CHOROBY MITOCHONDRIALNE

GENOM MITOCHONDRIALNY:

• KOLISTE DWUNICIOWE DNA

, ZASADY

REPLIKACJI PRZYPOMINAJĄ

REPLIKACJĘ BAKTERYJNĄ

• DNA

NIEZALEŻNE

OD DNA

JĄDROWEGO

• NIE POSIADA ENZYMÓW

REPARACYJNYCH

• KODUJE RÓŻNE PODJEDNOSTKI

BIAŁEK ODDECHOWYCH, tRNA, rRNA

MITOCHONDRIA I CHLOROPLASTY BYŁY

KIEDYŚ BAKTERIAMI

SYMBIONTYCZNYMI

WSPÓŁPRACA m-DNA i DNA

JĄDROWEGO

• POSZCZEGÓLNE PODJEDNOSTKI
TYCH SAMYCH BIAŁEK
ODDECHOWYCH SĄ KODOWANE
m-DNA I DNA JĄDROWYM

• TAKI SAM KOŃCOWY DEFEKT KLINICZNY
MOŻE BYĆ WYWOŁANY NIEZALEŻNYMI
MUTACJAMI W OBU TYPACH DNA

• TAKI SAM FENOTYP CHOROBOWY
MOŻE MIEĆ ODMIENNE DZIEDZICZENIE

KOMPLEKSY FOSFORYLACJI

OKSYDACYJNEJ

MITOCHONDRIA

DZIEDZICZYMY PO MATCE

GENOM MITOCHONDRIALNY

•

KAŻDE MITOCHONDRIUM

ZAWIERA 2-10 KOLISTYCH DNA

•

M-DNA SKŁADA SIĘ Z:

13 REGIONÓW KODUJĄCYCH

- Podj. 1, 2, 3 OKSYDAZY CYT - C
- CYT-B
- Podj. 6, 8 ATP - azy
- Podj. ND 1, 2, 3, 4L, 4, 5, 6 NADH
- 7 Podj. NADH – Reduktazy
( 60 % pojemności kodującej)

•

ZBUDOWANY Z DWU NICI H i

L

-nić H to większość genów,
dwa traskrypty
-nić L to geny ND6, i 8 jedn. tRNA,
jeden transkrypt

HETEROPLAZATYCZNOŚĆ

• MITOCHONDRIA DELECYJNE
NAMNAŻAJĄ SIĘ SZYBCIEJ NIŻ
PRAWIDŁOWE

•

RÓŻNE PROPORCJE

USZKODZONYCH MITOCHONDRIÓW

W TEJ SAMEJ LINII KOMÓRKOWEJ

•

MOZAIKOWE RÓŻNICE

ZMIAN POMIEDZY TKANKAMI
A NAWET W TEJ SAMEJ
TKANCE

•

ZMIENNOŚĆ OBJAWÓW KLINICZNYCH

A.

CIĘZKIE ZMIANY W WIELU NARZĄDACH

B.

CIĘZKIE ZMIANY W POJEDYNCZM NARZĄDZIE

C.

PORONNE, LOKALNE, PÓZNE OBJAWY

D. KOMPLEMENTACJA MUTACJI – BEZ OBJAWÓW

DEFEKTY GENOMU

MITOCHONDRIALNEGO

• PRZEKAZYWANE TYLKO

W OOCYCIE

• DZIEDZICZĄ SIĘ

W LINII MATCZYNEJ

NIEZALEŻNIE OD PŁCI POTOMKA

• OBJAWY DOTYCZĄ

NARZĄDÓW NAJBARDZIEJ

ZALEŻNYCH OD METABOLIZMU TLENOWEGO

(OUN, SIATKÓWKA, MIĘŚNIE, NERKA itp.)

• BARDZO

ZMIENNA EKSPRESJA

( WIEK,

UMIEJSCOWIENIE, NASILENIE OBJAWÓW) –
czasem u dzieci wcześniej niż u rodziców

DEFEKTY GENOMU

MITOCHONDRIALNEGO

RÓŻNE DEFEKTY MITOCHONDRIALNE

MOGĄ MIEĆ PODOBNĄ KOŃCOWĄ

EKSPRESJĘ

N.

wzrokowy-LHON- zanik

Kora potyliczna
MELAS, udar

Siatkówka – retinopatia
Delecje, mutacja 3243,8993

Soczewka-zaćma
Różne

delecje

Rogówka –dystrofia
Delecje pojedynczych
zasad

Powieka, mięśnie
Różne mutacje

CHOROBY MITOCHONDRIALNE

MERF

• M

YOCLONIC

E

PILEPSY WITH

R

AGGED

R

ED

F

IBERS

• PADACZKA MIOKLONICZNA : napadowe skurcze

różnych grup mięśni, nagłe ruchy, ”grymasy”,

drgawki uogólnione, utrata siły i napięcia mięśni

• CZERWONE WŁÓKNA MIĘŚNIOWE POSTRZĘPIONE,

„SZMATOWATE”

• ATAKSJA, SPASTYCZNOŚĆ, DEMENCJA,

GŁUCHOTA, ŚLEPOTA.

• DEFEKT Z NIEDOBORU KOMPLEKSÓW

ODDECHOWYCH

I

i

IV

ZMIENNOŚĆ EKSPRESJI

KLINICZNEJ W MERF

MIĘSIEŃ W MERF

a. Reduktaza NADH-terazoliowa : ciemno barwiące się peryferyjne agregaty
mitochondrialne.
b. Sudan Czarny: nieprawidłowe nagromadzenie lipidów obojętnych.
c. EM: struktury parakrystaliczne w mitochondriach.

Mechler et al..Austr.J.Med.1986,16, 185

MELAS

• ENCEFALOMIOPATIA
• DRGAWKI
• EPIZODY UDAROWE
• DYSFUNKCJE I ZMIANY

STRUKTURALNE MÓZGU

• KWASICA MLECZANOWA
• MUTACJE PUNKTOWE
np. 3443mt tRNAleu

WŁÓKNA RRF W MELAS

a. Dodtnia reakcja SDH o róznym nasileniu b. Reakcja trichrom-Gomori

c. Zmiany strukturalne mitochondriów d. Mitochondria bez grzebieni, wtręty kuliste
doc. M. Pronicki, Zakład Patologii CZD, 2004

LHON=LEBER HEREDITARY

OPTIC NERVE ATROPHY

• PODOSTRA, PROGRESYWNA OBUSTRONNA UTRATA WZROKU

Z UBYTKAMI CENTRALNYMI, ZABURZENIAMI WIDZENIA

KOLORÓW, ZANIKIEM N. WZROKOWEGO

• DUŻE RÓŻNICE W WIEKU ZACHOROWANIA( ŚR. 23 R.Ż.)

• MUTACJE 9 RÓŻNYCH GENÓW m-DNA

• PALENIE, ALKOHOL WYRAŹNIE NASILAJĄ CIEŻKOŚĆ

• MUTACJE PRZYNAJMNIEJ 9 GENÓW KODUJĄCYCH

PODJEDNOSTKĘ IX OXFOS I GENU OKSYDAZY Cyt C

• WARIANTY: PODOSTRA LHON + DYSTONIA
LHON + MIELOPATIA

ZESPÓŁ LEIGHA

• SYMETRYCZNE OBUSTRONNE ZMIANY

PODKOROWE, PNIA, RDZENIA

PRZEDŁUŻONEGO

• OBWODOWA NEUROPATIA SENSORYCZNA
• ATAKSJA
• DRGAWKI
• RETINITIS PIGMENTOSA
• OPÓŹNIENIE PNR, DEMENCJA
• MUTACJE GENU SURF1 ( OKSYDAZA

CYTOCHROMOWA), ATP-azy 6

ZESPÓL KEARNS - SAYRE

• RETINOPATIA

• ATAKSJA

• ZABURZENIA PRZEWODZENIA W MS

• RRMF

ZESPÓŁ PEARSONA

• ANEMIA SIDEROBLASTYCZNA
• NIEWYDOLNOŚĆ TRZUSTKI, CUKRZYCA
• NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY, KWASICA

MLECZANOWA

• OFTALMOPLEGIA
• MIOPATIA PROKSYMALNA Z MĘCZLIWOŚCIĄ

MIĘŚNI

• WCZESNY POCZĄTEK, ZGON OK. 3 R.Ż.

DEFEKTY m-DNA ZMIENIAJĄCE

REAKCJE NA LEKI

• USZKODZENIE SŁUCHU PO

GENTAMYCYNIE I STREPTOMYCYNIE

• APLAZJA SZPIKU
PO CHLORAMFENIKOLU –
MUTACJA 1555 tRNA mtDNA

OBJAWY SYSTEMOWE W ZESPOŁACH

MITOCHONDRIALNYCH

•

KARDIOMIOPATIA, ZABURZENIA PRZEWODNICTWA.

•

CUKRZYCA

•

RETINOPATIA BARWNIKOWA, OFTALMOPLEGIA, ZAĆMA

•

KWASICA MLECZANOWA

•

GLOMERULOPATIA, DYSFUNKCJA PROKSYMALNEJ CZ. NEFRONU

•

USZKODZENIE WĄTROBY, NAPADOWE NUDNOŚCI, W YMIOTY

•

EGZO – I ENDOKRYNOWA NIEWYDOLNOŚĆ TRZUSTKI

•

PANCYTOPENIA

•

UTRATA SŁUCHU

•

ZABURZENIA PSYCHICZNE ZWŁASZCA DEPRESJE

OBJAWY NEUROLOGICZNE DEFEKTÓW

MITOCHONDRIALNYCH

• OFTALMOPLEGIA, NEUROPATIA N.

WZROKOWEGO

• UDARY U MŁODYCH OSÓB
• DRGAWKI, MIOKLONIE, ATAKSJA,

ZMĘCZENIE PRZEWLEKŁE, NIETOLERANCJA

WYSIŁKU

• DEMENCJA, ZWAPNIENIA JĄDER PODSTAWY
• „NACZYNIOWE” BÓLE GŁOWY
• DYSTONIA NEUROWEGETATYWNA

DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA

DEFEKTÓW MITOCHONDRIALNYCH

• BIOPSJA MIĘŚNIA ( Ragged Red Muscle Fibers) –

Gomori Trichrome, badania histochemiczne

• MLECZANY SUROWICY – podwyższone
• OCENA PRZEWODNICTWA NERWOWEGO
• AUDIOMETRIA
• EKG - ZAWSZE HOLTER
• MRI, CT – zaniki, zwapnienia jąder podstawy
• OCENA BIOCHEMICZNYCH PARAMETRÓW OXPHOS
• ANALIZY MOLEKULARNE – SEKWENCJONOWANIE

mtDNA

DIAGNOSTYKA MUTACJI

mtDNA

•

W TEJ SAMEJ CHOROBIE ( A NIEKIEDY TAKŻE TEJ SAMEJ RODZINIE)

SPOTYKAMY MUTACJE RÓŻNYCH SEKWENCJI

•

PRZY TAKIEJ SAMEJ MUTACJI ( A NIEKIEDY TAKŻE W TEJ SAMEJ RODZINIE)

SPOTYKAMY RÓŻNE CHOROBY MITOCHONDRIALNE

•

OBJAWY IDENTYCZNE JAK W CHOROBIE MITOCHONDRIALNEJ MOGĄ

WYWOŁYWAC ROWNIEZ MUTACJE JĄDROWEGO DNA

•

WIĘKSZOŚĆ MUTACJI BŁĘDNEGO SENSU BIAŁEK I O UMIARKOWANEJ

EKSPRESJI JEST HOMOPLAZMATYCZNA

•

W ENCEFALOPATIACH PRZEWAŻAJĄ MUTACJE tRNA

•

W LHON PRZEWAŻAJĄ MUTACJE GENÓW KODUJĄCYCH BIAŁKA

•

MUTACJE PUNKTOWE 12S RNA CZĘSTO KOJARZĄ SIĘ Z GŁUCHOTĄ

•

DUŻE POJEDYNCZE DELECJE DE NOVO SĄ CZĘSTE W PROGRESYWNYCH

OFTALMOPLEGIACH

PORADNICTWO GENETYCZNE W

CHOROBACH MITOCHONDRIALNYCH

• OCENIĆ JAKI TYP DZIEDZICZENIA

WYSTĘPUJE W DANEJ RODZINIE,

• POSZUKIWAĆ W RODZINIE TAKŻE OSÓB Z

ŁAGODNĄ EKSPRESJĄ

• KOBIETA – NOSICIELKA MUTACJI

PRZEKAZUJĄ JĄ WSZYSTKIM DZIECIOM,

• KAŻDE Z NICH MOŻE CHOROWAĆ W

INNYM CZASIE I Z INNĄ EKSPRESJĄ

• POSZUKIWANIE MUTACJI PROWADZIĆ W

RÓŻNYCH TKANKACH

INNE CHOROBY

MITOCHONDRIALNE