OSTRE BIAŁACZKI
OSTRE BIAŁACZKI
U DZIECI
U DZIECI
Walentyna Balwierz
Walentyna Balwierz
Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej
Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej
Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum UJ
Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum UJ
Białaczki u dzieci
Białaczki u dzieci
Epidemiologia
Epidemiologia
•
N
N
ajczęstszy nowotwór wieku
ajczęstszy nowotwór wieku
dziecięcego
dziecięcego
•
S
S
tanowi 30% - 35% wszystkich
tanowi 30% - 35% wszystkich
nowotworów
nowotworów
•
3.5/100 000 populacji dziecięcej
3.5/100 000 populacji dziecięcej
•
W Polsce rocznie ok. 350 nowych
W Polsce rocznie ok. 350 nowych
zachorowań
zachorowań
•
Obserwuje się niewielki wzrost
Obserwuje się niewielki wzrost
zachorowań
zachorowań
w
w
okresie
okresie
ostatnich 30 lat
ostatnich 30 lat
•
S
S
zczyt zachorowań 3-7 r.ż.
zczyt zachorowań 3-7 r.ż.
BIALACZKI DZIECIĘCE
BIALACZKI DZIECIĘCE
ETIOLOGIA
ETIOLOGIA
•
P
P
rzyczyna jest nieznana
rzyczyna jest nieznana
•
P
P
roces nowotworowy jest wynikiem
roces nowotworowy jest wynikiem
zaburzonej funkcji komórki wskutek
zaburzonej funkcji komórki wskutek
kumulowania się wielu zmian
kumulowania się wielu zmian
genetycznych
genetycznych
•
P
P
od wpływem różnych czynników
od wpływem różnych czynników
stopniowo utrwalają się
stopniowo utrwalają się
mutacje genowe
mutacje genowe
i nieprawidłowości epigenetyczne
i nieprawidłowości epigenetyczne
•
D
D
ochodzi do zaburzonej ekspresji genów
ochodzi do zaburzonej ekspresji genów
BIALACZKI DZIECIĘCE
BIALACZKI DZIECIĘCE
ETIOLOGIA
ETIOLOGIA
•
Rakotwórcze
Rakotwórcze
mutacje mogą
mutacje mogą
dotyczyć
dotyczyć
–
onkogenów
onkogenów
–
genów supresorowych
genów supresorowych
–
genów odpowiedzialnych za
genów odpowiedzialnych za
proces
proces
naprawcze DNA
naprawcze DNA
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
•
Nieprawidłowe komórki
Nieprawidłowe komórki
stwierdzane w ostrych
stwierdzane w ostrych
białaczkach reprezentują
białaczkach reprezentują
klonalny rozrost i zahamowanie
klonalny rozrost i zahamowanie
na pewnym etapie rozwoju
na pewnym etapie rozwoju
prawidłowej hematopoezy
prawidłowej hematopoezy
POSTACIE BIAŁACZEK
POSTACIE BIAŁACZEK
u dzieci
u dzieci
POSTACIE BIAŁACZEK
POSTACIE BIAŁACZEK
•
ostra białaczka limfoblastyczna
ostra białaczka limfoblastyczna
80- 85%
80- 85%
•
ostra białaczka
ostra białaczka
nielimfoblastyczna
nielimfoblastyczna
10 – 15%
10 – 15%
•
przewlekłe białaczki
przewlekłe białaczki
3 - 5 %
3 - 5 %
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
Wywiad
Wywiad
•
2-6 tygodni 99 %
2-6 tygodni 99 %
•
bladość, osłabienie 85 %
bladość, osłabienie 85 %
•
gorączka 70 %
gorączka 70 %
•
skaza krwotoczna 36 %
skaza krwotoczna 36 %
•
bóle kończyn 35 %
bóle kończyn 35 %
•
powiększenie węzłów chłonnych 30 %
powiększenie węzłów chłonnych 30 %
•
objawy nietypowe
objawy nietypowe
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
•
Badanie przedmiotowe
Badanie przedmiotowe
•
bladość
bladość
89 %
89 %
•
skaza krwotoczna
skaza krwotoczna
72%
72%
•
gorączka
gorączka
72%
72%
•
powiększone węzły chłonne
powiększone węzły chłonne
66%
66%
•
powiększona wątroba
powiększona wątroba
66%
66%
•
powiększona śledziona
powiększona śledziona
63%
63%
•
bolesność uciskowa
bolesność uciskowa
i
i
42%
42%
ograniczenie ruchomości kończyn
ograniczenie ruchomości kończyn
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
•
P
P
owiększone ślinianki i gruczoły łzowe
owiększone ślinianki i gruczoły łzowe
Zespół Mikulicza
Zespół Mikulicza
•
P
P
owiększenie jąder
owiększenie jąder
•
Swoiste zmiany
Swoiste zmiany
skór
skór
ne
ne
•
O
O
bjawy leukostazy
bjawy leukostazy
(
(
zaburzenie
zaburzenie
oddychania, zatory i krwotoki do mózgu
oddychania, zatory i krwotoki do mózgu
)
)
•
Zmiany w kręgosłupie
Zmiany w kręgosłupie
(
(
zapadanie się
zapadanie się
kręgów,
kręgów,
ucisk na rdzeń
ucisk na rdzeń
kręgowy,
kręgowy,
niedowłady
niedowłady
)
)
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
•
Jawna białaczka centralnego
Jawna białaczka centralnego
systemu nerwowego
systemu nerwowego
–
objawy w
objawy w
zmożone
zmożone
go
go
ciśnienie
ciśnienie
śródczaszkowe
śródczaszkowe
–
poranne bóle głowy,
poranne bóle głowy,
–
wymioty
wymioty
–
porażenie nerwów czaszkowych
porażenie nerwów czaszkowych
•
Zajęcie śródpiersia
Zajęcie śródpiersia
–
z
z
espół żyły próżnej górnej
espół żyły próżnej górnej
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
•
„Chłoniako - białaczka”
–
znaczne powiększenie śledziony
–
znaczne powiększenie węzłów
chłonnych
–
guz śródpiersia
–
hiperleukocytoza
–
nieznaczna niedokrwistość
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
RÓŻNICOWANIE
RÓŻNICOWANIE
•
Zakażenia
Zakażenia
–
posocznica
posocznica
–
zapalenie kości
zapalenie kości
–
mononukleoza zakaźna
mononukleoza zakaźna
–
cytomegalia
cytomegalia
–
toksoplazmoza
toksoplazmoza
•
Choroby układowe
Choroby układowe
•
Neuroblastoma
Neuroblastoma
•
Anaemia aplatyczna
Anaemia aplatyczna
•
Zespół mielodysplastyczny
Zespół mielodysplastyczny
•
Nieziarnicze chłoniaki złośliwe
Nieziarnicze chłoniaki złośliwe
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
OBJAWY KLINICZNE
OBJAWY KLINICZNE
Morfologia krwi
•
Obniżena Hb
•
Normochromia
•
Obniżona retikulocytoza
•
Małopłytkowość
•
Liczba krwinek białych - różna
•
Podwyższony OB
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
DIAGNOZOWANIE
DIAGNOZOWANIE
•
Badaniem decydującym jest
Badaniem decydującym jest
aspiracja szpiku kostnego i
aspiracja szpiku kostnego i
stwierdzenie w mielogramie
stwierdzenie w mielogramie
komórek białaczkowych
komórek białaczkowych
•
Do prawidłowej interpretacji
Do prawidłowej interpretacji
mielogramu niezbędna jest
mielogramu niezbędna jest
znajomość zmieniających się u
znajomość zmieniających się u
dziecka proporcji poszczególnych
dziecka proporcji poszczególnych
elementów komórkowych szpiku
elementów komórkowych szpiku
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
DIAGNOZOWANIE
DIAGNOZOWANIE
Ocena szpiku kostnego
•
Ocena cytologiczna
Ocena cytologiczna
•
Badania cytochemiczne
•
Określenie immunofenotypu
•
Badania cytogenetyczne i
molekularne
•
Hodowle komórkowe
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
Badania biochemiczne
•
podwyższenie kwasu
moczowego
•
podwyższenie LDH
•
zaburzenia jonowe
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
Układ krzepnięcia
Układ krzepnięcia
•
APTT
APTT
•
Protrombina
Protrombina
•
Fibrynogen
Fibrynogen
•
D-dimery
D-dimery
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
•
Badania obrazowe
Badania obrazowe
–
Rentgenogram klatki piersiowej
Rentgenogram klatki piersiowej
–
Rentgenogram kości długich i
Rentgenogram kości długich i
czaszki
czaszki
–
USG jamy brzusznej
USG jamy brzusznej
–
ECHO serca
ECHO serca
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
•
Badanie płynu mózgowo-
Badanie płynu mózgowo-
rdzeniowego
rdzeniowego
–
Pleocytoza
Pleocytoza
–
Ocena cytologiczna osadu
Ocena cytologiczna osadu
–
Badanie immunologiczne
Badanie immunologiczne
–
Badania biochemiczne
Badania biochemiczne
Białaczki u dzieci
Białaczki u dzieci
Cytogenetyka
Cytogenetyka
•
Cytogenetyczne i molekularne
Cytogenetyczne i molekularne
badania komórek białaczkowych
badania komórek białaczkowych
stanowią ważny element w
stanowią ważny element w
diagnozowaniu białaczek
diagnozowaniu białaczek
•
Zidentyfikowanie specyficznych
Zidentyfikowanie specyficznych
dla danego podtypu białaczki
dla danego podtypu białaczki
cytogenetycznych
cytogenetycznych
nieprawidłowości, pozwala na
nieprawidłowości, pozwala na
dokładniejszą diagnozę i lepszą
dokładniejszą diagnozę i lepszą
kwalifikację do grup ryzyka
kwalifikację do grup ryzyka
Białaczki u dzieci
Białaczki u dzieci
Cytogenetyka
Cytogenetyka
•
pierwotne zaburzenia
pierwotne zaburzenia
chromosomowe
chromosomowe
–
zmiany w zakresie chromosomów
zmiany w zakresie chromosomów
•
translokacje recyprokalne, inwersje
translokacje recyprokalne, inwersje
•
wtórne zaburzenia
wtórne zaburzenia
–
Niestabilność genomu
Niestabilność genomu
•
trisomie, monosomie, delecje
trisomie, monosomie, delecje
Ostre białaczki u dzieci
Ostre białaczki u dzieci
Cytogenetyczne
Cytogenetyczne
nieprawidłowości
nieprawidłowości
•
Nieprawidłowy kariotyp
Nieprawidłowy kariotyp
70-95%
70-95%
w
w
ALL
ALL
(zależy od zastosowanej
(zależy od zastosowanej
techniki)
techniki)
•
Pewne nieprawidłowości
Pewne nieprawidłowości
cytogenetyczne korelują z
cytogenetyczne korelują z
określonym fenotypem
określonym fenotypem
•
Zaburzenia pierwotne
Zaburzenia pierwotne
CYTOGENETIC
CYTOGENETIC
ABNORMALITIES
ABNORMALITIES
•
Nieprawidłowości cytogenetyczne
Nieprawidłowości cytogenetyczne
w dziecięcych białaczkach
w dziecięcych białaczkach
–
Zmian numerycznych
Zmian numerycznych
nadmiar lub utrata jednego
nadmiar lub utrata jednego
lub więcej
lub więcej
chromosomów
chromosomów
–
Strukturalne nieprawidłowości
Strukturalne nieprawidłowości
•
Translokacja
Translokacja
•
delecja
delecja
CML
CML
Translocations
Translocations
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
•
Klasyfikacja FAB
Klasyfikacja FAB
L1
L1
Wielkość komórki
Wielkość komórki
dominują małe
dominują małe
Chromatyna jądrowa
Chromatyna jądrowa
jednorodne
jednorodne
Kształt jądra
Kształt jądra
regularne
regularne
Jąderka
Jąderka
niewidoczne lub
niewidoczne lub
małe
małe
Ilość cytoplazmy
Ilość cytoplazmy
skąpa
skąpa
Zasadowość cytoplazmy
Zasadowość cytoplazmy
niewielka
niewielka
Wodniczki cytoplazmy
Wodniczki cytoplazmy
różne
różne
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
•
Klasyfikacja FAB
Klasyfikacja FAB
L2
L2
Wielkość komórki
Wielkość komórki
różnej wielkości
różnej wielkości
Chromatyna jądrowa
Chromatyna jądrowa
różnorodna
różnorodna
Kształt jądra
Kształt jądra
nieregularne
nieregularne
Jąderka
Jąderka
jedno lub więcej
jedno lub więcej
Ilość cytoplazmy
Ilość cytoplazmy
umiarkowanie obfita
umiarkowanie obfita
Zasadowość cytoplazmy
Zasadowość cytoplazmy
różna
różna
Wodniczki cytoplazmy
Wodniczki cytoplazmy
różne
różne
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
•
Klasyfikacja FAB
Klasyfikacja FAB
L3
L3
Wielkość komórki
Wielkość komórki
dominują duże
dominują duże
Chromatyna jądrowa
Chromatyna jądrowa
jednorodna
jednorodna
Kształt jądra
Kształt jądra
regularne, owalne
regularne, owalne
Jąderka
Jąderka
wyraźne, obecne
wyraźne, obecne
pęcherzyki
pęcherzyki
Ilość cytoplazmy
Ilość cytoplazmy
umiarkowanie obfita
umiarkowanie obfita
Zasadowość cytoplazmy
Zasadowość cytoplazmy
bardzo silna
bardzo silna
Wodniczki cytoplazmy
Wodniczki cytoplazmy
często wyraźne
często wyraźne
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
•
Markery immunologiczne
Markery immunologiczne
B-cell T-cell
B-cell T-cell
Stałe CD19, CD79a cCD3
Stałe CD19, CD79a cCD3
Niestałe CD20, CD22, mCD3,
Niestałe CD20, CD22, mCD3,
CD2,
CD2,
cIg
cIg
, sIg CD5, CD7
, sIg CD5, CD7
Niespecy- CD10, CD34 CD10,
Niespecy- CD10, CD34 CD10,
CD34
CD34
ficzne
ficzne
(czasem obecne)
(czasem obecne)
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
•
Markery immunologiczne
Markery immunologiczne
B-cell T-cell
B-cell T-cell
Mieloidalne CD13, CD33, CD13,
CD33
(czasem obecne)
CD15, CDw65
Megakariocytarne markery (CD41, CD42,
CD61)
(zawsze są ujemne)
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Klasyfikacja immunologiczna
•
Pro-B
5-
10%
–
CD
+/-
, CD22 -, CD79a
+
, CD10
(CALLA) -,
CD7 -, cCD3 -, cIg -, sIg –
–
T(4;11), t(11;19)
–
My
+/-
–
L1 lub L2
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Klasyfikacja immunologiczna
•
Early pre-B
55-65%
–
CD
+
, CD22
+
, CD79a
+
, CD10
+
,
CD7 -, cCD3 -, cIg -, sIg –
–
My
+/-
–
Hiperdiploidia, t(912;21),
t(9;22)
–
L1 lub L2
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Klasyfikacja immunologiczna
•
Pre-B
20-25%
–
CD
+
, CD22
+
, CD79a
+
, CD10
+/-
,
CD7 -, cCD3 -, cIg
+
, sIg –
–
t(1,19)
–
L1 lub L2
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Klasyfikacja immunologiczna
•
Transitional
Transitional
2-3%
2-3%
–
CD
CD
+
+
, CD22
, CD22
+
+
, CD79a
, CD79a
+
+
, CD10 -,
, CD10 -,
CD7 -, cCD3 -, cIg
CD7 -, cCD3 -, cIg
+
+
, sIg
, sIg
+
+
, sIg
, sIg
-, sIg
-, sIg
-
-
–
hiperdiploidia ?
hiperdiploidia ?
–
L1 lub L2
L1 lub L2
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Klasyfikacja immunologiczna
• B-cell
2-3%
–
CD
CD
+
+
, CD22
, CD22
+
+
, CD79a
, CD79a
+
+
, CD10
, CD10
+/-
+/-
,
,
CD7 -, cCD3 -, cIg
CD7 -, cCD3 -, cIg
+
+
, sIg
, sIg
+
+
, sIg
, sIg
+
+
lub
lub
sIg
sIg
+
+
–
t(8;14), t(2;8) t(8;22)
t(8;14), t(2;8) t(8;22)
–
L3
L3
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Klasyfikacja immunologiczna
•
T-cell
13-15%
–
CD19 – (5%+), CD22 -, CD79a -, CD10
CD19 – (5%+), CD22 -, CD79a -, CD10
+/-
+/-
,
,
CD7
CD7
+
+
, cCD3
, cCD3
+
+
, cIg
, cIg
-, sIg
-, sIg
–
–
–
Hipodiploidia, pseudodiploidia
Hipodiploidia, pseudodiploidia
–
My
My
+/-
+/-
–
L1 lub L2
L1 lub L2
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
BIAŁACZKI DZIECIĘCE
ALL
ALL
Mieloidalne markery
Mieloidalne markery
•
CD13, CD14, CD15 i CD33
CD13, CD14, CD15 i CD33
–
nie występują na prawidłowych
nie występują na prawidłowych
komórkach limfoidalnych
komórkach limfoidalnych
–
5-20% na komórkach ALL
5-20% na komórkach ALL
•
CD34
CD34
–
Marker macierzystej komórki
Marker macierzystej komórki
krwiotwórczej
krwiotwórczej
–
Obecny w około 2/3 przypadków ALL i
Obecny w około 2/3 przypadków ALL i
łączy się z dobrą prognozą BCP-ALL
łączy się z dobrą prognozą BCP-ALL
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
CZYNNIKI RYZYKA
CZYNNIKI RYZYKA
•
Czynniki ryzyka
•
Hiperleukocytoza blastyczna
•
Obecność translokacji
•
Zła odpowiedź na
sterydoterapię
•
Białaczka niemowlęca
•
Późne uzyskanie remisji
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
Ogólne zasady leczenia ALL
Ogólne zasady leczenia ALL
•
Leczenie przeciwbiałaczkowe
Leczenie przeciwbiałaczkowe
–
ocenia sterydowrażliwości
ocenia sterydowrażliwości
–
wielolekowa
wielolekowa
chemioterapia
chemioterapia
•
indukcja
indukcja
•
konsolidacja
konsolidacja
•
wczesna intensyfikacja
wczesna intensyfikacja
–
zapobieganie białaczce OUN
zapobieganie białaczce OUN
–
leczenie podtrzymujące
leczenie podtrzymujące
•
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające
Wznowa
Brak Wznowy
0
20
40
60
80
100
120
140
Czas [miesiące]
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
0,45
0,50
0,55
0,60
0,65
0,70
0,75
0,80
0,85
0,90
0,95
1,00
P
ra
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
ALL SR (1993-2002)
Relapse Free Survival
>5-letnie RFS=89%
Uzyskane I RC,
n=141
Wznowy, n=11
listopad 2003 Kraków
Zgon
Żyje
0
20
40
60
80
100
120
140
Czas [miesiące]
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
0,45
0,50
0,55
0,60
0,65
0,70
0,75
0,80
0,85
0,90
0,95
1,00
P
ra
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
ALL SR (1993-2002)
Overall Survival
>5-letnie OS=95%
n=142
Zgony, n=6
listopad 2003 Kraków
Wydarzenie
Brak wydarzeń
0
20
40
60
80
100
120
140
Czas [miesiące]
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
0,45
0,50
0,55
0,60
0,65
0,70
0,75
0,80
0,85
0,90
0,95
1,00
Pr
a
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
ALL SR (1993-2002)
Event Free Survival
>5-letnie EFS=88%
n=142
Wydarzenia, n=13
listopad 2003 Kraków
Wydarzenie
Brak wydarzeń
0
20
40
60
80
100
120
140
Czas [miesiące]
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
0,45
0,50
0,55
0,60
0,65
0,70
0,75
0,80
0,85
0,90
0,95
1,00
Pr
a
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
•OS
•EFS
•FFR
ALL SR, listopad 2003
Kraków
Krzywe przeżycia wolnego od wznowy choroby
Krzywe przeżycia wolnego od wznowy choroby
dla dzieci
dla dzieci
z ALL z leukocytozą powyżej 50000/mm
z ALL z leukocytozą powyżej 50000/mm
3
3
leczonych wg trzech modyfikowanych
leczonych wg trzech modyfikowanych
programów NY
programów NY
wznowa
remisja
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Czas w miesiącach
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
P
ra
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
s
tw
o
Nowy York1 (1997 - 1999)
Nowy York2 (1999 - 2001)
Nowy York (1987 - 1996)
•Nowy Jork – n=193, wznowy=71 (37%)
•Nowy Jork I – n=55, wznowy=9 (16%)
•Nowy Jork II – n=49, wznowy=6 (12%)
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
Proliferujące komórki wywodzą
się z układów
–
granulopoetycznego
–
monocytarnego
–
erytropoetycznego
–
megakariocytarnego
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
Na podstawie obrazu klinicznego nie jest
Na podstawie obrazu klinicznego nie jest
możliwe zróżnicowanie ALL od ANLL
możliwe zróżnicowanie ALL od ANLL
•
Jednakże w ANNL
Jednakże w ANNL
częściej
częściej
występuje
występuje
–
znaczna hepatosplenomegalia
znaczna hepatosplenomegalia
–
jawne zajęcie OUN
jawne zajęcie OUN
–
objawy
objawy
leukostaz
leukostaz
y
y
–
zajęcie jąder
zajęcie jąder
–
zlokalizowane nacieki w kościach,
zlokalizowane nacieki w kościach,
nadtwardówkowe
nadtwardówkowe
–
swoiste zmiany
swoiste zmiany
skór
skór
ne
ne
chloroma
chloroma
–
bardziej nasilona
bardziej nasilona
skaza krwotoczna
skaza krwotoczna
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
Klasyfikacja FAB
Klasyfikacja FAB
M1
M1
ostra białaczka mieloblastyczna bez cech
ostra białaczka mieloblastyczna bez cech
dojrzewania
dojrzewania
M2
M2
ostra białaczka mieloblastyczna z cechami
ostra białaczka mieloblastyczna z cechami
dojrzewania
dojrzewania
M3
M3
ostra białaczka promielocytowa
ostra białaczka promielocytowa
M4
M4
ostra białaczka mielo- monoblastyczna
ostra białaczka mielo- monoblastyczna
M5
M5
ostra białaczka monoblastyczna
ostra białaczka monoblastyczna
M6
M6
erytroleukemia
erytroleukemia
M7
M7
ostra białaczka megakariocytowa
ostra białaczka megakariocytowa
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
Badania cytochemiczne nadal obowiązkowe
Badania cytochemiczne nadal obowiązkowe
–
MPO, esterazy: specyficzna i niespecyficzne
MPO, esterazy: specyficzna i niespecyficzne
–
niska aktywność MPO: może oznaczać
niska aktywność MPO: może oznaczać
gorszą prognozę
gorszą prognozę
–
sudan czarny B: wysoka aktywność łączy
sudan czarny B: wysoka aktywność łączy
się
się
z lepszą prognozą
z lepszą prognozą
–
PAS
PAS
•
ujemna reakcja Mo-M5
ujemna reakcja Mo-M5
•
charakterystyczne wybarwienie obwodowych
charakterystyczne wybarwienie obwodowych
obszarów megakarioblastów
obszarów megakarioblastów
•
Ujemna reakcja nie wyklucza ALL
Ujemna reakcja nie wyklucza ALL
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
Immunofenotyp
Immunofenotyp
•
Różnice immunofenotypu między blastami
Różnice immunofenotypu między blastami
białaczkowymi a prawidłowymi komórkami
białaczkowymi a prawidłowymi komórkami
–
Ekspresja antygenów nie-mieloidalnych: CD2,
Ekspresja antygenów nie-mieloidalnych: CD2,
CD5, CD7
CD5, CD7
–
Asynchroniczna ekspresja antygenów
Asynchroniczna ekspresja antygenów
związanych z linią mieloidalną, np. CD34, CD15
związanych z linią mieloidalną, np. CD34, CD15
–
Nadekspresja antygenów mieloidalnych, np.
Nadekspresja antygenów mieloidalnych, np.
CD14, CD34
CD14, CD34
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
Immunofenotyp
Immunofenotyp
•
Różnice immunofenotypu między blastami
Różnice immunofenotypu między blastami
białaczkowymi a prawidłowymi komórkami
białaczkowymi a prawidłowymi komórkami
–
Selektywna utrata niektórych antygenów
Selektywna utrata niektórych antygenów
związanych z linią mieloidalną, np. CD33,
związanych z linią mieloidalną, np. CD33,
CD11b, CD15
CD11b, CD15
•
brak ekspresji niektórych mieloidalnych antygenów
brak ekspresji niektórych mieloidalnych antygenów
pomocne w różnicowaniu łagodnej mielocytozy i
pomocne w różnicowaniu łagodnej mielocytozy i
białaczki
białaczki
–
Obecność CD7 (19-32% w Mo-M5)
Obecność CD7 (19-32% w Mo-M5)
•
Obecność CD33/CD13 i CD7 przemawia za
Obecność CD33/CD13 i CD7 przemawia za
rozpoznaniem ANLL
rozpoznaniem ANLL
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
Immunofenotyp
Immunofenotyp
•
Różnice immunofenotypu między
Różnice immunofenotypu między
blastami białaczkowymi a
blastami białaczkowymi a
prawidłowymi komórkami
prawidłowymi komórkami
–
Obecność CD2 często łączy się z M3
Obecność CD2 często łączy się z M3
–
Obecność CD19 często łączy się z M2
Obecność CD19 często łączy się z M2
–
Mogą być obecne CD20, CD56, TdT
Mogą być obecne CD20, CD56, TdT
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
CD7 a ANLL
CD7 a ANLL
–
niebecny na prawidłowych
niebecny na prawidłowych
komórkach linii mielomonocytowej
komórkach linii mielomonocytowej
–
19-32% na komórkach
19-32% na komórkach
białaczkowych (Mo-M2, M4 i M5)
białaczkowych (Mo-M2, M4 i M5)
–
ANLL z ekspresją CD7
ANLL z ekspresją CD7
+
+
częściej
częściej
wykazują obecność, jak CD34, HLA-
wykazują obecność, jak CD34, HLA-
DR, Tdt (niedojrzałość fenotypowa)
DR, Tdt (niedojrzałość fenotypowa)
niż CD7 -ANLL
niż CD7 -ANLL
–
W M3 nie ma ekspresji CD7
W M3 nie ma ekspresji CD7
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
CD2 a ANLL
CD2 a ANLL
–
Często związane z M3
Często związane z M3
•
CD19 a ANLL
CD19 a ANLL
–
33% w M2
33% w M2
•
Mogą być obecne CD20 i CD56 i Tdt
Mogą być obecne CD20 i CD56 i Tdt
•
CD45 marker leukocytarny
CD45 marker leukocytarny
–
CD45R0 obecny na komórkach prawidłowych
CD45R0 obecny na komórkach prawidłowych
–
CD45RA wyłącznie na komórkach
CD45RA wyłącznie na komórkach
białaczkowych
białaczkowych
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
Proponowany panel p/c
Proponowany panel p/c
koniecznych dla różnicowania
koniecznych dla różnicowania
–
Mo-M5:
Mo-M5:
CD33,CD13,CD14,CD15,HLA-DR
CD33,CD13,CD14,CD15,HLA-DR
–
M6: glikoforyna
M6: glikoforyna
–
M7: CD41/42/61
M7: CD41/42/61
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
Białaczki bifenotypowe
Białaczki bifenotypowe
•
Obecnie brak jasnych kryteriów
Obecnie brak jasnych kryteriów
–
stwierdzenie jednego markera
stwierdzenie jednego markera
limfoidalnego w ANNL nie stanowi o
limfoidalnego w ANNL nie stanowi o
kwalifikacji do białaczki bifenotypowej
kwalifikacji do białaczki bifenotypowej
o mieszanym fenotypie
o mieszanym fenotypie
–
różne systemy punktacji dla
różne systemy punktacji dla
rozpoznania białaczki
rozpoznania białaczki
bifenotypowej/mieszany fenotyp
bifenotypowej/mieszany fenotyp
–
ANLL z markerami limfoidalnymi
ANLL z markerami limfoidalnymi
może odpowiadać na leczenie dla ALL
może odpowiadać na leczenie dla ALL
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M0
M0
•
ANLL skrajnie niezróżnicowana
ANLL skrajnie niezróżnicowana
•
2-3% ANLL
2-3% ANLL
•
Badania cytochemiczne ujemne,
Badania cytochemiczne ujemne,
MPO może być stwierdzone tylko w
MPO może być stwierdzone tylko w
ME
ME
•
Musi być oznaczony immunofenotyp
Musi być oznaczony immunofenotyp
–
HLA -, DR+, CD33+, CD34+
HLA -, DR+, CD33+, CD34+
•
Brak typowych abberracji
Brak typowych abberracji
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M1
M1
ANLL bez cech
ANLL bez cech
zróżnicowania
zróżnicowania
–
Blasty mogą stanowić > 90%
Blasty mogą stanowić > 90%
kk.nieerytroidalnych szpiku
kk.nieerytroidalnych szpiku
–
Cytochemia: MPO
Cytochemia: MPO
+
+
, sudan czarny
, sudan czarny
+
+
–
Markery immunologiczne: HLA-DR
Markery immunologiczne: HLA-DR
+
+
,
,
CD13
CD13
+
+
, CD34
, CD34
+
+
, CD14 -, CD15 -, CD34
, CD14 -, CD15 -, CD34
+/-,
+/-,
CD7 +/-
CD7 +/-
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M2
M2
wykazuje cechy różnicowania
wykazuje cechy różnicowania
-
cytochemia: MPO
cytochemia: MPO
+
+
, sudan czarny
, sudan czarny
+
+
,
,
specyficzna esteraza chlorooctanu
specyficzna esteraza chlorooctanu
AS-D naftolu
AS-D naftolu
+
+
-
Markery immunologiczne: HLA-
Markery immunologiczne: HLA-
DR
DR
+
+
, CD13
, CD13
+
+
, CD15
, CD15
+
+
, CD33
, CD33
+
+
,
,
CD34
CD34
+
+
-
Często t(8,21)
Często t(8,21)
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M3
M3
ostra białaczka promielocytowa
ostra białaczka promielocytowa
-
większość kk.szpiku stanowią atypowe
większość kk.szpiku stanowią atypowe
promielocyty, obecne pałeczki Auera
promielocyty, obecne pałeczki Auera
-
blasty <20%
blasty <20%
-
suma blastów i nietypowych
suma blastów i nietypowych
promielocytów > 20%
promielocytów > 20%
-
morfologia atypowych promielocytów
morfologia atypowych promielocytów
1.
1.
Postać hiperglanuralna
Postać hiperglanuralna
2.
2.
Postać mikroziarnista
Postać mikroziarnista
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M3
M3
postać hipergranularna
postać hipergranularna
–
przewaga dużych promielocytów
przewaga dużych promielocytów
–
obfite azurochłonne ziarnistości
obfite azurochłonne ziarnistości
–
liczne pałeczki Auera
liczne pałeczki Auera
–
ziarnistości przesłaniają
ziarnistości przesłaniają
zasadochłonną cytoplazmę i
zasadochłonną cytoplazmę i
dwupłatowe lub nerkowate jądro
dwupłatowe lub nerkowate jądro
–
charakterystyczna leukopenia
charakterystyczna leukopenia
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M3
Postać mikroziarnista
Postać mikroziarnista
–
Atypowe promielocyty zawierają
Atypowe promielocyty zawierają
b.drobne, różowe ziarnistości lub są
b.drobne, różowe ziarnistości lub są
ich pozbawione, jądra zagłębione lub
ich pozbawione, jądra zagłębione lub
dwupłatowe, podobne do monocytów
dwupłatowe, podobne do monocytów
–
Nieliczne klasyczne kk.
Nieliczne klasyczne kk.
hipergranularne
hipergranularne
–
Zwykle podwyższona leukocytoza
Zwykle podwyższona leukocytoza
–
Gorsza reakcja na leczenie ATRĄ
Gorsza reakcja na leczenie ATRĄ
–
Większe ryzyko krwawień, DIC
Większe ryzyko krwawień, DIC
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M3
M3
•
Immunofenotyp
Immunofenotyp
–
CD13
CD13
+
+
, CD15
, CD15
+
+
, CD33
, CD33
+
+
, CD34 -/
, CD34 -/
+
+
(41%), CD14 -,
(41%), CD14 -,
HL-DR -
HL-DR -
, CD2
, CD2
+
+
•
Cytochemia
Cytochemia
–
MPO i sudan czarny reakcje silne
MPO i sudan czarny reakcje silne
+
–
esteraza chlorooctanu AS-D naftolu
esteraza chlorooctanu AS-D naftolu
+
+
,
,
błękit toluidyny
błękit toluidyny
+
+
•
Cytogenetyka
Cytogenetyka
–
t(15,17)
t(15,17)
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M4
M4
ostra białaczka
ostra białaczka
mielomonocytowa
mielomonocytowa
•
Postać klasyczna i z eozynofilią
Postać klasyczna i z eozynofilią
•
dwie populacje blastów w szpiku
dwie populacje blastów w szpiku
–
linia mieloidalna (<30%)
linia mieloidalna (<30%)
–
monocytoidalna (20-80%)
monocytoidalna (20-80%)
•
Monocytoza obwodowa
Monocytoza obwodowa
•
Wysoki poziom monocytów
Wysoki poziom monocytów
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M4
M4
•
Immunofenotyp: CD13+, CD14
Immunofenotyp: CD13+, CD14
+
+
, CD15
, CD15
+
+
,
,
CD33
CD33
+
+
, CD34
, CD34
+
+
, HLA-DR
, HLA-DR
+
+
, CD2 +, CD4 +,
, CD2 +, CD4 +,
CD7 +
CD7 +
•
Częste aberracje: inv.(16), del(16), t(16;16),
Częste aberracje: inv.(16), del(16), t(16;16),
t(6;9), t(8;16), t(11; inne chrom.)
t(6;9), t(8;16), t(11; inne chrom.)
•
Cytochemia: MPO +, sudan czarny +,
Cytochemia: MPO +, sudan czarny +,
specyficzna esteraza chlorooctanu AS-D
specyficzna esteraza chlorooctanu AS-D
naftolu+, niespecyficzna esteraza alfa-
naftolu+, niespecyficzna esteraza alfa-
naftylu (NSE) +, NSE hamowana całkowicie
naftylu (NSE) +, NSE hamowana całkowicie
przez fluorek sodu (NSE + NAT) +
przez fluorek sodu (NSE + NAT) +
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M5
M5
ostra białaczka monoblastyczna
ostra białaczka monoblastyczna
•
Monoblasty, promonocyty, monocyty
Monoblasty, promonocyty, monocyty
stanowią > 80% kk. nieerytroidalnych
stanowią > 80% kk. nieerytroidalnych
szpiku
szpiku
•
max. 20% kk. nieerytroidalnych stanowi
max. 20% kk. nieerytroidalnych stanowi
komponenta granulocytarna
komponenta granulocytarna
•
Dwa warianty
Dwa warianty
1.
1.
M5a – monoblasty stanowią >80% kk.
M5a – monoblasty stanowią >80% kk.
monoidalnych
monoidalnych
2.
2.
M5b – monoblasty stanowią <80% kk.
M5b – monoblasty stanowią <80% kk.
monoidalnych
monoidalnych
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M5
M5
ostra białaczka
ostra białaczka
monoblastyczna
monoblastyczna
–
Cytochemia: NSE
Cytochemia: NSE
+
+
, NSE+NAT
, NSE+NAT
+
+
–
Markery immunologiczne: CD13
Markery immunologiczne: CD13
+
+
, CD14
, CD14
+
+
, CD15
, CD15
+
+
, CD33
, CD33
+
+
, CD34
, CD34
+
+
, HLA-DR
, HLA-DR
+
+
,
,
CD117 + w M5a, CD4 + w M5b, CD2 -/+,
CD117 + w M5a, CD4 + w M5b, CD2 -/+,
CD7 +/-, CD56 +/-
CD7 +/-, CD56 +/-
–
Asynchroniczna ekspresja antygenów
Asynchroniczna ekspresja antygenów
(CD15, CD34)
(CD15, CD34)
–
Częste aberracje: t(19,11), t(11,17)
Częste aberracje: t(19,11), t(11,17)
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M6
M6
erytroleukemia 3% ANLL
erytroleukemia 3% ANLL
•
Bardzo ciężki przebieg, często ze
Bardzo ciężki przebieg, często ze
skazą krwotoczną
skazą krwotoczną
•
>50% kk. ukł.erytroblastycznego:
>50% kk. ukł.erytroblastycznego:
>30% kk. ukł. mielomonocytowego
>30% kk. ukł. mielomonocytowego
•
Dwie postacie
Dwie postacie
–
o morfologii proerytroblastów
o morfologii proerytroblastów
–
prekursory erytroblastów
prekursory erytroblastów
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
M6
M6
•
Cytochemia: MPO+, PAS+
Cytochemia: MPO+, PAS+
•
Immunofenotyp: CD13
Immunofenotyp: CD13
+
+
,
,
CD33
CD33
+
+
,
,
glikoforyna A
glikoforyna A
•
Niepomyślne rokowanie (gen
Niepomyślne rokowanie (gen
lekooporności – chr.7 Pgp)
lekooporności – chr.7 Pgp)
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
•
M7
M7
białaczka
białaczka
megakariocytowa
megakariocytowa
–
Immunofenotyp: CD41/61
Immunofenotyp: CD41/61
+
+
, CD33
, CD33
+,
+,
CD34 +, czynnik VIII, wykazanie
CD34 +, czynnik VIII, wykazanie
PPO peroksydazy płytkowej (w
PPO peroksydazy płytkowej (w
ME;met.imm)
ME;met.imm)
–
Kariotyp t(1;22), t(1;3)
Kariotyp t(1;22), t(1;3)
Sarcoma granulocytica
Sarcoma granulocytica
•
Rzadko występujący guz
Rzadko występujący guz
pozaszpikowy
pozaszpikowy
•
Lokalizacja
Lokalizacja
–
Tkanki miękkie, oczodół, skóra, węzły
Tkanki miękkie, oczodół, skóra, węzły
chłonne, jądra, guz kanału
chłonne, jądra, guz kanału
kręgowego, kości, przewód
kręgowego, kości, przewód
pokarmowy, narządy miednicy małej
pokarmowy, narządy miednicy małej
•
Często poprzedza lub występuje
Często poprzedza lub występuje
równocześnie z AML
równocześnie z AML
Sarcoma granulocytica
Sarcoma granulocytica
•
Trudności diagnostyczne
Trudności diagnostyczne
–
Najczęściej błędnie rozpoznawany jako
Najczęściej błędnie rozpoznawany jako
chłoniak olbrzymiokomórkowy
chłoniak olbrzymiokomórkowy
•
Immunofenotyp
Immunofenotyp
–
CD11c
CD11c
+
+
, CD13
, CD13
+
+
, CD14
, CD14
+
+
, CD15
, CD15
+
+
, CD33
, CD33
+
+
,
,
MPO
MPO
+
+
, CD30 +, CD45 +, CD34 +, CD117 +,
, CD30 +, CD45 +, CD34 +, CD117 +,
CD56 +
CD56 +
–
CD3 -, CD5 -, CD7 -, CD19 -, CD20 -
CD3 -, CD5 -, CD7 -, CD19 -, CD20 -
•
Immunohistochemia
Immunohistochemia
–
Mieloperoksydaza
Mieloperoksydaza
–
Sudan czarny, kwaśna esteraza
Sudan czarny, kwaśna esteraza
Sarcoma granulocytica
Sarcoma granulocytica
•
Intensywna chemioterapia z
Intensywna chemioterapia z
lub bez radioterapii,
lub bez radioterapii,
niezależnie od tego czy
niezależnie od tego czy
współistnieje z AML czy nie
współistnieje z AML czy nie
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
ANLL
ANLL
Ogólne zasady
Ogólne zasady
Leczenia
Leczenia
•
Cytoredukcja u dzieci z leukocytozą powyżej
Cytoredukcja u dzieci z leukocytozą powyżej
50 000/mm3
50 000/mm3
•
Indukcja
Indukcja
•
Dwufazowa konsolidacja
Dwufazowa konsolidacja
•
Intensyfikacja leczenia w grupie wysokiego
Intensyfikacja leczenia w grupie wysokiego
ryzyka
ryzyka
, megachemioterapia i
, megachemioterapia i
przeszczepianie komórek krwiotwórczych
przeszczepianie komórek krwiotwórczych
•
Zapobieganie białaczce OUN
Zapobieganie białaczce OUN
•
Leczenie podtrzymujące
Leczenie podtrzymujące
•
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające
ANLL 98 ( PGPLBC)
Rozpoznanie
ANLL
Indukcja AIE
Dzień 15 PS – ocena odpowiedzi
Grupa SRG Grupa HRG
Konsolidacja B / 4 tygodnie/ Konsolidacja B /4tygodnie/
Konsolidacja C / 4 tygodnie/ intensyfikacja 1- Id - ARAC +
Ida
intensyfikacja 2 Id -ARAC
+ Eto
Leczenia podtrzymujące leczenie „ poremisyjne ” 2
tygodnie
do 2 lat leczenia
leczenie podtrzymujące - 1
rok
Wyniki leczenia dzieci wg programu ANLL 98
zdarzeniet( zgon)
koniec obserwacji
N=98
przezycie- 0.614
EFS- 0.543
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Czas /miesiace/
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pr
a
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
p
rz
e
ży
ci
a
Wyniki leczenia dzieci wg programu ANLL98
wznowa lub zgon
koniec obserwacji
EFI 0,664
RFS-0,742
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Czas/ miesiące/
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pr
a
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
EFS w grupach ryzyka
zdarzenie
koniec obserwacji
N1=56 N2=35 P= 0,0089
SRG 0,7
HRG 0,4
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Czas /miesiące/
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Pr
a
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
p
rz
e
ży
ci
a
`
Ostra białaczka
Ostra białaczka
nielimfoblastyczna
nielimfoblastyczna
•
Leczenie progresji i wznów
Leczenie progresji i wznów
–
IDA-FLAG, FLAG
IDA-FLAG, FLAG
–
Idarubicin, cytorabina, topotecan
Idarubicin, cytorabina, topotecan
–
Wysokie dawki liposomalnej
Wysokie dawki liposomalnej
daunorubicyny
daunorubicyny
i wysokie dawki cytosaru
i wysokie dawki cytosaru
–
Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg)
Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg)
•
Przeciwciała anty-CD33
Przeciwciała anty-CD33
•
Antybiotyk cytostatyczny
Antybiotyk cytostatyczny
Ostra białaczka
Ostra białaczka
limfoblastyczna
limfoblastyczna
u niemowląt
u niemowląt
•
32/ 1 000 000 żywo urodzonych dzieci
32/ 1 000 000 żywo urodzonych dzieci
Charakterystyka
Charakterystyka
•
Odmienna biologia choroby niż u dzieci >
Odmienna biologia choroby niż u dzieci >
1 r. ż.
1 r. ż.
•
Obraz kliniczny
Obraz kliniczny
–
Brak łaknienia i niepokój
Brak łaknienia i niepokój
–
Bladość i gorączka
Bladość i gorączka
–
Znaczna hepatosplenomegalia i lymfadenopatia
Znaczna hepatosplenomegalia i lymfadenopatia
–
Jawne zajęcie OUN
Jawne zajęcie OUN
–
Nasilone objawy skazy krwotocznej
Nasilone objawy skazy krwotocznej
Ostra białaczka
Ostra białaczka
limfoblastyczna
limfoblastyczna
u niemowląt
u niemowląt
Badania dodatkowe
Badania dodatkowe
•
Morfologia krwi obwodowej
Morfologia krwi obwodowej
–
Wysoka wstępna leukocytoza
Wysoka wstępna leukocytoza
–
Niedokrwistość
Niedokrwistość
–
Znacznie obniżony poziom płytek krwi
Znacznie obniżony poziom płytek krwi
–
Obecność blastów w krwi obwodowej
Obecność blastów w krwi obwodowej
•
Szpik kostny
Szpik kostny
–
Jednorodna populacja komórek blastycznych
Jednorodna populacja komórek blastycznych
•
Płyn mózgowo-rdzeniowy
Płyn mózgowo-rdzeniowy
–
Wzrost pleocytozy blastycznej u około 50%
Wzrost pleocytozy blastycznej u około 50%
chorych
chorych
Ostra białaczka
Ostra białaczka
limfoblastyczna
limfoblastyczna
u niemowląt
u niemowląt
•
Charakterystyka
Charakterystyka
–
Immunofenotyp
Immunofenotyp
•
Cechy wczesnych niedojrzałych prekursorów linii B
Cechy wczesnych niedojrzałych prekursorów linii B
•
Brak ekspresji CD10
Brak ekspresji CD10
•
Koekspresja antygenów mieloidalnych CD13, CD33
Koekspresja antygenów mieloidalnych CD13, CD33
–
nieprawidłowości cytogenetyczne i
nieprawidłowości cytogenetyczne i
molekularne
molekularne
•
Translokacja 4;11
Translokacja 4;11
•
Reanżacja genu MLL (70%)
Reanżacja genu MLL (70%)
Ostra białaczka
Ostra białaczka
limfoblastyczna
limfoblastyczna
u niemowląt
u niemowląt
Leczenie
Leczenie
•
Stosowane elementy leczenia zarówno
Stosowane elementy leczenia zarówno
ALL jak i ANLL
ALL jak i ANLL
•
Obecnie stosowany jest powszechnie
Obecnie stosowany jest powszechnie
protokół Interfant 99
protokół Interfant 99
•
Zachowanie szczególnego nadzoru w
Zachowanie szczególnego nadzoru w
czasie leczenia początkowego leczenia
czasie leczenia początkowego leczenia
–
Ryzyko zespołu lizy guza
Ryzyko zespołu lizy guza
–
Ryzyko leukostazy
Ryzyko leukostazy
•
Unikanie przetoczeń krwinek czerwonych
Unikanie przetoczeń krwinek czerwonych
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
Częstość występowania
Częstość występowania
•
Stanowi 0.8% białaczek
Stanowi 0.8% białaczek
dziecięcych
dziecięcych
•
4.7/1 000 000 żywo-urodzonych
4.7/1 000 000 żywo-urodzonych
noworodków
noworodków
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
Kryterium rozpoznania
Kryterium rozpoznania
•
Stwierdzenie białaczki przed 6
Stwierdzenie białaczki przed 6
tygodniem życia
tygodniem życia
•
Wykluczenie chorób
Wykluczenie chorób
powodujących tzw.odczyny
powodujących tzw.odczyny
białaczkowe
białaczkowe
–
Wrodzone zakażenia
Wrodzone zakażenia
–
Płodowa erytoblastoza
Płodowa erytoblastoza
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
Objawy kliniczne
•
Nasilone objawy skazy krwotocznej
•
Bladość
•
Zaburzenie oddychania
•
Znaczna hepatosplenomegalia
•
Lyfadenopatia
•
Grudkowe lub guzkowe zmiany na
skórze
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
Podstawa rozpoznania
Podstawa rozpoznania
•
Morfologiczna, cytochemiczna
Morfologiczna, cytochemiczna
i immunologiczna
i immunologiczna
charakterystyka białaczkowych
charakterystyka białaczkowych
komórek
komórek
–
szpik kostny
szpik kostny
–
krew obwodowa
krew obwodowa
–
skóra
skóra
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
Konieczne wykonanie badań
Konieczne wykonanie badań
wykluczających
wykluczających
–
wrodzone infekcje
wrodzone infekcje
–
konflikt płodowo-matczyny
konflikt płodowo-matczyny
•
Odczyn Coombsa
Odczyn Coombsa
•
Posiewy
Posiewy
•
Testy wirusologiczne i serologiczne
Testy wirusologiczne i serologiczne
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
•
Postać białaczki
Postać białaczki
–
Częściej ostra białaczka
Częściej ostra białaczka
limfoblastyczna z linii B-
limfoblastyczna z linii B-
komórkowej
komórkowej
–
Wśród postaci nielimfoblastycznej
Wśród postaci nielimfoblastycznej
najczęściej
najczęściej
typ M4 i M5
typ M4 i M5
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
•
Nieprawidłowości
Nieprawidłowości
cytogenetyczne
cytogenetyczne
–
Trisomia: 21, 9
Trisomia: 21, 9
–
Monosomia 7
Monosomia 7
–
Translokacja (4;11, 11;19, 9;11)
Translokacja (4;11, 11;19, 9;11)
–
Reanżacja 11q23
Reanżacja 11q23
Białaczka wrodzona
Białaczka wrodzona
Rokowanie i leczenie
Rokowanie i leczenie
•
Zła tolerancja chemioterapii
Zła tolerancja chemioterapii
•
Znaczne ryzyko wystąpienia
Znaczne ryzyko wystąpienia
leukostazy
leukostazy
•
Preferowane transfuzje
Preferowane transfuzje
wymienne
wymienne
•
Duża śmiertelność
Duża śmiertelność
Przejściowy zespół
Przejściowy zespół
mieloproliferacyjny (PZM)
mieloproliferacyjny (PZM)
•
PZM stanowi jednostkę kliniczną
PZM stanowi jednostkę kliniczną
występującą u noworodków i niemowląt
występującą u noworodków i niemowląt
do 3 m. ż. z zespołem Downa lub
do 3 m. ż. z zespołem Downa lub
mozaikową postacią trisomii 21
mozaikową postacią trisomii 21
•
Częstość występowania
Częstość występowania
•
Około 10 % dzieci z zespołem Downa
Około 10 % dzieci z zespołem Downa
•
Nie jest znana częstość u dzieci z
Nie jest znana częstość u dzieci z
mozaikową postacią trisomii 21
mozaikową postacią trisomii 21
•
Wyjątkowo u dzieci z prawidłowym
Wyjątkowo u dzieci z prawidłowym
kariotypem
kariotypem
Przejściowy zespół
Przejściowy zespół
mieloproliferacyjny
mieloproliferacyjny
Obraz kliniczny
Obraz kliniczny
•
Hepatomegalia i splenomegalia
Hepatomegalia i splenomegalia
•
Niewydolność wątroby
Niewydolność wątroby
•
Podwyższona leukocytoza z blastozą
Podwyższona leukocytoza z blastozą
obwodową (fenotyp blastów najczęściej
obwodową (fenotyp blastów najczęściej
odpowiada białaczce megakariocytowej)
odpowiada białaczce megakariocytowej)
•
Zwiększenie odsetka blastów w szpiku
Zwiększenie odsetka blastów w szpiku
kostnym (nie przekracza 50%)
kostnym (nie przekracza 50%)
•
Małopłytkowość, niedokrwistość
Małopłytkowość, niedokrwistość
•
Blasty mogą wykazywać trisomię 21 oraz
Blasty mogą wykazywać trisomię 21 oraz
inne zaburzenia cytogenetyczne
inne zaburzenia cytogenetyczne
Przejściowy zespół
Przejściowy zespół
mieloproliferacyjny
mieloproliferacyjny
Przebieg kliniczny
Przebieg kliniczny
•
W większości przypadków
W większości przypadków
występuje spontaniczna remisja
występuje spontaniczna remisja
do około 3 m. ż.
do około 3 m. ż.
•
Opisywano zgony
Opisywano zgony
•
U około 25% pacjentów z
U około 25% pacjentów z
przebytym PZM rozwija się ostra
przebytym PZM rozwija się ostra
białaczka nielimfoblastyczna
białaczka nielimfoblastyczna
Przejściowy zespół
Przejściowy zespół
mieloproliferacyjny
mieloproliferacyjny
Postępowanie
Postępowanie
•
Leczenie objawowe
Leczenie objawowe
•
Systematyczna kontrola funkcji
Systematyczna kontrola funkcji
wątroby i trzustki ze względu na
wątroby i trzustki ze względu na
występujące włóknienie
występujące włóknienie
•
Nie zaleca się stosowania leków
Nie zaleca się stosowania leków
cytostatycznych
cytostatycznych
•
Konieczna jest systematyczna
Konieczna jest systematyczna
długotrwała kontrola
długotrwała kontrola
hematologiczna
hematologiczna
Leukostaza / zespół
Leukostaza / zespół
leukostazy
leukostazy
•
Nagromadzenie niedojrzałych
Nagromadzenie niedojrzałych
krwinek białych wewnątrz naczyń
krwinek białych wewnątrz naczyń
krwionośnych
krwionośnych
•
Zmiany najczęściej dotyczą naczyń
Zmiany najczęściej dotyczą naczyń
włosowatych płuc, mózgu i serca
włosowatych płuc, mózgu i serca
•
Częściej występuje u pacjentów z
Częściej występuje u pacjentów z
liczbą krwinek białych powyżej 100
liczbą krwinek białych powyżej 100
x 10
x 10
9
9
/l
/l
Hiperleukocytoza w
Hiperleukocytoza w
białaczkach dziecięcych
białaczkach dziecięcych
•
Ostra białaczka
Ostra białaczka
nielimfoblastyczna (ANLL)
nielimfoblastyczna (ANLL)
15%
15%
•
Ostra białaczka
Ostra białaczka
limfoblastyczna (ALL) 10%
limfoblastyczna (ALL) 10%
Patogeneza leukostazy
Patogeneza leukostazy
•
niski współczynnik odkształcania
niski współczynnik odkształcania
blastów
blastów
•
zwiększona ekspresja molekuł
zwiększona ekspresja molekuł
adhezyjnych: VCAM-1, ICAM-1, CD
adhezyjnych: VCAM-1, ICAM-1, CD
11/18, L-selektyny i E-selektyny
11/18, L-selektyny i E-selektyny
•
aktywacja komórek endotelium
aktywacja komórek endotelium
przez cytokiny TNF-alfa i IL-1 beta
przez cytokiny TNF-alfa i IL-1 beta
wydzielane przez blasty
wydzielane przez blasty
Patogeneza leukostazy
Patogeneza leukostazy
•
Uwalnianie czynników prokoagulacyjnych
Uwalnianie czynników prokoagulacyjnych
przez blasty
przez blasty
•
Wzrost lepkości krwi
Wzrost lepkości krwi
•
Uwarunkowania anatomiczne: krętość
Uwarunkowania anatomiczne: krętość
naczyń
naczyń
•
Uszkodzenie ściany naczynia związane z
Uszkodzenie ściany naczynia związane z
inwazyjnością blastów
inwazyjnością blastów
•
Zaburzenia w utlenowaniu struktur
Zaburzenia w utlenowaniu struktur
mózgowych w otoczeniu zaczopowanych
mózgowych w otoczeniu zaczopowanych
naczyń
naczyń
Objawy sugerujące zespół
Objawy sugerujące zespół
leukostazy
leukostazy
•
hiperleukocytoza
hiperleukocytoza
•
gorączka
gorączka
•
niewydolność krążeniowo-
niewydolność krążeniowo-
oddechowa i/lub objawy ze
oddechowa i/lub objawy ze
strony CSN
strony CSN
Objawy zespołu leukostazy
Objawy zespołu leukostazy
1.Układ oddechowy
1.Układ oddechowy
•
szybko narastająca duszność
szybko narastająca duszność
–
przyśpieszenie oddechu
przyśpieszenie oddechu
•
sinica
sinica
•
kaszel
kaszel
•
krwioplucie
krwioplucie
•
rzadko stwierdza się zmiany
rzadko stwierdza się zmiany
osłuchowe
osłuchowe
Objawy leukostazy
2.Układ nerwowy
•
niepokój
niepokój
•
senność lub głębsze zaburzenia
senność lub głębsze zaburzenia
świadomości do śpiączki włącznie
świadomości do śpiączki włącznie
•
niezborność ruchów
niezborność ruchów
•
zaburzenia widzenia, tarcza zastoinowa
zaburzenia widzenia, tarcza zastoinowa
•
szum w uszach, utrata słuchu
szum w uszach, utrata słuchu
•
drgawki
drgawki
•
niedowład lub porażenie połowicze
niedowład lub porażenie połowicze
•
afazja
afazja
Objawy leukostazy
Objawy leukostazy
3. Układ krążenia
3. Układ krążenia
•
tachykardia
tachykardia
•
objawy prawokomorowej
objawy prawokomorowej
niewydolności serca
niewydolności serca
•
zawał serca
zawał serca
LEUKPOSTAZA
Obraz radiologiczny
płuc:
•
często nie wykazuje zmian
często nie wykazuje zmian
•
mogą występować obustronne,
mogą występować obustronne,
rozsiane, guzkowe lub mgiełkowate
rozsiane, guzkowe lub mgiełkowate
zagęszczenia świadczące o obrzęku
zagęszczenia świadczące o obrzęku
płuc
płuc
•
w przypadku podejrzenia z.
w przypadku podejrzenia z.
leukostazy
leukostazy
należy wykonać TK
należy wykonać TK
LEUKOSTAZA
LEUKOSTAZA
Tomografia komputerowa
Tomografia komputerowa
mózgu
mózgu
•
Liczne, rozsiane w istocie białej
Liczne, rozsiane w istocie białej
ogniska krwotoczne z
ogniska krwotoczne z
naciekami białaczkowymi
naciekami białaczkowymi
•
Pojedyncze duże zmiany
Pojedyncze duże zmiany
ekspansywne z obrzękiem i
ekspansywne z obrzękiem i
przemieszczeniem o obrazie
przemieszczeniem o obrazie
odpowiadającym krwiakowi
odpowiadającym krwiakowi
miąższowemu mózgu
miąższowemu mózgu
LEUKOSTAZA
LEUKOSTAZA
Wytyczne postępowania
Wytyczne postępowania
•
W przypadku hiperleukocytozy, leczenie
W przypadku hiperleukocytozy, leczenie
zagrażającego lub rozwiniętego zespołu
zagrażającego lub rozwiniętego zespołu
leukostazy ma na celu szybkie i trwałe
leukostazy ma na celu szybkie i trwałe
obniżenie liczby komórek białaczkowych
obniżenie liczby komórek białaczkowych
•
monitorowanie parametrów życiowych
monitorowanie parametrów życiowych
•
bilans płynów
bilans płynów
•
zapobieganie, lub leczenie zespołu lizy
zapobieganie, lub leczenie zespołu lizy
guza
guza
•
kontrola parametrów biochemicznych co
kontrola parametrów biochemicznych co
12 godzin
12 godzin
LEUKOSTAZA
LEUKOSTAZA
Wytyczne postępowania
Wytyczne postępowania
•
chemioterapia
chemioterapia
•
rozważenie przeprowadzenia
rozważenie przeprowadzenia
leukoferezy
leukoferezy
•
napromienianie mózgu
napromienianie mózgu
•
mechaniczna wentylacja z
mechaniczna wentylacja z
dodatnim ciśnieniem w końcowej
dodatnim ciśnieniem w końcowej
fazie wydechu (w przypadku
fazie wydechu (w przypadku
niewydolności oddechowej)
niewydolności oddechowej)
LEUKOSTAZA
•
zespół leukostazy jest rzadkim,
zespół leukostazy jest rzadkim,
ale zagrażającym życiu
ale zagrażającym życiu
powikłaniem w przebiegu ostrej
powikłaniem w przebiegu ostrej
białaczki i hiperleukocytozy
białaczki i hiperleukocytozy
•
zapobieganie i leczenie
zapobieganie i leczenie
leukostazy stanowi nadal
leukostazy stanowi nadal
poważny problem w hematologii
poważny problem w hematologii
dziecięcej
dziecięcej
CHOROBY NOWOTWOROWE
CHOROBY NOWOTWOROWE
LECZENIE
LECZENIE
•
Chirurgia
Chirurgia
•
Chemioterapia
Chemioterapia
•
Radioterapia
Radioterapia
•
Megaterapia i przeszczepianie
Megaterapia i przeszczepianie
macierzystych komórek krwiotwórczych
macierzystych komórek krwiotwórczych
•
Immunoterapia
Immunoterapia
•
Leczenie genowe
Leczenie genowe
•
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające
CHOROBY NOWOTWOROWE
CHOROBY NOWOTWOROWE
LECZENIE
LECZENIE
•
intensywność leczenia powinna być
intensywność leczenia powinna być
dostosowywana do precyzyjnie
dostosowywana do precyzyjnie
określonych stopni zaawansowania i
określonych stopni zaawansowania i
innych istotnych czynników
innych istotnych czynników
rokowniczych
rokowniczych
•
Istnieje ciągła potrzeba wyodrębniania
Istnieje ciągła potrzeba wyodrębniania
grup ryzyka wymagających
grup ryzyka wymagających
skuteczniejszego leczenia
skuteczniejszego leczenia
CHOROBY NOWOTWOROWE
CHOROBY NOWOTWOROWE
LECZENIE
LECZENIE
•
Kolejne modyfikacje leczenia
Kolejne modyfikacje leczenia
powinny dążyć do zwiększenia
powinny dążyć do zwiększenia
wyleczalności z równoczesnym
wyleczalności z równoczesnym
zmniejszeniem ryzyka wystąpienia
zmniejszeniem ryzyka wystąpienia
późnych powikłań
późnych powikłań
CHOROBY NOWOTWOROWE
CHOROBY NOWOTWOROWE
LECZENIE
LECZENIE
Współczesne leczenie nowotworów
Współczesne leczenie nowotworów
stoi przed dwoma zasadniczymi
stoi przed dwoma zasadniczymi
problemami
problemami
•
zwiększenia skuteczności leczenia
zwiększenia skuteczności leczenia
•
opracowanie skutecznym
opracowanie skutecznym
metodom przeciwdziałania
metodom przeciwdziałania
objawom niepożądanym
objawom niepożądanym
zastosowanej terapii
zastosowanej terapii
Terapia genowa
Terapia genowa
•
Selektywny sposób leczenia,
Selektywny sposób leczenia,
polegający na dostarczeniu genu
polegający na dostarczeniu genu
„terapeutycznego” do określonej
„terapeutycznego” do określonej
populacji komórek celem leczenia
populacji komórek celem leczenia
chorób genetycznych
chorób genetycznych
spowodowanych zmianami
spowodowanych zmianami
sekwencji nukleotydów w obrębie
sekwencji nukleotydów w obrębie
określonego genu zaburzających
określonego genu zaburzających
jego funkcje
jego funkcje
Terapia genowa chorób
Terapia genowa chorób
nowotworowych
nowotworowych
•
Modyfikacja genetyczna
Modyfikacja genetyczna
zmierzająca do
zmierzająca do
–
Zwiększenia immunogenności
Zwiększenia immunogenności
komórek nowotworowych
komórek nowotworowych
–
Potencjalizacji miejscowych i
Potencjalizacji miejscowych i
układowych mechanizmów
układowych mechanizmów
odporności swoistych i
odporności swoistych i
nieswoistych
nieswoistych
Terapia genowa chorób
Terapia genowa chorób
nowotworowych
nowotworowych
•
Transfer do komórek macierzystych
Transfer do komórek macierzystych
lub limfocytów genów
lub limfocytów genów
–
zgodności tkankowej
zgodności tkankowej
–
cytokin
cytokin
–
Receptorów cytokin
Receptorów cytokin
•
Wprowadzenie genów, których
Wprowadzenie genów, których
produkty aktywują leki (geny
produkty aktywują leki (geny
samobójcy)
samobójcy)
–
Gen kinazy tymidynowej wirusa
Gen kinazy tymidynowej wirusa
opryszczki
opryszczki
Terapia genowa chorób
Terapia genowa chorób
nowotworowych
nowotworowych
•
Transfer genów prowadzących do
Transfer genów prowadzących do
zahamowania ekspresji onkogenów
zahamowania ekspresji onkogenów
•
Zastępowanie zmutowanych genów
Zastępowanie zmutowanych genów
supresorowych genami
supresorowych genami
prawidłowymi
prawidłowymi
•
Technologia antysensu
Technologia antysensu
–
Zastosowanie oligomerów
Zastosowanie oligomerów
antysensowych inaktywujących
antysensowych inaktywujących
zmutowany gen p53
zmutowany gen p53
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
Odległe powikłania
Odległe powikłania
•
Wtórne nowotwory
Wtórne nowotwory
•
Zmiany morfologiczne mózgu
Zmiany morfologiczne mózgu
–
upośledzenie niektórych funkcji
upośledzenie niektórych funkcji
intelektualnych
intelektualnych
–
trudności w myśleniu matematycznym
trudności w myśleniu matematycznym
–
trudności w koncentracji uwagi
trudności w koncentracji uwagi
–
trudności w pisaniu
trudności w pisaniu
•
N
N
iedobory wzrostu
iedobory wzrostu
i zaburzenia
i zaburzenia
hormonalne
hormonalne
•
O
O
tyłość
tyłość
•
Zmiany dotyczące uzębienia
Zmiany dotyczące uzębienia
•
K
K
ardiomiopatia
ardiomiopatia
BIAŁACZKA U DZIECI
BIAŁACZKA U DZIECI
Odległe powikłania
Odległe powikłania
Cena jaką
Cena jaką
płacą
płacą
chor
chor
z
z
y na
y na
białaczkę
białaczkę
w
w
postaci odległych następstw,
postaci odległych następstw,
nie
nie
powinna
powinna
niweczy
niweczy
ć
ć
korzyści
korzyści
jaką jest
jaką jest
wyleczenie,
wyleczenie,
uratowanie życia
uratowanie życia