Wioleta Zalewska
Diagnostyka laboratoryjna
I Wydział Lekarski
IV rok 2010/2011
Wioleta Zalewska
Diagnostyka laboratoryjna
I Wydział Lekarski
IV rok 2010/2011
Markery nowotworowe
substancje będące glikoproteinami,
glikolipidami, lipoproteinami,
wytwarzane przez komórki nowotworowe,
pochodzące z ich błon cytoplazmatycznych,
wytwarzane przez komórki i tkanki
prawidłowe w odpowiedzi na rozwijający się
nowotwór.
Cechy idealnego markera
nowotworowego
wysoka czułość i swoistość diagnostyczna,
wysoka swoistość narządowa – wysokie stężenie
markera potwierdza obecność choroby i określa jej
umiejscowienie, (nieliczne markery ją posiadają
→
PSA i
PAP w raku stercza, tyreoglobulina i kalcytonina dla
raka tarczycy),
stężenie markera powinno pozostawać w korelacji ze
stadium zaawansowania choroby nowotworowej,
wysoka dodatnia i ujemna wartość predykcyjna,
wysoka wartość prognostyczna,
stężenie markera w momencie postawienia rozpoznania,
przed leczeniem, powinno pozwalać na ocenę
prawdopodobieństwa bezobjawowego lub całkowitego
przeżycia chorych.
Zastosowanie markerów
nowotworowych
badania przesiewowe populacji (grupy wysokiego
ryzyka),
ustalenie rozpoznania tylko jako dodatkowa
informacja (podstawą są badania
histopatologiczne),
oznaczanie poziomu (stężenia) markerów ma
zastosowanie przede wszystkim w monitorowaniu
leczenia, ponieważ pomagają:
•
ocenić skuteczność leczenia,
•
wcześnie wykryć nawrót choroby (często wzrost
stężeń markerów wyprzedza od kilku tygodni do
kilku miesięcy objawy kliniczne),
•
ocenić, czy podczas zabiegu operacyjnego usunięto
cały nowotwór.
Podział markerów
nowotworowych
Antygeny towarzyszące
nowotworom,
Enzymy wydzielane przez komórki
nowotworowe,
Hormony polipeptydowe
wytwarzane ektopowo,
Cytokeratyny.
Antygen karcinoembrionalny
(CEA):
W życiu płodowym wytwarzany i uwalniany do krążenia przez
komórki przewodu pokarmowego i trzustki,
Po urodzeniu synteza zahamowana i tylko w niewielkich ilościach
produkowany przez dojrzałe komórki jelit, trzustki i wątroby,
Prawidłowe stężenie nie przekracza 2,5-5,0 ng/ml, u palaczy
może być wyższe (ale nie przekracza 10,0 ng/ml),
Znacznie podwyższone stężenie CEA bardzo często u chorych na
raka jelita grubego i odbytnicy,
U niektórych chorych na rak żołądka, trzustki, piersi, płuca,
nowotwory narządu rodnego, pęcherza moczowego,
stercza,
U chorych na nowotwory nienabłonkowe: neroblastoma, mięsaki,
chłoniaki złośliwe, białaczki,
Stężenie CEA wzrasta wraz z zaawansowaniem procesu
chorobowego
Podwyższone stężenie CEA, ale < 20 ng/ml w chorobach o etiologii
nienowotworowej wątroby, żołądka, dwunastnicy, trzustki, jelita grubego
oraz u kobiet w ciąży.
Antygen karcinoembrionalny
(CEA):
mała użyteczność w badaniach przesiewowych (ograniczona
czułość i swoistość diagnostyczna),
nie nadaje się do ustalenia rozpoznania choroby,
wzrost stężenia markera
→
duże prawdopodobieństwo
obecności procesu nowotworowego, dlatego
stanowi element kompleksowej diagnostyki pacjentów z
nowotworami,
pomocny w ocenie zaawansowania procesu chorobowego,
w raku jelita grubego: ocena radykalności terapii oraz
wczesne wykrycie wznowy i/lub odległych przerzutów,
uniwersalny marker przerzutów nowotworowych,
użyteczny w monitorowaniu chemioterapii: spadek stężenia
dobra odpowiedź na leczenie, wzrost – progresja choroby.
Alfa fetoproteina (AFP)
Obecna w surowicy płodu,
Wytwarzana w znacznych ilościach w wątrobie,
przewodzie pokarmowym i pęcherzyku żółtkowym
płodu,
Przenika przez łożysko do krwioobiegu matki (maks.
stężenie w 32-36 tyg. ciąży), niskie stężenia po 10 tyg.
ciąży – uszkodzenia cewy nerwowej, obecność zespołu
Downa,
Diagnostyka i monitorowanie leczenia w
nowotworach zarodkowych jądra i jajnika:
nienasieniakowate nowotwory jądra; w nasieniakach
stężenie AFP jest prawidłowe.
Alfa fetoproteina (AFP)
u zdrowych osób , 15 ng/ml
wzrost stężenia:
•
pierwotny rak wątroby (proporcjonalnie do wielkości
guza),
•
↑
< 500 ng/ml: marskość, przewlekłe HBs-dodatnie
zapalenie wątroby, niezłośliwe guzy wątroby,
wysoka czułość i swoistość oznaczeń AFP – badania
przesiewowe grup wysokiego ryzyka zagrożenia
pierwotnym rakiem wątroby,
wzrost stężenia AFP w kolejnych badaniach – wysoka
dodatnia wartość predykcyjna dla wykrycia wznowy i/lub
odległych przerzutów,
podwyższone stężenia u chorych na nowotwory złośliwe o
innej lokalizacji (np. rak żołądka, dróg żółciowych,
trzustki, rak płuca).
Gonadotropina kosmówkowa
(HCG)
wytwarzana w syncytiotrofoblastach łożyska,
u zdrowych ludzi (mężczyzn i kobiet nie będących w
ciąży) stężenie w osoczu jest śladowe (< 5 UI/l),
wyższe wartości (po wykluczeniu ciąży) – wysoce
wiarygodny wskaźnik obecności komórek
nowotworowych.
stosowany przy rozpoznaniu:
złośliwego nabłoniak kosmówkowego jądra lub jajnika,
zaśniadu groniastego,
nienasieniakowatych nowotworów,
monitorowaniu terapii i wykryciu wczesnej wznowy i/lub
odległych przerzutów,
stężenie HCG koreluje z masą nowotworu.
Antygen towarzyszący
nowotworom przewodu
pokarmowego (CA 19-9)
norma stężenia antygenu < 37 U/ml,
znaczny
↑
CA19-9 – nowotwory złośliwe przewodu
pokarmowego: trzustki i pęcherzyka żółciowego
korelacja między stadium rozwoju nowotworu a
poziomem CA19-9,
ograniczona swoistość testów (wzrost stężenia – ok.
100 U/ml) w różnych stanach zapalnych przewodu
pokarmowego, trzustki, wątroby.
Węglowodanowy antygen
nowotworowy 50 (CA 50)
Podwyższone stężenie:
nowotwory przewodu pokarmowego: rak trzustki i
jelita grubego podobnie jak CA19-9,
pierwotny rak wątroby,
rak płuca, szyjki i trzonu macicy, stercza, jajników,
nerek i piersi,
u niektórych chorych na czerniaka złośliwego i
chłoniaki.
Antygen nowotworowy 125 (CA 125)
wytwarzany przez komórki nabłonka wyścielającego
jamy ciała płodu, komórki nabłonka prawidłowego
otrzewnej, opłucnej, osierdzia, endometrium, śluzówki
szyjki macicy, jajowodów,
wzrost w:
rak jajnika surowiczy, endometrialny, z komórek
jasnych, niezróżnicowany,
u niektórych chorych na nowotwory złośliwe o innej
lokalizacji: gruczolakorak płuca, rak piersi,
endometrium, trzustki, wątroby,
wysoka przydatność oznaczeń CA 125 w monitorowaniu
radioterapii i chemioterapii w raku jajnika.
Antygen nowotworowy 15-3 (CA
15-3)
poziom >30 U/l w surowicy osób chorych na raka piersi,
niska swoistość, gdyż wzrost jego stężenia u chorych z
łagodnymi zmianami w wątrobie i z nowotworami o innej
lokalizacji (rak jajnika, szyjki macicy, endometrium,
niedrobnokomórkowy rak płuc),
niska czułość, podwyższony poziom markera zależy od
zaawansowania nowotworu (u 30-40% z rakiem piersi bez
przerzutów i ok.70% z przerzutami),
głównie do monitorowania leczenia.
Marker MAM-6 (Epithelial membrane antigen)
daje
lepsze rezultaty w wykrywaniu oraz uzupełnieniu
diagnozy w raku piersi, ponieważ jest bardziej swoisty i
czuły w stosunku do komórek nowotworu piersi niż CA15-
3.
Mucynopodobny antygen towarzyszący nowotworom (MCA),
Antygen nowotworowy 27.29 (CA 27.29),
Antygen towarzyszący nowotworom 549 (CA549).
Antygen nowotworowy 72-4 (CA
72-4)
obecny w komórkach gruczolakoraków o różnej lokalizacji
narządowej (rak jelita grubego, żołądka, przełyku, jajnika),
bardzo rzadko spotykany w komórkach i tkankach
prawidłowych,
oznaczany razem z CEA u chorych na raka żołądka,
uzupełnienie dla CA 125 u chorych na raka jajnika.
podwyższone stężenie u znacznego odsetka chorych z
rakiem szyjki macicy,
u niektórych chorych na nowotwory złośliwe głowy i szyi,
płaskonabłonkowego raka płuca.
Wzrost stężenia: ziarnica złośliwa, szpiczak mnogi,
przewlekła białaczka limfatyczna
Antygen raka płaskonabłonkowego
(SSC-Ag)
β-2 mikroglobulina
Fosfataza kwaśna (ACP)
Podwyższona aktywność fosfatazy kwaśnej:
Rak stercza,
Pierwotne nowotwory i przerzuty do kości,
Choroba Pageta,
Osteoporoza,
Pierwotna nadczynność przytarczyc,
Niedokrwistość megaloblastyczna,
Trombocytopatie,
Choroba Gauchera.
Użyteczna w monitorowaniu terapii raka stercza.
Stężenie kwaśnej fosfatazy
sterczowej (prostatic acid
phosphatase – PAP)
rak stercza,
ok. 10-20% chorych na gruczolaka stercza,
oznaczenia PAP nie są przydatne w badaniach
przesiewowych w kierunku raka stercza,
zastosowanie w monitorowaniu leczenia
hormonalnego.
Swoisty antygen sterczowy (PSA)
wytwarzany w komórkach nabłonkowych kanalików
gruczołowych stercza,
stężenie PSA w osoczu zdrowych mężczyzn < 4,0 ng/ml,
chorobami powodującymi wzrost stężenia PSA w
surowicy są:
-rak stercza,
-łagodny rozrost prostaty
-zapalenie gruczołu krokowego,
PSA nie jest markerem swoistym dla raka stercza, ale dla
tkanki gruczołu (↑ w innych chorobach stercza, np.
gruczolak ),
wzrost stężenia PSA wraz z zaawansowaniem nowotworu.
Fosfataza zasadowa (ALP)
izoenzymy: kostny, wątrobowy, jelitowy, łożyskowy,
pierwotne nowotwory kości i przerzuty do kośćca,
pierwotny rak wątroby i przerzuty do wątroby.
enzym obecny we wszystkich tkankach i narządach ustroju,
aktywność enzymu w osoczu oznaczana komplementarnie z
fosfatazą zasadową do różnicowania zaburzeń poza- i
śródwątrobowych:
nowotwory z przerzutami do wątroby: ↑ aktywności 5’-
nukleotydazy wcześniej niż ALP,
przerzuty do kośćca: 5’-nukleotydaza nie ulega zmianie,
tylko ↑ ALP.
5’nukleotydaza
Swoista enolaza neuronowa (NSE)
wysokie stężenie tego izoenzymu w komórkach
centralnego i obwodowego układu nerwowego,
szyszynce, przysadce, rdzeniu nadnerczy, erytrocytach
i płytkach krwi, oraz
nowotworach układu nerwowego (neuroblastoma),
glejakach, drobnokomórkowym raku płuc (NSE –
marker z wyboru), grasicy,
użyteczna w monitorowaniu leczenia
drobnokomórkowego raka płuc oraz w rozpoznawaniu
i monitorowaniu terapii zwojaków zarodkowych
współczulnych (neuroblastoma) u dzieci,
podwyższone NSE: zapalenie płuc, urazy głowy.
Hormony
Eutopowe
- wytwarzane i uwalniane z
gruczołów endokrynnych do krążenia podczas
rozwoju w nich nowotworu
Ektopowe
– wytwarzane i uwalniane z innych
tkanek niż gruczoły dokrewne i łożysko
podczas rozwoju nowotworu
Hormon
Hormon antydiuretyczny
(ADH)
Hormon
adrenokortykotropowy
(ACTH)
Hormon tyreotropowy
(TSH)
Parathotmon
Nowotwór
głównie rak
owsianokomórkowy oskrzeli
rzadko w raku trzustki,
dwunastnicy, stercz i płuca
głównie rak
owsianokomórkowy oskrzeli,
rak trzustki, rak rdzeniasty
tarczycy
rzadziej: rak żołądka, jelita
grubego, jajnika, stercza,
piersi, nerki
nabłoniak kosmówkowy,
zaśniad groniasty
rak prostaty, płuc
płaskonabłonkowy rak płuc
rzadziej: rak nerki, pęcherz
moczowego, jajnika, jelita
grubego, trzustki, wątroby
Hormon
Kalcytonina
Gonadotropina
kosmówkowa (HCG)
Erytropoetyna
Insulina
Prolaktyna
Estrogeny, androgeny
Aminy katecholowe
Serotonina
Nowotwór
rak rdzeniasty tarczycy, rak
owsianokomórkowy płuca,
rak sutka
nabłoniak kosmówkowy, rak
płuc, żołądka, czerniak,
guzy jajnika, piersi, rak
jader, szpiczak mnogi
Guzy nerek, rak wątroby
rak owsianokomórkowy
płuca, guzy mezenchymalne
guzy przysadki, piersi,
nerek
guz jąder z komórek
Leydiga, guzy jajników
guz chromochłonny
nadnerczy
rakowiaki jelit
Cytokeratyny
jako markery nowotworowe
białko budujące filament pośredni w komórkach
nabłonkowych,
zależnie od rodzaju i pochodzenia komórek
nabłonkowych w filamencie dominują określone
cytokeratyny – ekspresja specyficznego zespołu
cytokeratyn jest cechą charakterystyczną dla danego
nabłonka oraz stopnia jego dojrzałości.
Do grupy tej zalicza się:
•
tkankowy antygen polipeptydowy (TPA),
•
tkankowy swoisty antygen polipeptydowy (TPS),
•
rozpuszczalne fragmenty cytokeratyny 19 – CYFRA 21-1
Tkankowy antygen polipeptydowy
(TPA)
jego ekspresje stwierdza się w większości tkanek
nabłonkowych,
podwyższone stężenie markera (>120 U/l):
•
różne stany zapalne,
•
niezłośliwe zmiany w płucach, wątrobie, narządach
układu moczowo-płciowego,
•
rak piersi,
•
nowotwory przewodu pokarmowego, płuc, jajnika,
stercza, pęcherza moczowego,
uznawany za uniwersalny marker nowotworowy, bo
obecny w wielu nowotworach,
niska wartość diagnostyczna wyników oznaczeń TPA,
brak swoistości narządowej.
Tkankowy swoisty antygen
polipeptydowy (TPS)
podwyższone stężenie, podobnie jak TPA:
w wielu stanach zapalnych,
w chorobach o etiologii nowotworowej,
oznaczenia TPS przydatne w monitorowaniu
chemioterapii niektórych nowotworów złośliwych
razem z innym markerem, np.
z CA 125 w monitorowaniu leczenia u chorych na rak
jajnika,
z CEA w raku jelita grubego,
z NSE w drobnokomórkowym raku płuc.
CYFRA 21-1
rozpuszczalny w osoczu fragment
cytokeratyny 19,
zwiększona ekspresja w:
komórkach nabłonkowych
niedrobnokomórkowego raka płuc,
w wielu nowotworach płaskonabłonkowych,
np. płaskonabłonkowy rak płuc,
u około 20-40% chorych na nowotwory
złośliwe głowy i szyi, raka szyjki macicy.
Pismiennictwo:
Dembińska-Kieć A., Naskalski J. W. Diadnostyka
laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, wydanie II
poprawione i uzupełnione, Urban&Partner, Wrocław 1998
Tomaszewski J.J., Diagnostyka laboratoryjna. Podręcznik dla
studentów medycyny, PZWL, Warszawa 1997
Kordka R. Onkologia Podręcznik dla studentów i lekarzy,
wydanie trzecie poprawione i uzupełnione VIA MEDICA,
Gdańsk 2007
Dziękuję za uwagę