Wioleta Zalewska

Diagnostyka laboratoryjna

I Wydział Lekarski

IV rok 2010/2011

Markery nowotworowe



substancje będące glikoproteinami,
glikolipidami, lipoproteinami,



wytwarzane przez komórki nowotworowe,
pochodzące z ich błon cytoplazmatycznych,



wytwarzane przez komórki i tkanki
prawidłowe w odpowiedzi na rozwijający się
nowotwór.

Cechy idealnego markera
nowotworowego



wysoka czułość i swoistość diagnostyczna,



wysoka swoistość narządowa – wysokie stężenie
markera potwierdza obecność choroby i określa jej
umiejscowienie, (nieliczne markery ją posiadają

→

PSA i

PAP w raku stercza, tyreoglobulina i kalcytonina dla
raka tarczycy),



stężenie markera powinno pozostawać w korelacji ze
stadium zaawansowania choroby nowotworowej,



wysoka dodatnia i ujemna wartość predykcyjna,



wysoka wartość prognostyczna,



stężenie markera w momencie postawienia rozpoznania,
przed leczeniem, powinno pozwalać na ocenę
prawdopodobieństwa bezobjawowego lub całkowitego
przeżycia chorych.

Zastosowanie markerów

nowotworowych



badania przesiewowe populacji (grupy wysokiego

ryzyka),



ustalenie rozpoznania tylko jako dodatkowa

informacja (podstawą są badania

histopatologiczne),



oznaczanie poziomu (stężenia) markerów ma

zastosowanie przede wszystkim w monitorowaniu

leczenia, ponieważ pomagają:

•

ocenić skuteczność leczenia,

•

wcześnie wykryć nawrót choroby (często wzrost

stężeń markerów wyprzedza od kilku tygodni do

kilku miesięcy objawy kliniczne),

•

ocenić, czy podczas zabiegu operacyjnego usunięto

cały nowotwór.

Podział markerów
nowotworowych



Antygeny towarzyszące
nowotworom,



Enzymy wydzielane przez komórki
nowotworowe,



Hormony polipeptydowe
wytwarzane ektopowo,



Cytokeratyny.

Antygen karcinoembrionalny

(CEA):



W życiu płodowym wytwarzany i uwalniany do krążenia przez
komórki przewodu pokarmowego i trzustki,



Po urodzeniu synteza zahamowana i tylko w niewielkich ilościach
produkowany przez dojrzałe komórki jelit, trzustki i wątroby,



Prawidłowe stężenie nie przekracza 2,5-5,0 ng/ml, u palaczy
może być wyższe (ale nie przekracza 10,0 ng/ml),



Znacznie podwyższone stężenie CEA bardzo często u chorych na
raka jelita grubego i odbytnicy,



U niektórych chorych na rak żołądka, trzustki, piersi, płuca,
nowotwory narządu rodnego, pęcherza moczowego,
stercza,



U chorych na nowotwory nienabłonkowe: neroblastoma, mięsaki,
chłoniaki złośliwe, białaczki,



Stężenie CEA wzrasta wraz z zaawansowaniem procesu
chorobowego



Podwyższone stężenie CEA, ale < 20 ng/ml w chorobach o etiologii
nienowotworowej wątroby, żołądka, dwunastnicy, trzustki, jelita grubego
oraz u kobiet w ciąży.

Antygen karcinoembrionalny
(CEA):



mała użyteczność w badaniach przesiewowych (ograniczona
czułość i swoistość diagnostyczna),



nie nadaje się do ustalenia rozpoznania choroby,



wzrost stężenia markera

→

duże prawdopodobieństwo

obecności procesu nowotworowego, dlatego



stanowi element kompleksowej diagnostyki pacjentów z
nowotworami,



pomocny w ocenie zaawansowania procesu chorobowego,



w raku jelita grubego: ocena radykalności terapii oraz
wczesne wykrycie wznowy i/lub odległych przerzutów,



uniwersalny marker przerzutów nowotworowych,



użyteczny w monitorowaniu chemioterapii: spadek stężenia
dobra odpowiedź na leczenie, wzrost – progresja choroby.

Alfa fetoproteina (AFP)



Obecna w surowicy płodu,



Wytwarzana w znacznych ilościach w wątrobie,
przewodzie pokarmowym i pęcherzyku żółtkowym
płodu,



Przenika przez łożysko do krwioobiegu matki (maks.
stężenie w 32-36 tyg. ciąży), niskie stężenia po 10 tyg.
ciąży – uszkodzenia cewy nerwowej, obecność zespołu
Downa,



Diagnostyka i monitorowanie leczenia w
nowotworach zarodkowych jądra i jajnika:
nienasieniakowate nowotwory jądra; w nasieniakach
stężenie AFP jest prawidłowe.

Alfa fetoproteina (AFP)



u zdrowych osób , 15 ng/ml



wzrost stężenia:

•

pierwotny rak wątroby (proporcjonalnie do wielkości
guza),

•

↑

< 500 ng/ml: marskość, przewlekłe HBs-dodatnie

zapalenie wątroby, niezłośliwe guzy wątroby,



wysoka czułość i swoistość oznaczeń AFP – badania
przesiewowe grup wysokiego ryzyka zagrożenia
pierwotnym rakiem wątroby,



wzrost stężenia AFP w kolejnych badaniach – wysoka
dodatnia wartość predykcyjna dla wykrycia wznowy i/lub
odległych przerzutów,



podwyższone stężenia u chorych na nowotwory złośliwe o
innej lokalizacji (np. rak żołądka, dróg żółciowych,
trzustki, rak płuca).

Gonadotropina kosmówkowa

(HCG)



wytwarzana w syncytiotrofoblastach łożyska,



u zdrowych ludzi (mężczyzn i kobiet nie będących w

ciąży) stężenie w osoczu jest śladowe (< 5 UI/l),



wyższe wartości (po wykluczeniu ciąży) – wysoce

wiarygodny wskaźnik obecności komórek

nowotworowych.



stosowany przy rozpoznaniu:



złośliwego nabłoniak kosmówkowego jądra lub jajnika,



zaśniadu groniastego,



nienasieniakowatych nowotworów,



monitorowaniu terapii i wykryciu wczesnej wznowy i/lub

odległych przerzutów,



stężenie HCG koreluje z masą nowotworu.

Antygen towarzyszący

nowotworom przewodu

pokarmowego (CA 19-9)



norma stężenia antygenu < 37 U/ml,



znaczny

↑

CA19-9 – nowotwory złośliwe przewodu

pokarmowego: trzustki i pęcherzyka żółciowego



korelacja między stadium rozwoju nowotworu a
poziomem CA19-9,



ograniczona swoistość testów (wzrost stężenia – ok.
100 U/ml) w różnych stanach zapalnych przewodu
pokarmowego, trzustki, wątroby.

Węglowodanowy antygen

nowotworowy 50 (CA 50)



Podwyższone stężenie:



nowotwory przewodu pokarmowego: rak trzustki i
jelita grubego podobnie jak CA19-9,



pierwotny rak wątroby,



rak płuca, szyjki i trzonu macicy, stercza, jajników,
nerek i piersi,



u niektórych chorych na czerniaka złośliwego i
chłoniaki.

Antygen nowotworowy 125 (CA 125)



wytwarzany przez komórki nabłonka wyścielającego
jamy ciała płodu, komórki nabłonka prawidłowego
otrzewnej, opłucnej, osierdzia, endometrium, śluzówki
szyjki macicy, jajowodów,



wzrost w:



rak jajnika surowiczy, endometrialny, z komórek
jasnych, niezróżnicowany,



u niektórych chorych na nowotwory złośliwe o innej
lokalizacji: gruczolakorak płuca, rak piersi,
endometrium, trzustki, wątroby,



wysoka przydatność oznaczeń CA 125 w monitorowaniu
radioterapii i chemioterapii w raku jajnika.

Antygen nowotworowy 15-3 (CA

15-3)



poziom >30 U/l w surowicy osób chorych na raka piersi,



niska swoistość, gdyż wzrost jego stężenia u chorych z

łagodnymi zmianami w wątrobie i z nowotworami o innej

lokalizacji (rak jajnika, szyjki macicy, endometrium,

niedrobnokomórkowy rak płuc),



niska czułość, podwyższony poziom markera zależy od

zaawansowania nowotworu (u 30-40% z rakiem piersi bez

przerzutów i ok.70% z przerzutami),



głównie do monitorowania leczenia.



Marker MAM-6 (Epithelial membrane antigen)

daje

lepsze rezultaty w wykrywaniu oraz uzupełnieniu

diagnozy w raku piersi, ponieważ jest bardziej swoisty i

czuły w stosunku do komórek nowotworu piersi niż CA15-

3.



Mucynopodobny antygen towarzyszący nowotworom (MCA),



Antygen nowotworowy 27.29 (CA 27.29),



Antygen towarzyszący nowotworom 549 (CA549).

Antygen nowotworowy 72-4 (CA

72-4)



obecny w komórkach gruczolakoraków o różnej lokalizacji
narządowej (rak jelita grubego, żołądka, przełyku, jajnika),



bardzo rzadko spotykany w komórkach i tkankach
prawidłowych,



oznaczany razem z CEA u chorych na raka żołądka,



uzupełnienie dla CA 125 u chorych na raka jajnika.



podwyższone stężenie u znacznego odsetka chorych z

rakiem szyjki macicy,



u niektórych chorych na nowotwory złośliwe głowy i szyi,

płaskonabłonkowego raka płuca.



Wzrost stężenia: ziarnica złośliwa, szpiczak mnogi,

przewlekła białaczka limfatyczna

Antygen raka płaskonabłonkowego
(SSC-Ag)

β-2 mikroglobulina

Fosfataza kwaśna (ACP)



Podwyższona aktywność fosfatazy kwaśnej:



Rak stercza,



Pierwotne nowotwory i przerzuty do kości,



Choroba Pageta,



Osteoporoza,



Pierwotna nadczynność przytarczyc,



Niedokrwistość megaloblastyczna,



Trombocytopatie,



Choroba Gauchera.



Użyteczna w monitorowaniu terapii raka stercza.

Stężenie kwaśnej fosfatazy

sterczowej (prostatic acid

phosphatase – PAP)



rak stercza,



ok. 10-20% chorych na gruczolaka stercza,



oznaczenia PAP nie są przydatne w badaniach
przesiewowych w kierunku raka stercza,



zastosowanie w monitorowaniu leczenia
hormonalnego.

Swoisty antygen sterczowy (PSA)



wytwarzany w komórkach nabłonkowych kanalików
gruczołowych stercza,



stężenie PSA w osoczu zdrowych mężczyzn < 4,0 ng/ml,



chorobami powodującymi wzrost stężenia PSA w

surowicy są:
-rak stercza, 
-łagodny rozrost prostaty
-zapalenie gruczołu krokowego,



PSA nie jest markerem swoistym dla raka stercza, ale dla
tkanki gruczołu (↑ w innych chorobach stercza, np.
gruczolak ),



wzrost stężenia PSA wraz z zaawansowaniem nowotworu.

Fosfataza zasadowa (ALP)



izoenzymy: kostny, wątrobowy, jelitowy, łożyskowy,



pierwotne nowotwory kości i przerzuty do kośćca,



pierwotny rak wątroby i przerzuty do wątroby.



enzym obecny we wszystkich tkankach i narządach ustroju,



aktywność enzymu w osoczu oznaczana komplementarnie z
fosfatazą zasadową do różnicowania zaburzeń poza- i
śródwątrobowych:



nowotwory z przerzutami do wątroby: ↑ aktywności 5’-
nukleotydazy wcześniej niż ALP,



przerzuty do kośćca: 5’-nukleotydaza nie ulega zmianie,
tylko ↑ ALP.

5’nukleotydaza

Swoista enolaza neuronowa (NSE)



wysokie stężenie tego izoenzymu w komórkach
centralnego i obwodowego układu nerwowego,
szyszynce, przysadce, rdzeniu nadnerczy, erytrocytach
i płytkach krwi, oraz



nowotworach układu nerwowego (neuroblastoma),
glejakach, drobnokomórkowym raku płuc (NSE –
marker z wyboru), grasicy,



użyteczna w monitorowaniu leczenia
drobnokomórkowego raka płuc oraz w rozpoznawaniu
i monitorowaniu terapii zwojaków zarodkowych
współczulnych (neuroblastoma) u dzieci,



podwyższone NSE: zapalenie płuc, urazy głowy.

Hormony



Eutopowe

- wytwarzane i uwalniane z

gruczołów endokrynnych do krążenia podczas
rozwoju w nich nowotworu



Ektopowe

– wytwarzane i uwalniane z innych

tkanek niż gruczoły dokrewne i łożysko
podczas rozwoju nowotworu

Hormon



Hormon antydiuretyczny
(ADH)



Hormon
adrenokortykotropowy
(ACTH)



Hormon tyreotropowy
(TSH)



Parathotmon

Nowotwór



głównie rak
owsianokomórkowy oskrzeli



rzadko w raku trzustki,
dwunastnicy, stercz i płuca



głównie rak
owsianokomórkowy oskrzeli,
rak trzustki, rak rdzeniasty
tarczycy



rzadziej: rak żołądka, jelita
grubego, jajnika, stercza,
piersi, nerki



nabłoniak kosmówkowy,
zaśniad groniasty



rak prostaty, płuc



płaskonabłonkowy rak płuc



rzadziej: rak nerki, pęcherz
moczowego, jajnika, jelita
grubego, trzustki, wątroby

Hormon



Kalcytonina



Gonadotropina
kosmówkowa (HCG)



Erytropoetyna



Insulina



Prolaktyna



Estrogeny, androgeny



Aminy katecholowe



Serotonina

Nowotwór



rak rdzeniasty tarczycy, rak
owsianokomórkowy płuca,
rak sutka



nabłoniak kosmówkowy, rak
płuc, żołądka, czerniak,
guzy jajnika, piersi, rak
jader, szpiczak mnogi



Guzy nerek, rak wątroby



rak owsianokomórkowy
płuca, guzy mezenchymalne



guzy przysadki, piersi,
nerek



guz jąder z komórek
Leydiga, guzy jajników



guz chromochłonny
nadnerczy



rakowiaki jelit

Cytokeratyny

jako markery nowotworowe



białko budujące filament pośredni w komórkach
nabłonkowych,



zależnie od rodzaju i pochodzenia komórek
nabłonkowych w filamencie dominują określone
cytokeratyny – ekspresja specyficznego zespołu
cytokeratyn jest cechą charakterystyczną dla danego
nabłonka oraz stopnia jego dojrzałości.



Do grupy tej zalicza się:

•

tkankowy antygen polipeptydowy (TPA),

•

tkankowy swoisty antygen polipeptydowy (TPS),

•

rozpuszczalne fragmenty cytokeratyny 19 – CYFRA 21-1

Tkankowy antygen polipeptydowy

(TPA)



jego ekspresje stwierdza się w większości tkanek
nabłonkowych,



podwyższone stężenie markera (>120 U/l):

•

różne stany zapalne,

•

niezłośliwe zmiany w płucach, wątrobie, narządach
układu moczowo-płciowego,

•

rak piersi,

•

nowotwory przewodu pokarmowego, płuc, jajnika,
stercza, pęcherza moczowego,



uznawany za uniwersalny marker nowotworowy, bo
obecny w wielu nowotworach,



niska wartość diagnostyczna wyników oznaczeń TPA,



brak swoistości narządowej.

Tkankowy swoisty antygen

polipeptydowy (TPS)



podwyższone stężenie, podobnie jak TPA:



w wielu stanach zapalnych,



w chorobach o etiologii nowotworowej,



oznaczenia TPS przydatne w monitorowaniu
chemioterapii niektórych nowotworów złośliwych
razem z innym markerem, np.



z CA 125 w monitorowaniu leczenia u chorych na rak
jajnika,



z CEA w raku jelita grubego,



z NSE w drobnokomórkowym raku płuc.

CYFRA 21-1



rozpuszczalny w osoczu fragment
cytokeratyny 19,



zwiększona ekspresja w:



komórkach nabłonkowych
niedrobnokomórkowego raka płuc,



w wielu nowotworach płaskonabłonkowych,
np. płaskonabłonkowy rak płuc,



u około 20-40% chorych na nowotwory
złośliwe głowy i szyi, raka szyjki macicy.

Pismiennictwo:



Dembińska-Kieć A., Naskalski J. W. Diadnostyka
laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, wydanie II
poprawione i uzupełnione, Urban&Partner, Wrocław 1998



Tomaszewski J.J., Diagnostyka laboratoryjna. Podręcznik dla
studentów medycyny, PZWL, Warszawa 1997



Kordka R. Onkologia Podręcznik dla studentów i lekarzy,
wydanie trzecie poprawione i uzupełnione VIA MEDICA,
Gdańsk 2007

Dziękuję za uwagę