1990; Abraham i Duffy, 1991

Lepola i wsp., 1990; McNamora 1990; Abraham i Duffy, 1991



38 % u pacjentów po ostrej, niealergicznej reakcji na

38 % u pacjentów po ostrej, niealergicznej reakcji na

penicylinę

penicylinę

Araszkiewicz, 1993

Araszkiewicz, 1993



30% pacjentów z napadami panicznymi ma zmiany w zapisie

30% pacjentów z napadami panicznymi ma zmiany w zapisie

EEG

EEG

Brzeziński, et al. 1996

Brzeziński, et al. 1996

Zmiany w OUN a zespół lęku

Zmiany w OUN a zespół lęku

napadowego

napadowego

Dziedziczny typ zapisu EEG w postaci

Dziedziczny typ zapisu EEG w postaci

niskonapięciowych fal alfa jest wyraźnie

niskonapięciowych fal alfa jest wyraźnie

związany z PD lub GAD.

związany z PD lub GAD.

Niski woltaż fal alfa może być fenotypem

Niski woltaż fal alfa może być fenotypem

EEG leżącym u podnóża zwiększonej

EEG leżącym u podnóża zwiększonej

podatności na zaburzenia lękowe.

podatności na zaburzenia lękowe.

Enoch M.A. et al. 1995

Enoch M.A. et al. 1995

Kindling jako podłoże:

Kindling jako podłoże:

- Padaczki
- Lęku napadowego

- Nawracających chorób
afektywnych

- Uzależnienia od alkoholu

- ?



wielokrotne, powtarzane drażnienie

wielokrotne, powtarzane drażnienie

słabym podprogowym bodźcem wiedzie

słabym podprogowym bodźcem wiedzie

do „spontanicznych” ogniskowych

do „spontanicznych” ogniskowych

wyładowań

wyładowań

i do napadu (np.: padaczkowego)

i do napadu (np.: padaczkowego)



prowadzi to do długotrwałych zmian

prowadzi to do długotrwałych zmian

plastycznych neuronów mózgu,

plastycznych neuronów mózgu,

wyrażających się powstaniem ogniska

wyrażających się powstaniem ogniska

padaczkowego i innych rozsianych

padaczkowego i innych rozsianych

zmian w OUN

zmian w OUN

Zjawisko kindlingu

Zjawisko kindlingu

Kindling

Kindling

N

a

s

il

e

n

ie

o

b

ja

w

ó

w

Czas

Próg
(wyładowania/napadu)

Rodzaje kindlingu

Rodzaje kindlingu



Elektryczny



Farmakologiczny



Kształt fal padaczkowych w kindlingu

Kształt fal padaczkowych w kindlingu

wykazuje stałość, co oznacza

wykazuje stałość, co oznacza

niezmienność anatomicznego podłoża i

niezmienność anatomicznego podłoża i

określoną sekwencję synaptycznego

określoną sekwencję synaptycznego

pobudzenia.

pobudzenia.



Niektóre leki, zwłaszcza miejscowe

Niektóre leki, zwłaszcza miejscowe

analgetyki (kokaina, lidokaina, prokaina)

analgetyki (kokaina, lidokaina, prokaina)

wywołują zjawisko kindlingu.

wywołują zjawisko kindlingu.

Kindling farmakologiczny

Kindling farmakologiczny

(Post, 1987; 1995)

(Post, 1987; 1995)

Badania na zwierzętach

Badania na zwierzętach

• Szyndler i wsp., 2002 – kindling napadów drgawkowych
pentylenetetrazolem odhamowywał zachowania lękowe szczurów
w testach warunkowania strachem

• Hanneson i wsp., 2001 – pełny kindling grzbietowego hipokampa
nie wpływał na reakcje lękowe u szczurów

• Kalynchuk, 2000 – kindling elektryczny ciała migdałowatego
nasilał reakcje lękowe zwierząt

• Adamec, Shallow, 2000 – zachowanie szczurów po stymulacji
jest zależne od subtelnych różnic w umiejscowieniu elektrod

• Adamec, 1994-1999 – u kotów podawanie FG-7142 - substancji
anksjogennej powodowało reakcje obronne na gryzonie; rola
szlaków wychodzących z prawego ciała migdałowatego oraz rec.
NMDA

• Mohapel, McIntyre, 1998 – szczury o różnej podatności na
kindling różnią się reakcjami lękowymi

Można zaryzykować twierdzenie, że

w zależności od metody

kindlingu

a także sposobu jej zastosowania

otrzymywano nieco różniące się

wyniki a podłoże tych różnic nie jest

jasne.

Memory.

Bruzda
podłużna

Zakręt obręczy lewy

prawy

Hipokamp

C.
migdałowate

Ciało
suteczkowat
e

Sklepieni
e

Przegroda

Niektóre struktury układu limbicznego

Dużą rolę w zmianach zachowania po

kindlingu

odgrywa część

bocznopodstawna ciała migdałowatego

prawego.

Kokaina i stymulacja elektryczna zmieniają

Kokaina i stymulacja elektryczna zmieniają

czułość glutaminergicznych receptorów

czułość glutaminergicznych receptorów

metabotropowych grupy II i III w centrum

metabotropowych grupy II i III w centrum

hipokampa.

hipokampa.

Przewlekłe podawanie

kokainy

Utrata funkcji hamującej receptora Glu

Wzmożenie transmisji

synaptycznej

Efekt w postaci lęku i zaburzeń

nastroju

Neugebauer i wsp.,

2000

Implikacje u ludzi

Implikacje u ludzi

•

Kohler i wsp., 2001 – powszechna obecność

zaburzeń

lękowych u pacjentów z padaczką skroniową; po

lobektomii skroniowej zaburzenia obecne przede

wszystkim u pacjentów bez napadów z
przedoperacyjną

aurą lękową

• Lepola, 1994 – „Agorafobia, fobia społeczna i

zaburzenie paniczne są silnie związane z

alkoholizmem.”

Padaczka skroniowa (napady częściowe

Padaczka skroniowa (napady częściowe

złożone) a napady paniczne (PD)

złożone) a napady paniczne (PD)

-

depersonalizacja – derealizacja

depersonalizacja – derealizacja

w padaczce 63%

w padaczce 63%

w PD 48%

w PD 48%

-

u 1/3 pacjentów z PD – d

u 1/3 pacjentów z PD – d

é

é

j

j

à

à

vu, d

vu, d

é

é

j

j

à

à

vecu,

vecu,

nadwrażliwość na dźwięki, światło,

nadwrażliwość na dźwięki, światło,

panoramiczna

panoramiczna

pamięć

pamięć

Zwiększona pobudliwość lub

Zwiększona pobudliwość lub

kindling

kindling

leżą u

leżą u

podłoża patofizjologii PD

podłoża patofizjologii PD

Toni C., et al.., 1990

Toni C., et al.., 1990

Zaburzenia paniczne (PD) jest

Zaburzenia paniczne (PD) jest

znacznie częstsze u alkoholików niż

znacznie częstsze u alkoholików niż

w ogólnej populacji

w ogólnej populacji

Leckman J.F. et al., 1983

Leckman J.F. et al., 1983

Noyes R. et al., 1986

Noyes R. et al., 1986

Związek pomiędzy zależnością do

Związek pomiędzy zależnością do

alkoholu a napadami paniki

alkoholu a napadami paniki

Mechanizmem łączącym oba zaburzenia jest

Mechanizmem łączącym oba zaburzenia jest

Stan nadwrażliwości OUN

Stan nadwrażliwości OUN

jako skutek

jako skutek

wielokrotnych

wielokrotnych

abstynencji po alkoholu

abstynencji po alkoholu

jest

jest

podłożem wzmożonego lęku a następnie

podłożem wzmożonego lęku a następnie

napadów

napadów

paniki.

paniki.

KINDLING.

KINDLING.

Kindling a uzależnienie od alkoholu

Kindling a uzależnienie od alkoholu

Kolejne powtarzające się

Kolejne powtarzające się

Epizody abstynencyjne

Epizody abstynencyjne

u alkoholików

u alkoholików

kindling struktur

kindling struktur

podkorowych

podkorowych

(limbiczne jądro wzgórza i

(limbiczne jądro wzgórza i

podwzgórza).

podwzgórza).

Objawy

Objawy

zespołu abstynencyjnego (od lekkiego

zespołu abstynencyjnego (od lekkiego

drżenia i niepokoju

drżenia i niepokoju

majaczenia) zależą od

majaczenia) zależą od

kumulujących się zmian

kumulujących się zmian fizjologicznych

fizjologicznych

towarzyszących kindlingowi.

towarzyszących kindlingowi.

Ballenger J.C., Post R. et al. 1989

Alkoholowy zespół abstynencyjny

Alkoholowy zespół abstynencyjny

R

e

a

k

cj

e

p

sy

ch

ic

zn

e

Z

a

b

u

rz

e

n

ia

p

sy

ch

o

se

n

so

ry

cz

n

e

w

zr

o

ko

w

e

, s

łu

ch

o

w

e

Lę

k

p

a

n

ic

zn

y

D

e

re

a

liz

a

cja

, d

e

p

e

rs

o

n

a

liz

a

cja

I FAZA



lęk



zespół

majaczeniowy



omamy



iluzje



wizje



pobudzenie

psychoruchowe,



zaburzenie orientacji

POWIKŁANIA



napięcie



niepokój



Zmęczeni

e



zab.

pamięci

Pr

ze

w

le

kłe

s

ta

n

y

z

a

b

u

rz

e

ń

p

sy

ch

ic

zn

y

ch

R

e

a

k

cj

e

o

g

ó

ln

e

Reakcje wegetatywne

wzrost

ciśnienia krwi



zaburzenia

krążenia



zgon

Przyspieszenie tętna

inne gwałtowne reakcje wegetatywne

reakcje psychofizjologiczne=reakcje ostrego stresu

„(...) obraz kliniczny zaburzeń psychicznych

wywołany toksycznym działaniem prokainy jest

identyczny z objawami obserwowanymi u pacjentów

z guzem mózgu płata skroniowego i w czasie

eksperymentalnego drażnienia części układu

limbicznego. W każdym przypadku onrnpp

występowały wyraźne objawy wzmożonej

reaktywności układu wegetatywnego.”

Araszkiewicz, 1992

Ostra niealergiczna reakcja na

Ostra niealergiczna reakcja na

penicylinę prokainową

penicylinę prokainową

R

e

a

k

cj

e

p

sy

ch

ic

zn

e

Z

a

b

u

rz

e

n

ia

p

sy

ch

o

se

n

so

ry

cz

n

e

w

zr

o

ko

w

e

, s

łu

ch

o

w

e

Lę

k

p

a

n

ic

zn

y

D

e

re

a

liz

a

cja

, d

e

p

e

rs

o

n

a

liz

a

cja

I FAZA



lęk



zespół

majaczeniowy



omamy



iluzje



wizje



pobudzenie

psychoruchow,



zaburzenie orientacji

II FAZA



zejście



lęk



napięcie



niepokój



zmęczenie



Napięcie



niepokój



zmęczenie



stany

lękowe

Pr

ze

w

le

kłe

s

ta

n

y

z

a

b

u

rz

e

ń

p

sy

ch

ic

zn

y

ch

III FAZA

R

e

a

k

cj

e

o

g

ó

ln

e

Reakcje wegetatywne

wzrost

ciśnienia krwi

0 10” 12-15” 10-15’ 15-20’



zaburzenia

krążenia



zgon

Przyspieszenie tętna

inne gwałtowne reakcje wegetatywne

reakcje psychofizjologiczne=reakcje ostrego stresu

przebieg jednostajny

przebieg falujący

Hipotetyczny obraz powstawania

Hipotetyczny obraz powstawania

ostrej niealergicznej reakcji

ostrej niealergicznej reakcji

na penicylinę prokainową

na penicylinę prokainową

Gwałtowne reakcje
wegetatywne,
lęk paniczny

Zespół majaczeniowy

Zaburzenia
psychosensoryczne

Reakcja „rozniecania”

toksyczne działanie środka
(prawdopodobnie prokainy
uwalnianej z penicyliny

prokainowej

)

Araszkiewicz, 1992

Karbamazepina – opóźnia rozwój

Karbamazepina – opóźnia rozwój

kindlingu

kindlingu

Hamuje aktywność ognisk

Hamuje aktywność ognisk

powstałych w następstwie

powstałych w następstwie

rozwoju uzależnienia alkohowego.

rozwoju uzależnienia alkohowego.

Malcolm R. et al. 1989

Farmakologiczne leczenie

Farmakologiczne leczenie

zespołu lęku napadowego

zespołu lęku napadowego



Leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwdepresyjne



imipramina

imipramina

(Klein 1964; McNair i Kahn, 1981)

(Klein 1964; McNair i Kahn, 1981)



klomipramina

klomipramina



fenelyzyna

fenelyzyna

(Sheehan i wsp., 1980; Solymon i wsp., 1981)

(Sheehan i wsp., 1980; Solymon i wsp., 1981)



inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny

inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny

(Gorman i

(Gorman i

wsp.,1987)

wsp.,1987)



Benzodiazepiny

Benzodiazepiny



diazepam,

diazepam,

chlordiazepoksyd

chlordiazepoksyd

(Klein, 1980)

(Klein, 1980)



alprazolam

alprazolam

(Choninard, 1982; Schweizer i wsp., 1985)

(Choninard, 1982; Schweizer i wsp., 1985)



clonazepam

clonazepam

(Fontaine i Choninard, 1984; Beaudry i wsp., 1985)

(Fontaine i Choninard, 1984; Beaudry i wsp., 1985)

Farmakologiczne leczenie

Farmakologiczne leczenie

zespołu lęku napadowego c.d.

zespołu lęku napadowego c.d.

Leki przeciwpadaczkowe



karbamazepina

(Tonao i wsp., 1989; Uhde i wsp., 1988; Keck i

wsp.,
1994)



pochodne kwasu walproinowego

(Roy-Byrne i wsp.,

1989; Lum i
wsp.,1990; Woodman i Noyes, 1994)



Beta-blokery



oxprenolol

(Mc Millin, 1873)



propranolol

(Heiser i de Francisco, 1976; Gorman i wsp., 1983)

Strategia leczenia „opornego”

Strategia leczenia „opornego”

zaburzenia panicznego

zaburzenia panicznego



Anticonvulsants (valproate, gabapentin)

Anticonvulsants (valproate, gabapentin)



Clomipramine

Clomipramine



Nefazodone, venlafaxine

Nefazodone, venlafaxine



MAOI

MAOI



Other

Other

Inositol

Inositol

Calcium-channel blockers

Calcium-channel blockers

Lithium

Lithium

Pollack M. 1998

Podsumowanie

Podsumowanie

1.

1.

Zjawisko kindlingu może być

Zjawisko kindlingu może być

ważnym elementem patogenezy

ważnym elementem patogenezy

zaburzeń lękowych, w

zaburzeń lękowych, w

szczególności napadów paniki.

szczególności napadów paniki.

2.

2.

W farmakoterapii zaburzeń

W farmakoterapii zaburzeń

panicznych, leki

panicznych, leki

przeciwpadaczkowe mogą być

przeciwpadaczkowe mogą być

skuteczną „obcją” leczniczą.

skuteczną „obcją” leczniczą.