Preparaty pozajelitowe -

Parenteralia

Podział preparatów

pozajelitowych wg FP X

• Płyny do wstrzykiwań
• Płyny do infuzji
• Koncentraty do sporządzania płynów

do wstrzykiwań lub do infuzji

• Proszki do sporządzania płynów do

wstrzykiwań lub do infuzji

• Żele do wstrzykiwań
• Implanty

Płyny do wstrzykiwań -

Injectiones

Płyny do wstrzykiwań są to jałowe, dawkowane

postacie środków leczniczych, przeznaczone do

wprowadzania do organizmu za pomocą

wstrzyknięć. Sporządzane są jako roztwory

jałowe lub emulsyjne gotowe do zastosowania

lub też jako substancje suche rozpuszczane lub

rozpraszane przed zabiegiem

Typy leków iniekcyjnych
• Roztwory
• Zawiesiny
• Emulsje
• Suche substancje
• Tabletki najczęściej do implantacji

Sposoby i drogi wprowadzania

leków iniekcyjnych

• Doskórne, śródskórne (obj. leku 0,1 – 0,2 ml)

• Podskórne (obj. ok. 1ml, pH=7, izotoniczne)

• Domięśniowe (obj. do 5ml, pH=7)

• Dożylne (wyłącznie r-ry wodne)

• Dotętnicze (bez środków konserwujących)

• Dordzeniowe (izotoniczne, bez środków kons., pH=7)

• Dootrzewnowe (stosowane w pediatrii)

• Dosercowe (r-ry wodne, bez środków

konserwujących)

• Śródstawowe, dostawowe (r-ry wodne, do mazi w

jamie stawowej)

• Leki iniekcyjne do celów okulistycznych:

wstrzyknięcia podspojówkowe, pod pochewkę gałki

ocznej, do ciała szklistego itd..

• Pod względem biofarmaceutycznym

leki iniekcyjne dzielą się na postacie,
z których substancje lecznicze:

– Wchłaniają się szybko
– Wchłaniają się wolno (postacie leku o

przedłużonym działaniu)

Sposób wyrażania stężenia w

lekach iniekcyjnych i

infuzyjnych

• Powinno być określone zgodnie z

jednostkami międzynarodowymi SI

– g; mg; µg na jednostkę objętości
Np. Atropinum sulfuricum inj.

0,001g/ml;

0,5mg/ml

Fenactil inj. domięśniowa 0,025g/5ml

inj. dożylna

0,05g/2ml

Digoxin inj. 0,5mg/2ml
Vit. B

12

inj. 20µg/ml; 50µg/ml; 100µg/ml,

1000µg/ml

• Tradycyjnie pozostawiono określenie w

procentach % (masa/obj.)

Np. Injectio Magnesii sulfurici 20% (2g/10ml)

• Milimolach (mmol/l) – gł. w lekach infuzyjnych

– np. do wyrażania stężenia jonów.

Stężenie elektrolitów w lekach iniekcyjnych i

infuzyjnych należy określać w mol/l przejściowo

utrzymuje się określenie milirównoważnikach

(miliwalach), miliekwiwalentach na litr – mVal/l;

mEq/l

Stężenie substancji leczniczych, których

aktywność określa się na drodze biologicznej,

podaje się w jednostkach międzynarodowych

[j.m.] na objętość lub w samych j.m.

Np.  Penicillinum procainicum L inj. 1200000

j.m.
2400000 j.m.

Wymagania oraz badania

jakościowe stawiane lekom

iniekcyjnym

• Jałowość

• Apirogenność

• Czystość i klarowność (z wyjątkiem iniekcji w postaci

zawiesin i emulsji, które nie są klarowne)

• Brak substancji depresyjnych – tj. wywołujących

obniżenie ciśnienia krwi (s. histaminopodobne)

• Izotoniczność (niekonieczna) – stosowane są r-ry

hiper- i hipotoniczne np. r-ry do wstrzykiwań

dożylnych mogą być hipertoniczne, do wstrzyknięć

podskórnych tolerancja różnic ciśnienia osmotycznego

jest duża.

Do wstrzyknięć domięśniowych najlepiej nadają się r-ry

słabo hipertoniczne (z tych r-rów substancja lecznicza

lepiej się wchłania).

Jednak znaczne różnice ciśnienia osmotycznego,

odbiegające od fizjologicznego powodują silną

bolesność.

• pH – w lekach iniekcyjnych izohydria jest

pożądana lecz często nieosiągalna.

pH fizjologiczne mieści się w granicach 7,35 – 7,42.

jednak ze względu na właściwości substancji

leczniczych dla zagwarantowania ich trwałości

wprowadza się znaczne odstępstwa od tej zasady.

Nazwa preparatu:

pH

Ampicillinum inj.

8,0 – 10,0

Vit. C inj.

5,5 – 7,0

Morphinum HCl inj.

3,0 – 6,0

Relanium inj.

6,2 – 6,9

• Badanie szczelności zamknięć
• Oznaczanie objętości płynu w

zbiornikach

• Oznaczanie substancji suchych w

zbiornikach

• Oznaczanie ilościowe substancji

czynnej

Aseptyczne postępowanie

• Jest to praca przy zastosowaniu

wyjałowionych przedmiotów, płynów,

substancji, aparatury w pomieszczeniach

wolnych od bakterii (boks, loża z nawiewem

laminarnym), które powinno odpowiadać

wymaganiom stawianym I klasie „czystych

pomieszczeń” – clean rooms.

• Kryterium dla tych pomieszczeń stanowi

liczba znajdujących się w przestrzeni pracy

cząstek t. j. zanieczyszczeń o średnicy nie

mniejszej od 0,5µm oraz nie większej od

5,0µm.

• Filtry HEPA nie przepuszczają cząstek

większych niż 0,3µm a skuteczność zatrzymania

dochodzi do 99,99%. Konieczność postępowania

aseptycznego przy produkcji płynów

pozajelitowych oraz leków iniekcyjnych

podyktowana jest koniecznością wyeliminowania

skażenia mikrobiologicznego podczas produkcji.

• Obecność drobnoustrojów zwłaszcza pałeczek

G(-) w lekach pozajelitowych przed ich

wyjałowieniem może mieć wpływ na wystąpienie

reakcji pirogennej po ich termicznym

wyjałowieniu.

Nawiew jałowego powietrza do

boksu

Wyjaławianie powietrz przeprowadza się dwoma sposobami

• Przy pomocy działania promieni bakteriobójczych - UV

• Przez filtrowanie powietrza czyli przetłaczanie przez filtry

za pomocą wentylatorów

Elementy filtrujące powietrze: warstwy włókien szklanych

lub poliamidowych.

Powietrze po przejściu przez filtry wprowadzane jest do

boksu z określoną, regulowaną, jednostajną szybkością:

0,4 – 0,7 m/s, bez wirów i przeciw prądów. Wprowadzone

równolegle strumienie czystego, jałowego powietrza

wypychają zanieczyszczone powietrze z pomieszczenia i

wypełniają całe wnętrze boksu lub loży (nawiew

laminarny może być poziomy, pionowy, skośny). W ten

sposób otrzymujemy środowisko bezpyłowe i wolne od

mikroorganizmów. W ciągu 1godz. osiąga się 15-20

krotną wymianę całego powietrza w pomieszczeniu.

Odprowadzenie zużytego powietrza następuje przez

specjalne otwory (śluzy) w ścianach i podłodze.

Klasy jakości powietrza przestrzeni

pracy

Klasa

W spoczynku

W działaniu

Maksymaln

a

dopuszczal

na liczba

żywych

drobnoustr

ojów w 1m

3

 

maksymalna dopuszczalna liczba cząstek / m

3

o

wymiarze równym lub większym niż:

 

0,5 µm

5 µm

0,5 µm

5 µm

A

3.500

1

3.500

1

<1

B

3.500

1

350.000

2.000

5

C

350.000

2.000

3.500.000

20.000

100

D

3.500.000

20.000

nieokreślon

a

nieokreślo

na

500

Klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane są czynności
największego ryzyka: napełnianie, zamykanie korkami, wykonywanie
aseptycznych połączeń, oraz miejsce, gdzie znajdują się otwarte
ampułki i fiolki.
Klasa B: przy produkcji aseptycznej i napełnianiu strefa ta stanowi
środowisko otaczające dla klasy A.
Klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza się mniej
krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych.

Przykłady wykonywanych

operacji

w różnych klasach czystości

powietrza

Klasa

Przykładowe czynności wykonywane dla

produktów z końcową sterylizacją

A

Napełnianie produktami, kiedy występuje wyjątkowe

ryzyko

C

Przygotowanie roztworów, kiedy występuje wyjątkowe

ryzyko. Napełnianie produktami

D

Przygotowanie roztworów i składników do późniejszego

napełniania

Klasa

Przykładowe czynności wykonywane przy

produkcji aseptycznej

A

Przygotowanie i napełnianie aseptyczne

C

Przygotowanie roztworów przed filtrowaniem

D

Postępowanie z komponentami po myciu

Wg. ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA z dnia 1 października 2008 r.
w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

Jałowość

Jałowość leków iniekcyjnych osiąga się drogą

postępowania aseptycznego z równoczesnym

wyjaławianiem. Wyjaławianie płynów do wstrzykiwań

przeprowadza się wg następujących sposobów:

• Sterylizacja nasyconą parą wodną (121°C,

minimum 15min, ) czas wyjaławiania zależy od

wielkości opakowań – pojemników np. pojemniki 50ml

osiągają temp. 121°C po 10min, natomiast pojemniki

1000ml po 20min.

• Sterylizacja suchym gorącym powietrzem - 160°C,

minimum 2 godz.

– R-ry olejowe 150°C, 1h

• Wyjaławianie przez sączenie

• Sterylizacja gazami

• Sterylizacja promieniowaniem jonizującym

• Proces sterylizacji stanowi usunięcie

wszystkich zdolnych do życia
drobnoustrojów chorobotwórczych i
niechorobotwórczych (wirusów,
bakterii, pierwotniaków, grzybów
oraz form wegetatywnych i
przetrwalników)

Substancje pomocnicze

stosowane w produkcji

leków iniekcyjnych

• Rozpuszczalniki
• Solubilizatory
• Substancje konserwujące
• Substancje buforujące
• Substancje zwiększające lepkość
• Przeciwutleniacze
• Substancje izotonizujące

Rozpuszczalniki

a)

Woda do wstrzykiwań – Aqua ad

iniectabilia

b)

Rozpuszczalniki niewodne:

a)

Alkohole (etylowy, benzylowy, propylenowy,

glikol butylenowy, glicerol do 30%)

b)

Etery (glikole polioksyetylenowe)

c)

Estry (oleinian metylowy lub etylowy)

d)

Amidy (N-metyloacetamid lub N,N-

dimetyloacetamid)

c)

Oleje tłuste (arachidowy, sezamowy,

sojowy, słonecznikowy, rycynowy, oliwa z

oliwek)

Substancje konserwujące

• W pojemnikach wielodawkowych

zapobiegają, przed wtórnym
skażeniem i rozwojem
drobnoustrojów w czasie
przechowywania i stosowania. Muszą
być zgodne z substancją leczniczą i s.
pomocniczymi, nie mogą wykazywać
działania hemolitycznego.

Nie dodaje się śr.

konserwujących do płynów:

• Jednodawkowych
• Do iniekcji mózgowo – rdzeniowych
• Komór około – mózgowych
• Do oczodołu
• Do roztworów olejowych nie wolno

dodawać śr. konserwujących z grupy
organicznych związków rtęci
(powstające mydła rtęciowe są silnie
trujące)

Organiczne związki rtęci

• Rozpuszczają się w lipidach, działanie bakteriobójcze,

bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie

Hg NO

3

Azotan (Merfen)

Boran
(mertiolat)

octan

Etylortęciozalicylan
sodu Tiomersal

Stężenie w lekach iniekcyjnych
1mg/100ml

Hg

+

• Etanol (15% wagowych)
• Alkohol benzylowy

• Alk. β –fenyloetylowy
• Alk. β–fenoksyetylowy

• Chlorobutanol
• Fenol, krezol, p-chloro-m-krezol
• Diglukonian i dioctan chlorheksydyny
• IV rzędowe zasady amoniowe
• Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego

C

H

2

C

H

2

OH

Substancje buforujące

• Bufory są dodawane w celu zapobiegania

rozkładowi pod wpływem pH oraz

doprowadzania do pH optymalnego dla

trwałości danej substancji.

Roztwory iniekcyjne powinny mieć pH 7,3 – 7,5

lecz z uwagi na trwałość wielu substancji

mogą mieć pH odbiegające od fizjologicznego.

Roztworami buforowymi nazywamy wodne r-ry

o określonej wartości pH, wykazujące

zdolność utrzymywania w określonych

granicach stałej wartości pH pomimo

zakwaszania, alkalizacji oraz rozcieńczania.

Najczęściej stosowane r-ry

buforujące

• Bufor fosforanowy – mieszanina r-rów fosforanów

jedno i dwusodowego: NaH

2

PO

4

i Na

2

HPO

4

– zakres pH

5 – 8

• Bufor octanowy – CH

3

COOH i NaOH zakres pH 5,0 –

6,6

• Bufor cytrynianowy – mieszanina kwasu

cytrynowego i NaOH – zakres pH 5,0 – 6,6 (bufor

cytrynianowy wpływa na krzepliwość krwi)

Buforów boranowych nie wolno stosować do płynów

iniekcyjnych ze względu na toksyczność

Preparaty o regulowanym pH:
Injectio Procaini hydrochloridi

pH 3,0 – 4,5 (HCl)

Iniectio Atropini sulfas pH 3,0 – 4,5 (HCl)

Substancje zwiększające

lepkość

• Dodaje się do leków iniekcyjnych w postaci

zawiesin oraz emulsji.

• Stabilizują fizyczną trwałość układów

rozproszonych, zapobiegają sedymentacji,

aglomeracji, koalescencji

• Przy zwiększonej lepkości fazy

rozpraszającej spowalniają wchłanianie

substancji leczniczej (lek o przedłużonym

działaniu)

• Stosowane są: PVP, kw. galakturonowy,

półsyntetyczne estry celulozy (MC, HEC,

HPMC)

Przeciwutleniacze

• Tokoferole (pochodne dihydroksybenzo -

γ- pironu

Tokoferol α - Wit. E
Stosowane są α, β, γ, δ – najaktywniejsze są

α, γ są witaminami rozpuszczalnymi w

tłuszczach.

Stosowane do stabilizacji wit. A oraz olejów.

• Kwas nordihydrogwajaretowy (NDGA)

• Zastosowanie: do stabilizacji olejów i wit. A

i D

z dodatkiem środków synergetycznych:
kw. fosforowego, askorbowego, cytrynowego

O

H

O

H

OH

OH

Butylohydroksytoluen

BHT

Butylohydroksyanizol

BHA

Zastosowanie : do stabilizacji olejów.
Potęgują działanie: kw. askorbowy, cytrynowy, lecytyna,
metionina

Estry kwasu galusowego –

Progaliny

propylowy

oktylowy

• Sam kwas galusowy jest związkiem

silnie toksycznym

• Zastosowanie: kw. askorbowy, kw.

foliowy, roztwory olejowe.

Nasilają działanie progalin: kw.

cytrynowy, fosforanowy, mlekowy.

• Nieorganiczne sole kwasu siarkowego (IV)

– Na

2

SO

3

– siarczyn sodu

– NaHSO

3

– kwaśny siarczyn sodu

– Na

2

S

2

O

5

– pirosiarczyn sodu

– Na

2

S

2

O

4

– podsiarczyn sodu

– CH

2

OH x SO

2

Na x 2H

2

O –

formaldehydosulfoksylan sodu (Rongalit)

Zastosowanie – do stabilizacji wodnych

roztworów substancji leczniczych

• Tiomocznik - H2N-CS-NH2 – w wodnych r-

rach –wł. rakotwórcze

• Cysteina

• Glutation

• Kw. wersenowy

• EDTA – sól sodowa kwasu etylenodiamino

czterooctowego – stabilizacja wodnych r-rów

• Substancje izotonizujące

– NaCl
– Glukoza – roztwory podawane

dordzeniowo

– Mannitol, sorbitol

Płyny do wstrzykiwań

Injectiones

• Są to jałowe, dawkowane postacie leków,

zawierające w jednym pojemniku (ampułka,

fiolka, ampułkostrzykawka) jednorazową,

terapeutyczną dawkę substancji leczniczej i

przeznaczona do stosowania pozajelitowego w

postaci wstrzyknięć

• Leki podawane pozajelitowo wywierają

działanie farmakologiczne 3-4 krotnie

silniejsze od wprowadzonych przez przewód

pokarmowy, a działanie ich występuje

znacznie szybciej, bo prawie natychmiast po

wykonaniu wstrzyknięcia zwłaszcza dożylnego.

Zastosowanie leków do

wstrzykiwań:

• Do osiągnięcia możliwie natychmiastowego

działania farmakologicznego np. Inj. Adrenalini

hydrochloridi

• W przypadku utraty przytomności lub niemożliwości

przyjmowania leku doustnie

• gdy substancja lecznicza rozkłada się pod wpływem

soków trawiennych np. insulina

• Do osiągnięcia spowolnionego, przedłużonego

działania leku

• W celu wprowadzenia środka kontrastowego w

diagnostyce rentgenowskiej (oraz innych metodach

diagnostycznych)

• Do specjalnych zabiegów terapeutycznych lub

kosmetycznych np. obliteracji żylaków

• W celu znieczulenia miejscowego lub ogólnego

Typy fizykochemiczne iniekcji

1. Roztwory
Są to gotowe do wstrzyknięć preparaty substancji

farmakologicznie czynnych o dyspersji molekularnej lub

koloidalnej

Ze względu na rodzaj użytego rozpuszczalnik mogą być to

roztwory

a.

Wodne

b.

Wodno – organiczne

c.

Niewodne

Roztwory wodne

Przykłady roztworów rzeczywistych

–

Inj. Natrii chlorati 9g/l

–

Inj. Glucosi 50,1g/l (5,1%)

–

Inj. Calcii chlorati 100g/l

Przykłady roztworów koloidalnych

–

R-ry żelatyny

–

Surowice

–

Wyciągi z gruczołów i narządów zwierzęcych

–

R-ry barwników

• Przykłady wstrzyknięć

solubilizowanych

– Roztwór wit. B2 (ryboflawina), jej

rozpuszczalność w wodzie 1:9000, w
obecności solubilizatora tj. amidu kwasu
octowego lub amidu kwasu nikotynowego
można otrzymać r-ry 1:100 (0,01% na 1%)

• Przykłady r-rów olejowych

– Inj. Oestradioli benzoici
– Inj. Oestroni
– Inj. Progesteroni
– Inj. Tocopheroli
– Inj. Cholecalciferoli

Etapy procesu technologicznego przy

produkcji iniekcji w postaci roztworów

• Przygotowanie, mycie, wyjaławianie opakowań (ampułek,

fiolek) oraz zamknięć

• Rozpuszczanie substancji leczniczych i pomocniczych

• Klarowanie roztworu przez sączenie lub dodatkowe

oczyszczanie na drodze adsorpcji przy użyciu 1% węgla

aktywnego lub ziemi okrzemkowej

• Sączenie

– Wstępne

– Prowadzące do całkowitej klarowności

– Sączenie wyjaławiające

Rodzaje sączków stosowanych w produkcji leków iniekcyjnych:

– Sączki ze szkła spiekanego typu Schott

– Sączki ceramiczne Berkefelda lub Chamberlanda

– Membranowe

Sączki oraz sprzęt przed użyciem muszą być wyjałowione.

• Rozlew (fasowanie) – automatyczny, często w atmosferze

gazu obojętnego (N

2

, CO

2

, argon)

• Sterylizacja

Leki iniekcyjne w postaci

suchej

• Są to jałowe substancje lecznicze umieszczone

specjalną techniką w ampułkach lub fiolkach,

przeznaczone do przygotowania bezpośrednio

przed wstrzyknięciem roztworu lub zawiesin przy

pomocy odpowiedniego rozpuszczalnika. Dotyczy to

leków nietrwałych chemicznie np.:

• Antybiotyków: penicyliny, cefalosporyny,

tetracykliny, chloramfenikolu, ACTH,

hemibursztyniam hydrokortyuzonu, soli sodowych

barbituranów i tiobarbituranów, mocznika

podawanego dożylnie (wlewy).

• Preparaty parenteralne w suchej postaci można

przygotować dwojako:

– Metoda wytrącenia lub krystalizacji, następnie suszenia,

rozdrabniania po czyn następuje dozowanie

– Z substancji przygotowuje się r-r, który po wyjałowieniu

zamraża się i liofilizuje

Liofilizacja

• Suszenie sublimacyjne, które polega na

zamrożeniu preparatu, a następnie wytworzeniu

warunków dla szybkiej sublimacji lodu.

• Poniżej temperatury zamarzania lód jest w

równowadze z para wodną, ciśnienie pary wodnej

nad lodem w temp. -40°C wynosi 0,1mmHg.

• Jeżeli zmniejszyć ciśnienie ponad lodem

dziesięciokrotnie tj. do 0,01 mmHg następuje

sublimacja lodu.

• Do powstania 1g pary wodnej potrzeba 670

kalorii i tyle ciepła należy dostarczyć aby proces

podtrzymać. Aby w sposób trwały odprowadzić

parę wodną należy ją schłodzić do temperatury

niższej niż pierwotnie wynosiła temp. lodu tj. do

60°C, para wówczas zamienia się w lód.

Proces liofilizacji polega na:

• Przemianie r-ru suszonego w postać lodu (-40°C)

• Wytworzenie próżni niezbędnej dla zapoczątkowania

sublimacji 0,01 mmHg

• Dostarczenie ciepła dla podtrzymania procesu

• Wymrożenie wytworzonej pary (-60°C)
Warunkiem prawidłowego przebiegu sublimacji jest

zamrożenie produktu do odpowiedniej temp. leżącej

poniżej temperatury eutektycznej danego roztworu.

Temperatura eutektyczna układu jest to temp., w

której zarówno rozpuszczalnik (woda) jak i

rozpuszczana substancja rozpuszczana znajdują się

w f. stałej. Szybkość sublimacji zależy ponadto od

powierzchni parowania i grubości warstwy lodu.

• Dosuszanie preparatu (5-6% wody) następuje przy

odłączonym kondensatorze i próżni 10-2 – 10-3

mmHg i temperaturze +40°C. metodą liofilizacji

otrzymuje się np. Penicillinum cristalisatum

Leki iniekcyjne w postaci

zawiesin

• Zawiesiny do wstrzykiwań czyli zawiesiny mikrokrystaliczne

są układami wielofazowymi, z których faza rozproszona jest

substancją stałą o stopniu rozdrobnienia: 0,5 -10µm

najczęściej 5µm. Przeznaczone są do wstrzykiwań

domięśniowych dla uzyskania przedłużonego działania.

• Fazą rozpraszającą może być woda lub olej.

• Zawiesiny mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych

• Stabilizujących rozproszenie: s. powierzchniowoczynne –

lecytyna, Tween 80, Span, zastosowane łącznie z

hydrofilowymi koloidami – CMC-Na, żelatyna, MC w celu

zwiększenia lepkości fazy wodnej.

• Zawiesiny są iniekcjami o przedłużonym działaniu. Są to

układy wielofazowe. Preparat powinien łatwo przechodzić

przez otwór igły przeznaczonej do wstrzykiwań,

podawanych wyłącznie podskórnie lub domięśniowo.

• Przykładem zawiesin jest Inj. Insulini protamini cum Zinco.
W lecznictwie stosowane są gotowe zawiesiny lub tzw. suche

zawiesiny, które przed użyciem rozprasza się w wodzie lub

odpowiednim rozpuszczalniku.

Wymagania jakościowe

stawiane lekom iniekcyjnym o

typie zawiesin

• Sedymentacja zawieszonych cząstek powinna

być możliwie powolna dla zapewnienia

jednolitości dawkowania, szczególnie ważne w

przypadku opakowań wielodawkowych

• Cząstki, które osadziły się na dnie w czasie

stania zawiesiny w bezruchu powinny być łatwo,

ponownie rozpraszane przez wstrząśnięcie, nie

mogą tworzyć zbitych, trudnych do zawieszenia

skupisk

• Lepkość zawiesiny nie powinna utrudniać

wstrzyknięcia

• Wielkość cząstek fazy rozproszonej, od której

zależy nie tylko trwałość fizyczna leku –

zawiesiny lecz także szybkość wchłaniania

substancji leczniczej powinna być dostosowana

do tych wymagań

Procesy fizyczne zachodzące

podczas przechowywania

leków - zawiesin

• Sedymentacja
• Flotacja, czyli wypływanie

zawieszonych cząstek na
powierzchnię

• Aglomeracja – skupianie się cząstek

Sedymentacja

• Szybkość sedymentacji cząstek można określić w

oparciu o prawo Stokesa:

• V - prędkość opadania cząstek
• 2r - średnica cząstek
• g - stała grawitacji
• d

1

– d

2

– różnica lepkości fazy rozproszonej (d

1

) i rozpraszającej (d

2

)

• η – lepkość fazy rozpraszającej

Prawo nie uwzględnia wpływu napięcia powierzchniowego i

ładunków elektrycznych. Zmniejszenie średnicy cząstek osiąga

się przez ich rozdrabnianie w młynach kulowych,

strumieniowych lub tarczowych (młyny koloidalne).

Różnicę d

1

– d

2

można zmniejszyć poprzez zwiększenie gęstości

fazy rozpraszającej dodając hydrokoloidów np. CMC-Na, PVP.

Lepkość olejów zwiększa się przez dodanie mydeł metali II lub III

wartościowych np. monostearynian glinu

η

)

d

g(d

r

V

9

2

2

1

2





Flotacja

• Wynika z aerofilności substancji leczniczej i

zbyt słabej jej zwilżalności woda. Zapobiega

się temu zjawisku dodatkiem tenzydów –

dotyczy to zwłaszcza substancji

hydrofobowych.

• Ponadto zmniejszanie napięcia

powierzchniowego na granicy faz: ciało stałe-

ciecz, zwiększa fizyczną zawiesiny, zapobiega

tworzeniu się aglomeratów (Tween, lecytyna)

• Utrzymanie cząstek stałych w stanie

rozproszonym jest związane także z ich

ładunkiem elektrostatycznym, dodatek

odpowiednich elektrolitów reguluje właściwe

rozproszenie,

Etapy sporządzania iniekcji -

zawiesin

• Rozdrabnianie substancji czynnej (faza

stała)

• Przygotowanie fazy rozpraszającej przez

rozpuszczenie w niej substancji

pomocniczych: zwiększających lepkość,

konserwujących, ewentualnie p. utleniaczy

• Rozproszenie fazy stałej w ciekłaj
Przykłady:

– Peninillinum procainicum inj. domięśniowa
(skład: liofilizat penicyliny prokainowej, CMC-

Na+PVP, Tween)

Tabletki – jako iniekcyjne

postacie leku

Do celów pozajelitowych stosowane są dwa rodzaje

tabletek

• Do sporządzania roztworów do wstrzykiwań. Zawierają

jednorazową, terapeutyczną dawkę leku z dodatkiem

odpowiednich substancji wypełniających w tym

solubilizatorów. Umiejscowione są w jałowych

pojemnikach i po rozpuszczeniu w jałowej wodzie dają

roztwory gotowe do wstrzyknięć

• Do implantacji – są to jałowe kształtki, składające się z

samej substancji leczniczej. Przeznaczone do

wprowadzania pod skórę po jaj nacięciu. Lek podany tą

drogą ulega powolnemu wymywaniu do krwioobiegu,

dzięki czemu utrzymuje się stałe odpowiednie jego

stężenie warunkujące właściwe działanie

farmakologiczne. Zawartość leku w tabletce zapewnia

utrzymywanie się właściwego stężenia we krwi przez

wiele tygodni. Przykładem może być Esperal.

Płyny do infuzji – Infusions

(Infundibilia)

Drogi wprowadzania płynów do wlewów:
• Podskórnie I. subcutanea –

jednorazowo osobie dorosłej 800 –

1200 ml płynu – tylko r-ry izotoniczne

• Dotętniczo I. intraarterialis – pełna

krew, osocze, leki krwiozastępcze

• Dożylne I. intravenosa – najczęstszy

sposób podawania płynów do wlewów.

Do 4l płynu na dobę

Szybkość podawania płynów do wlewów jest zależna:

• Od stężenia substancji leczniczej

• Lepkości płynu infuzyjnego

• Osmolarności

• pH
Roztwory izotoniczne mogą być podawane z

prędkością 120 kropli/min (np. Infusio Glucosi

isotonica 287 mOsm/l

Roztwory hipertoniczne - 20 – 60 kropli/min (Infusio

Mannitoli 20% 1100 mOsm/l)

Emulsje do żywienia pozajelitowego – 3 – 5

kropli/min

Szybkość podawania płynu infuzyjnego jest

odwrotnie proporcjonalna do ciśnienia

osmotycznego

Różnice pomiędzy roztworami do iniekcji

a roztworami do infuzji

Iniekcje

Infuzje

Rozpuszczalni

ki

Woda do wstrzykiwań,

rozpuszczalniki organiczne

mieszające się z wodą, oleje

roślinne

Wyłącznie woda do

wstrzykiwań

Substancje

pomocnicze

s. konserwujące,

przeciwutleniacze, subst.

buforujące, izotonizujące,

zwiększające lepkość, emulgatory

Substancje konserwujące

niedopuszczalne

α-tokoferol, Lecytyna, Pluronic

F-68

Izohydria

Pożądana lecz często nieosiągalna

Wymagane pH 7,35 – 7,45

Izotonia

Stosowane izotoniczne, jak i

hipertoniczne

Konieczne fizjologiczne

ciśnienie osmotyczne

~300mOsm/l

Do nawadniania:

hipoosmotyczne (do 150

mOsm/l)

Do odwadniania i odżywiania

powyżej 300mOsm/l

Sposób

podania

Doskórne, śródskórne, Podskórne,

Domięśniowe, Dożylne,

Dotętnicze, Dordzeniowe,

podspojówkowe, Dootrzewnowe,

Dosercowe,

Śródstawowedostawowe,

Gł. Dożylnie i dotętniczo

Dopuszczalne limity

endotoksyn

Drogi podania

Limit Endotoksyn

[IU/kg masy ciała

na h]

Dożylna

5,0

Dożylna

(radiofarmaceutyki)

2,5

Dordzeniowo

0,2

Limit y uzyskane testem LAL (Limulus Amebocyte Lysate),
czyli
z wykorzystaniem lizatu ze skrzypłocza, który krzepnie w
obecności endotoksyn bakteryjnych (90% wszystkich
pirogenów).

Skrzypłocz (Limulus)

Wymagania jakościowe stawiane

płynom do wlewów

• Jałowość

Potwierdzona badaniem mikrobiologicznym na podłożach:

– Tioglikolanowym

– Z hydrolizatem kazeiny i soi

– Lub innym podłoży, pod warunkiem zapewnienia wzrost możliwie

wielu drobnoustrojom

• Apirogenność

– Badanie na królikach lub test LAL

• Zanieczyszczenia cząstkami niewidocznymi okiem

nieuzbrojonym (metoda instrumentalna – aparat badający

zaciemnienie światła padającego na przepływające cząstki)

– Roztwory w pojemnikach o obj. powyżej 100ml – cząstki ≥10µm nie

więcej niż 25/ml, cząstki ≥25µm nie więcej niż 3/ml

– Roztwory w pojemnikach o obj. ≤100ml - cząstki ≥10µm nie więcej

niż 6000/pojemnik, cząstki ≥25µm nie więcej niż 600/pojemnik

Jeśli wyniki przewyższają normy, wykonać badanie metodą

mikroskopową z użyciem sączków membranowych)

– Roztwory w pojemnikach o obj. powyżej 100ml – cząstki ≥10µm nie

więcej niż 12/ml, cząstki ≥25µm nie więcej niż 2/ml

– Roztwory w pojemnikach o obj. ≤100ml - cząstki ≥10µm nie więcej

niż 3000/pojemnik, cząstki ≥25µm nie więcej niż 300/pojemnik

Wymagania jakościowe stawiane

płynom do wlewów

• Izohydryczność – pH 7,35 – 7,45 –

dozwolone jest stosowanie buforów

fosforanowych i wodorowęglanowych

• Izojoniczność – gdy elektrolity ustrojowe są

w normie. W zaburzeniach elektrolitowych

płyny do wlewów regulujące te zaburzenia

nie będą izojoniczne

• Izoosmotyczność – w przypadku, gdy nie są

to płyny do nawadniania (muszą być

hipoosmotyczne, lecz o nie mniejszym

ciśnieniu osm. niż 150mOsm/l) lub

odwadniające organizm (np. 20% Inf.

Mannitoli – 1100mOsm/l)

Ciśnienie osmotyczne

n – liczba jonów, na którą dysocjuj zw. chemiczny

• Zadanie: ile mOsm/l ma roztwór NaCl (m.mol

58,44) sporządzony przez rozpuszczenie 8,5g
substancji w 1000ml wody?

• Zadanie: ile g NaCl należy rozpuścić w litrze

wody, aby otrzymać roztwór o ciśnieniu
osmotycznym = 150mOsm/l

molowa

masa

1000

]

/

[

substancji

st.

/

n

l

g

l

mOsm







89

,

290

58,44

2

1000

8,5g/l

/









l

mOsm

n

1000

.

/







mol

m

mOsm

l

g

4,383g









2

1000

44

58

150

/

,

l

g

Podział płynów do wlewów

• Płyny uzupełniające objętość utraconej krwi krążącej

– Krew i preparaty krwiopochodne
– Preparaty krwiozastępcze

• Płyny stosowane do odżywiania pozajelitowego

(hiperalimentacja dożylna)

• Płyny stosowane w zaburzeniach gospodarki wodno

– elektrolitowej

– Płyny nawadniające bezelektrolitowe
– Płyny nawadniające zawierające elektrolity (płyny

interwencyjne)

– Płyny izotoniczne - pełno elektrolitowe (sole krwi)
– Płyny wyrównawcze (bilansowe płyny podstawowe)
– Płyny podstawowe w niedoborze potasu
– Płyny odwadniające (osmoterapeutyki)

Podział płynów do wlewów

• Płyny zastępcze – uzupełniają straty

kwasowego soku żołądkowego i
zasadowego soku jelitowego

• Płyny wyrównawcze stosowane w

kwasicach metabolicznych i
zasadowicach metabolicznych

• Płyny do specjalnego stosowania

– Płyny do dializy wewnątrzustrojowej

(otrzewnowej)

– Płyny do dializy zewnątrzustrojowej –

hemodializy (sztuczna nerka)

Krew i preparaty

krwiopochodne

Stabilizowana pełna

A

4 – 6°C, 21 dni

Stabilizowana

zagęszczona

A

4 – 6°C, 21 dni

Heparynizowana

Kilkanaście godzin od chwili pobrania

Elementy

morfotyczn

e

Masa

czerwonokrwinkowa

4 – 6°C, 14 dni

Krwinki czerwone

płukane

Przetoczenie w czasie 3godz. od chwili

otrzymania

Masa płytkowa

Przetoczenie w czasie 3-4godz. od

chwili otrzymania

Osocze

Płynne

20 - 30°C czas nieograniczony

Mrożone

-30°C, 4 miesiące

Suche liofilizowane

4 lata, przy zawartości H

2

O >0,8%

Antyhemofilowe

- 2 5°C – 2 miesiące

-3 0°C – 4 miesiące

Frakcje

osocza

Krioprecypitat

-25°C - 30°C 6 miesięcy

Albuminy

Kilka lat

Globuliny γ

3 lata

Fibrynogen liofilizowany

Kilka miesięcy

•

A

– stabilizacja krwi przy pomocy roztworów

glukozocytrynianowych ACD (acid – citrate-
dextrose), pH 4,9 – 5,1

• Na 100ml krwi należy dodać 15 ml r-ru A, lub

25ml r-ru B

Skład

A

B

Cytrynian sodu

x2H

2

O

22,0

13,2

Glukoza bezwodna

24,5

14,7

Kw. Cytrynowy,

jednowodny

8,0

4,8

Woda do

wstrzykiwań

Do 1000,0

Do 1000,0

Preparaty krwiozastępcze

• Zastępują normalne ciśnienie onkotyczne

białek osocza, ciśnieniem

koloidoosmotycznym

• Dekstran – jest polimerem glukozy, dobrze

rozpuszcza się w wodzie dając roztwór o

dyspersji koloidalnej

– Dekstran m.mol 70000*

– Dekstran m.mol 40000

– Dekstran m.mol 110000*
Zastosowanie:
Dekstran 40 (m.mol 40000) – w postaci 10% r-ru
Dekstran 70 i 110 w postaci 6% r-ru, izotonizowane

0,9% r-rem NaCl lub glukozą. Wyjaławianie w

autoklawie. Wadą preparatu jest zagrożenie

prawidłowej diurezy.

Koloidalne roztwory żelatyny

Są 2 typy, zmodyfikowanej chemicznie żelatyny
• Oksypoliżelatyna
• Modyfikowana płynna żelatyna m.mol 20000 – 30000
• Zastosowanie:
W stężeniach 3-6% w 0,9% r-rze NaCl
Roztwór żelatyny nie upośledza diurezy, ponieważ

same działają diuretycznie

Poliwinylopirolidon PVP

Syntetyczny polimer m.mol 33000 – 44000. Jako

związek niefizjologiczny nie jest rozkładany przez
enzymy ustrojowe. Izoonkotyczny jest roztwór o
st. 3,5 – 4%. Ograniczone zastosowani.

Płyny stosowane do odżywiania

pozajelitowego (parenteral

nutrition)

W hiperalimentacji dożylnej w pierwszej kolejności

należy pokryć dzienne zapotrzebowanie na:

• Wodę i elektrolity
• Węglowodory i białka
• Tłuszcze, witaminy, pierwiastki śladowe i

hormony

Substancje odżywcze

• Węglowodany

– Cukry proste (glukoza, fruktoza,

inwertoza)

– Alkoholocukry (sorbitol, ksylitol)
– Etanol

Glukoza

• Stosowana w st. 5; 10; 15 i 20%
Właściwości biologiczne:

• Zaoszczędza białka i lipidy

• Chroni komórki przed rozpadem i pojawieniem

się związków acetonowych we krwi i moczu

• Polaryzuje błonę komórkową tzn. ułatwia

wnikanie jonów K do komórek i wydalanie z nich

jonów Na – ma istotny wpływ na działanie

pompy jonowej

• Bierze udział w metabolizmie tłuszczów,

zapobiega powstawaniu kwasicy przez

zwiększenie w organizmie glikogenu

Działania uboczne:

• Dożylne podawanie wyższych stężeń glukozy

może powodować zakrzepowe zapalenie żył

Fruktoza

• Stosowana w stężeniach 5 i 10%

• Posiada taką samą wartość kaloryczną jak

glukoza jest 4xszybciej metabolizowana od

glukozy. Szybka przemiana fruktozy zachodzi w

wątrobie bez udziału insuliny – nawet jeśli

wątroba jest uszkodzona. Właściwości lecznicze

fruktozy są wykorzystywane w leczeniu

wlewami dożylnymi cukrzycy i ostrego zatrucia

alkoholowego

• Działania uboczne:

• Zwiększenie stężenia kwasu mlekowego

• Wzmożone wydzielanie kwasu moczowego

• Zwiększanie zawartości lipidów we krwi

Cukier inwertowany

• Jest równomolową mieszaniną glukozy i

fruktozy.

• Stosowane stężenia: 10 -40%
• Jest najlepszym węglowodanem do

odżywiania pozajelitowego.

• Cukier inwertowany w porównaniu z

roztworami glukozy w tych samych

stężeniach jest:

– Szybciej przyswajalny
– Prawie nie działa moczopędnie
– Rzadko wywołuje zakrzepowe zapalenie żył

Sorbitol i ksylitol

• Stosowane stężenia:

– Sorbitol 10 – 20%

– Ksylitol 5 – 10%

• Oba alkoholocukry ulegają prostej przemianie, która

jest niezależna bezpośrednio od insuliny. Sorbitol

oprócz właściwości odżywczych ma również

właściwości osmoterapeutyczne (odwadniające)

ulega przemianie metabolicznej do fruktozy. Stanowi

składnik różnych roztworów aminocukrów i emulsji

tłuszczowych (zamiast cukrów) ze względu na

termiczną odporność. Z aminokwasami nie daje

reakcji Maillarda.

• W roztworze aminokwasów z cukrami obserwuje się brunatnienie.

Jest to wynik reakcji grup aminowych aminokwasów z

redukującymi cukrami lub redukującymi produktami ich rozkładu
R >C=O +H

2

N-R

1

→ R>C=N-R

1

+H

2

O

Zmiana barwy jest wynikiem złożonych procesów: kondensacji,

degradacji i polimeryzacji, w czasie których zachodzą znaczne

straty aminokwasów.

Ksylitol

• Stosowany:

– W odżywianiu pozajelitowym

– Dodatek do płynów elektrolitowych

– Dodatek do aminokwasów

– W leczeniu cukrzycy

– We wstrząsie

– W ciężkich chorobach wątroby

Etanol

Stosowany w roztworach 2,5 -5%
Razem z węglowodanami lub aminokwasami. Ma większą

wartość energetyczną niż cukry, lecz niższą niż tłuszcze.

Ze względu na właściwości hemolityczne (roztwory są

hipoosmotyczne) r-ry etanolu muszą być sporządzane w

10% r-rze glukozy, fruktozy, sorbitolu lub w połączeniu z

aminokwasami. Jest szybko metabolizowany przez

dehydrogenazę alkoholową.

Przeciwwskazanie: choroby miąższu wątroby i nerek, stany

chorobowe przebiegające z utratą przytomności.

Białka

• Są źródłem azotu i stanowią podstawowy składnik

budulcowy komórki. Są niezbędne do wytwarzania

enzymów, hormonów białkowych, ciał odpornościowych,

hemoglobiny.

Stanowią ważny składnik płynów ustrojowych, biorą udział w

zachowaniu równowagi kwasowo – zasadowej. Naturalne

układy buforowe warunkujące równowagę kwasowo –

zasadową organizmu:

– Układ buforowy wodoro – węglanowy, stanowiący ok. 95%

zdolności buforującej osocza – główny bufor zewnątrzkomórkowy

– Układ buforowy fosforanowy – główny bufor wewnątrzkomórkowy

– Układ białczanowy

– Hemoglobinianowy – najważniejszy układ buforowy o charakterze

białek hemoglobina stanowi 75% całkowitego białka krwii

Białka regulują ciśnienie onkotyczne, nie wykorzystane do

powyższych celów są źródłem energii.

Niedobory białka w organizmie są powodem poważnych

zaburzeń ustrojowych.

Cel odżywiania pozajelitowego polega również na

zapewnieniu prawidłowego bilansu azotowego przez

podawanie chorym:

• Zespołu czystych krystalicznych L-aminokwasów w tym

bezwzględnie 8 aminokwasów egzogennych tj. Phe, Ile, Leu,

Lis, Met, Thr, Trpt, Val. W leczeniu zatruć należy podawać

również względnie niezbędne aminokwasy – Arg i His.

• Stosowane są r-ry aminokwasów w stężeniach

2,5 – 10% z dodatkiem węglowodanów (sorbitol, ksylitol)

i podstawowych elektrolitów: Na

+

i Mg

2+

.

Wyjaławiane są w autoklawie: 121°C, 20 min – w

opakowaniach wysyconych azotem.

Hydrolizaty białek

• Otrzymywane z kazeiny, z pełnej krwi bydlęcej, z białka

mięśni na drodze kwaśnej lub enzymatycznej hydrolizy

białek. Wykazują często niedobory aminokwasów

egzogennych takich jak Trpt, Met, Phe, Ileu a nadmiar Leu i

His. Mogą zawierać substancje histaminopodobne, oraz

powodować reakcje alergiczne. Obecnie hydrolizaty białek

stosuje się rzadziej.

Tłuszcze

• Mają największą wartość energetyczną z

pośród płynów zastosowanych w odżywianiu

pozajelitowym; zapewniają zapotrzebowanie

energetyczne w 30 – 50%. Dostarcza się

choremu tłuszcze zawierające niezbędne

kwasy tłuszczowe – egzogenne: linolowy,

linolenowy, arachidonowy.

• Oleje do sporządzania emulsji do odżywiania

pozajelitowego (emulsje wyłącznie o/w)

– Sojowy
– Słonecznikowy
– Bawełniany

• Oleje muszą być wolne od fosfatydów.

Emulsje do odżywiania

pozajelitowego

• Oleje do sporządzania emulsji do hiperalimentacji

dożylnej (emulsje wyłącznie o/w)

– Sojowy

– Słonecznikowy

– Bawełniany

Oleje muszą być wolne od fosfatydów.

• Emulgatory – oczyszczone fosfatydy typu lecytyny,

otrzymane z oleju sojowego lub żółtek jaj.

• Koemulgatory – Pluronic F-68 (kopolimer

poliosyetylenu i polioksypropyleny)

• Przeciwutleniacz: α-tokoferol (0,5g na 1000g

emulsji)

• Izotonizowanie: glukoza, glicerol

Fazy sporządzania emulsji

Intralipid 10%

• Lecytynę rozpuszcza się w etanolu i dodaje do oleju

• Etanol usuwa się z oleju przez ogrzewanie w temp. 50°C pod

zmniejszonym ciśnieniem

• Roztwór wodny glicerolu lub 5% r-r glukozy ogrzewa się do temp. 50

– 60°C i wlewa do oleju

• Emulgowanie wstępne – mieszanie 3700 obr/min. Podczas

emulgowania następuje wzrost kwasowości, spowodowany hydrolizą

trójglicerydów. pH emulsji obniża się do ok. 5,4. Do pH 7 doprowadza

się 0,1 mol/l NaOH.

• Dalsza homogenizacja w młynie koloidalnym i korygowanie pH

• Wyjaławianie w autoklawie 110°C, 10min, butelki wypełnione azotem

• Natychmiastowe schładzanie do 4°C.

Skład emulsji

Intralipid

10%

20%

Olej sojowy

100,0

200,0

Lecytyna żółtka

jaja

12,0

12,0

Glicerol

22,0

22,0

Woda do iniekcji do 1000,0

1000,0

Wymagania

jakościowe

• Jałowość
• Apirogenność
• Rozmiar fazy

rozproszonej 0,1 –

1,0µm

• Przechowywanie:

temp. do 4°C

ELEKTROLITY

• W żywieniu pozajelitowym ilość dostarczanych

elektrolitów określa się na podstawie zapotrzebowania

dobowego, biorąc pod uwagę ich stężenie we krwi.

Wlewy zawierające: Na

+

, K

2+

, Ca

+2

, Mg

+2

, HPO

42-

, H

2

PO

4-

np. preparat Addiphos.

• Pierwiastki śladowe

• W odżywianiu pozajelitowym stosuje się jony: Zn

2+

,

Cu

2+

, Fe

3+

(np. Addamel – zawiera Zn

2+

, Cu

2+

, Fe

3+

, I

-

,

F

-

, Mn, Mo, Se, Cr). Ponadto stosuje się mieszaninę

ZnSO

4

i 0,1% CuSO

4

.

WITAMINY

• Szczególnie wit. z grupy B, jako główne składniki

wkładów enzymatycznych. Ze względu na nietrwałość,

zespół witamin wstrzykuje się oddzielnie.

• Ponadto podajemy witaminy: C, PP, kwas

pantotenowy, foliowy, K, A, D, E.

• (preparaty : Soluvit – witaminy rozpuszczalne w

wodzie, Vitalipid N – witaminy rozpuszczalne w

tłuszczach)

Wskazania do odżywiania

pozajelitowego

• Długotrwałe stany nieprzytomności
• Zaburzenia czynności przewodu

pokarmowego

• Uporczywe wymioty
• Ciężkie rozległe, oparzenia
• Wyniszczenie nowotworowe
• Nietolerancja pokarmów podawanych

doustnie (guz mózgu, ostre przewlekłe

zatrucie mocznicowe)

• Ostre stany zapalne przewodu pokarmowego

Przykłady emulsji

tłuszczowych

Liposyn II

Liposyn III

Olej sojowy

5,0

10,0

10,0

20,0

Olej

słonecznikowy

5,0

10,0

-

-

Fosfolipidy z jaja

kurzego

Do 1,2

1,2

Do 1,2

1,2

Glicerol

2,5

2,5

2,5

2,5

Woda do iniekcji

Do 100,0

• Płyny nawadniające zawierające elektrolity

(płyny interwencyjne)

• Płyny izotoniczne (sole krwi) –

pełnoelektrolitowe, zawierające wszystkie

elektrolity osocza. Dostarczają wodę i

elektrolity: Na

+

, Cl

-

, zawierają 3,5 – 5% glukozy

w celu izotonii lub w celach odżywczych, nie

zawierają K

+

• Płyny wyrównawcze (bilansowe płyny

podstawowe) zawierają tzw. wolną wodę,

elektrolity i K

• Płyny stosowane w niedoborze K

– Zawierają octan potasu – roztwór izotoniczny
– KCl
– Fosforan potasu
– Wodorowęglan potasu

Płyny odwadniające

(osmoterapeutyki)

• Mannitol 10, 15, 20, 25 %
• Sorbitol 30, 40, 50 %
• Mocznik 30 %
• Glicerol 10, 20 %
• Glukoza 10 – 20 %

Mannitol 10 -25%

• Roztwór izotoniczny jest o st. 5,46%

• W temp. pokojowej ma ograniczoną rozpuszczalność

w wodzie – można sporządzić 18% r-r. zatem 20 i

25% roztwory są roztworami przesyconymi. W

czasie przechowywania w temp. pokojowej może

wytrącić się krystaliczny osad. Przed wlewem roztwór

mannitolu powinien być ogrzany w łaźni wodnej do

całkowitego rozpuszczenia się kryształów. W związku

z tym zalecane jest przez np. Farmakopeę Brytyjską

przechowywanie r-rów mannitolu w tem. 20 -30°C.

• Roztwory mannitolu podane dożylnie, bardzo szybko

rozmieszczają się w osoczu, zwiększając jego

osmolarność, co powoduje przesunięcie wody z

komórek i tkanek do łożyska żylnego a tym samym

odwodnienie.

• Mannitol tylko w 5% metabolizowany jest w wątrobie

do glikogenu, reszta jest wydalana z moczem w

formie niezmienionej.

• Sorbitol 30, 40, 50% (izomer mannitolu)

– W wątrobie ulega utlenianiu do fruktozy
– Mechanizm działanie: podobny do mannitolu.

Hamuje wchłanianie zwrotne wody i przez to
wzmaga diurezę

• Mocznik 30%

– Należy go izotonizować glukozą lub cukrem

inwertowanym. Płyny do wlewów są nietrwałe,
należy stosować tylko świeżo sporządzone
roztwory.

• Glicerol 10 , 20%

– Produkuje się w 10% roztworach glukozy ponieważ

ma właściwości hemolityczne

• Glukoza 10 -20%

Płyny zastępcze – „płyny

korygujące”

• Służą do wyrównania zaburzeń powstałych w

wyniku strat soków trawiennych

• W przypadku utraty soku żołądkowego, w

wyniku wymiotów, odsysania zawartości

żołądka i przetok żołądkowych stosuje się

płyny o zbliżonym składzie do soku

żołądkowego np.

– Płyn do wlewów zaw. NH

4

Cl

– Płyn glicynowo – lizynowy
– Płyn Darrowa

• W przypadku dużych strat soku jelitowego

dochodzi do niedoboru we krwi Na

+

, K

+

, HCO

3-

Płyny wyrównawcze

stosowane w kwasicach

metabolicznych

• Roztwór wodorowęglanu sodu do podania pozajelitowego

8,4% (1mol/l)

– Stanowi lek z wyboru w ciężkiej kwasicy metabolicznej
Leczenie polega:

–

na normalizacji poziomu wodorowęglanów do wartości

fizjologicznej (26mmol/l) przez dostarczenie brakujących jonów

HCO

3-

• NaHCO

3

→ Na

+

+ HCO

3-

– Lub na wydaleniu jonów wodorowych

• Roztwory mleczanu, octanu lub cytrynianu sodu

– Są one metabolizowane przez wiązanie jonu wodorowego, co

prowadzi do powstania HCO

3-

• Roztwory THAM (Tris) –

aminoalkohol[tri(hydroksymetylo)aminometan]

– Roztwór 0,3 mol/l (izoosmotyczny jest silnie zasadowy pH 10,2,

podaje się bardzo ostrożnie , ponieważ Tris działa depresyjnie

Infusio Natrii hydrocarbonici 8,4%

(1mol/l)

Problemy technologiczne wynikające:

• Z ciepłochwiejności substancji

– Wodorowęglan w czasie sterylizacji wodnego roztworu ulega

następującemu rozkładowi:

– Hydroliza węglanu sodu powoduje przesunięcie wartości pH 8,3-9,2

(w szczelnych, hermetycznych opakowaniach, proces hydrolizy jest

odwracalny

Dla zapewnienia całkowitego cofnięcia się reakcji rozkładu

roztworu NaHCO

3

wysyca się CO

2

do pH 7,3 – 7,4

• Z jakością pojemników (szklanych) i stosowanych korków

Wytrącanie się osadu soli wapniowych i magnezowych (jony Mg

2+

i

Ca

2+

mogą pochodzić z opakowań szklanych). Zapobiega się temu

poprzez używanie opakowań wewnątrz silikonowanych lub

stosowanie dodatku EDTA (kompleksy rozpuszczalne w wodzie)

Płyn infuzyjny zaw. 8,4% NaHCO

3

NaHCO

3

88,2

NaEDTA

0,1

HCl 1 mol/l 50,0
Aqua pro ini.

930,0

2

2

3

2

2

2

3

2

.

3

2

2

2

2

CO

O

H

OH

Na

CO

Na

CO

O

H

CO

Na

NaHCO

O

H

temp









 









 







Roztwory glukozy podawane

pozajelitowo

Infusio Glucosi, Inf. Dextrosi 100, 250, 500 ml
Injectio Glucosi ampułki 10 – 50ml
Stężenie: 5, 10, 20, 30 % (40 – 50%)
5% r-r glukozy =278mOsm/l – r-r izotoniczny

Sporządzanie: 5,4% Sol. Glucosi
Skład: Glukoza bezwodna 54,0

(lub glukoza H2O

59,46)

woda do wstrzykiwań do 1000ml

Ciśnienie osmotyczne: 300 mOsm/l
pH: 4,0 – 6,0
Glukozę rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, uzupełnić do

wymaganej objętości, przesączyć przez sączek G4,

rozlać do pojemników infuzyjnych, wyjałowić w

autoklawie w temp. 121°C, 20min. Po sterylizacji

autoklaw natychmiast schłodzić.

W temperaturze 120°C następuje największy rozkład

glukozy, towarzyszy temu zmiana pH; z 6,8 na ~4 (po

sterylizacji)

• I etap rozkładu

• II etap rozkładu

• III etap rozkładu

• Zmiana barwy podczas produkcji może być

spowodowana

– Nadmiernym natlenieniem r-rów podczas sporządzania

– Alkaliczny odczyn (słaba jakoś szkła)

– Zbyt długie działanie temp. 120°C
Roztwory glukozy sporządza się osobno, nie łączy się z

elektrolitami

glukoza

aldehyd

glicerynowy

dihydroksyaceton

metyloglioksal

kw. mlekowy

-H

2

O

+H

2

O

glukoza

5-hydroksymetylofurfural

kw. mlekowy

-3H

2

O

5-hydroksymetylofurfural

kw. lewulinowy+kw. mrówkowy

H

+

Badanie obecności

substancji

gorączkotwórczych -

pirogenów

• Zwierzęta (króliki) najlepiej samce jednej rasy

• Masa: powyżej 1,5kg

• Króliki muszą być karmione standardową karmą nie

zawierającą antybiotyków

• Przed badaniem króliki należy poddać od 7-14 dniowej

obserwacji (kwarantannie), należy wyeliminować króliki

wykazujące zmniejszenie masy ciała.

• Króliki mogą być użyte powtórnie po 3 dniach, jeśli w

poprzednim badaniu nie stwierdzono obecności substancji

gorączkotwórczej oraz po 14 dniach jeśli w poprzednich

badaniach stwierdzono obecność pirogenów i zwierzęta nie

wykazują zmniejszenia masy ciała

• Króliki użyte w badaniach, w których średni przyrost temp.

ciała w grupie przekroczy 1,2°C należy wyeliminować z

dalszych badań

• Stosować termometry elektryczne lub rtęciowe o dokładności

±0,1°C miejsce pomiaru temperatury: odbytnica (głębokość

wprowadzenia 6cm)

Wykrywanie pirogenów

I.

3 króliki zważyć i 2x zmierzyć temp. ciała (drugi

pomiar bierze się pod uwagę w oznaczeniach)

Badany r-r (30 - 40°C) wstrzykuje się wolno (4min) do żyły

brzeżnej w ucho w ilości 0,5 – 10 ml/kg m.c.

Pomiar temp. ciała: po 1; 1,5; 2; 2,5; 3 h
Ocenia się sumę maksymalnych przyrostów temperatury

wszystkich królików

Suma maksymalnych przyrostów temp. u 3 królików
Interpretacja:

–

jeśli nie przekracza 1,4°C i u żadnego temp. nie wzrosła

o 0,6°C lub więcej – r-r apirogenny

–

Przekracza 1,4°C lub co najmniej u 1 królika temp.

Wzrosła o 0,6°C – wynik wątpliwy, badania

powtórzyć na 5 następnych królikach

II. Następne 5 królików (3+5 =8królików)
Interpretacja: suma przyrostów temp. ciała u 8 królików

nie przekracza 3,7°C i jeśli nie więcej niż 3 z 8 królików

wykazuje przyrost temp. o 0,6°C – apirogenny

Wady metody

• Metoda kosztowna i pracochłonna

• Obarczona możliwością popełniania błędów w ocenie

wyników

• Leki, które wywołują hipo- lub hipertermię nie powinny

być tą metodą badane

• Nie wszystkie r-ry można podać królikowi w obj.

10ml/kg m.c np. r-ry preparatów wapniowych, które

powinno się wstrzykiwać w objętości maks. 2ml/kg m.c.

Roztwory stężone: roztwory glukozy, mannitolu czy

wodorowęglanu sodu powinny być odpowiednio

rozcieńczane zanim zostaną podane królikom. Rozcieńczenie

może spowodować, że w takich przypadkach metoda będzie

za mało czuła

• Na królikach z powodu fałszywych wyników nie nadają

się badania

– Płynu stabilizującego krez (ACD)

– Preparaty zawierające pierwiastki promieniotwórcze

Badanie obecności endotoksyn

bakteryjnych – test LAL

• Przeprowadza się w celu wykrycia i oznaczenia

zawartości endotoksyn bakterii G(-) w produktach

leczniczych i wyrobach medycznych

• Z zastosowaniem lizatu amebocytów skrzypłocza

(Limulus polyphemus lub Tachypeleus tridentatus)

• Wyróżnia się 3 podstawowe metody LAL

– Żelowa – polegająca na utworzeniu żelu w wyniku

polimeryzacji białka zawartego w lizacie amebocytów

(koagulacyjny)

– Zmętnieniowa (turbidymetryczna) polegająca na

wywołaniu zmętnienia w wyniku hydrolizy koagulinogenu

w procesie poprzedzającym utworzenie żelu

– Chromogenna – polega na uwolnieniu barwnika (p-

nitroaniliny) w wyniku enzymatycznego rozszczepienia

chromogennego substratu syntetycznego

Dopuszczalne zawartości

endotoksyn z preparatach

• Określone są w szczegółowych

monografiach preparatów
parenteralnych, podawane są w
jednostkach:

– IU/ml preparatu
– IU/mg substancji
– IU na jednostkę aktywności biologicznej