ŁOŻYSKOWY TRANSPORT

LEKÓW

lek.med. Beata Rosiek-Ruszar

ANATOMIA

ŁOŻYSKA



Łożysko jest narządem istniejącym

tylko podczas ciąży



Tkanki matczyne i płodowe



Można je rozpatrywać jako błonę

półprzepuszczalną, która zapewnia

połączenie pomiędzy krążeniem

matczynym i płodowym

ANATOMIA ŁOŻYSKA



Płytka podstawna, składająca się z

tkanki matczynej



Płytka kosmówki, składająca się z

tkanki płodowej



Obydwie te płytki łączą się na

obwodzie wytwarzając pierścień

tkanki łącznej

ANATOMIA ŁOŻYSKA



Przestrzeń dzieląca płytkę podstawną

od płytki kosmówki nosi nazwę

PRZESTRZENI MIĘDZYKOSMKOWEJ.

Przechodzenie leków przez łożysko

jest trudne do określenia zarówno

na modelach zwierzęcych, jak i u

człowieka.

Jednostka matczyno-łożyskowo-

płodowa jest dynamiczna pod

względem farmakologicznym i

złożona z wielu przedziałów.

Czynniki jednostki m-ł-p

wywierające wpływ na

przechodzenie środków

przez łożysko



przepływ krwi przez

łożysko



dojrzałość łożyska



łożyskowy metabolizm

leków

PRZEPŁYW KRWI PRZEZ
ŁOŻYSKO

Ilość środka, która dojdzie do

łożyskowej powierzchni wymiany

zależy od przepływu przez macicę

względnie przez łożysko. Spadek

lub wzrost RR matki oraz czynność

skurczowa macicy, a także ucisk na

żyłę czczą i aortę zwiększają lub

zmniejszają transport przez

łożysko.

DOJRZAŁOŚĆ ŁOŻYSKA

Dyfuzja środków jest najwolniejsza

w II trymestrze ciąży, a najszybsza w

I i III

(ponieważ w tym czasie nabłonek

trofoblastu jest skąpy)

ŁOŻYSKOWY METABOLIZM

LEKÓW

Łożysko poprzez swoje układy

enzymatyczne może inaktywować leki.
Jednakże ta aktywność jest znacznie
mniejsza od aktywności wątroby matki i
płodu. Kliniczne znaczenie tych
enzymatycznych systemów jest nadal
niewiadome. Natomiast bezsprzeczna
jest ich rola w biotransformacji
hormonów steroidowych.

MECHANIZMY TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO



dyfuzja bierna



dyfuzja ułatwiona



aktywny transport



pinocytoza

MECHANIZMY TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO



Dyfuzja bierna – główny mechanizm

transportu środków farmaceutycznych

pomiędzy matką a płodem. Nie wymaga

nakładu energii. Kierunek transferu

zależy przede wszystkim od różnicy

stężeń (od większego do mniejszego).



Na tej drodze leki przechodzą zgodnie z

szybkością określoną przez regułę

Ficka.

MECHANIZMY TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO



dQ/dt = K x A x [ (Cm-Cf)/D]



dQ/dt – szybkość dyfuzji



K – stała dyfuzji



A – pole powierzchni błony



Cm – stężenie wolnego leku we krwi matki



Cf – stężenie wolnego leku we krwi płodu



D – grubość błony rozumiana jako bariera

dyfuzyjna

MECHANIZMY
TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO

Dyfuzja bierna :

tlen,

dwutlenek węgla,

większość leków

MECHANIZMY TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO



Dyfuzja ułatwiona (czynna) – ten

sposób transportu zakłada istnienie i

działanie tzw. nośników

transportujących. Występowanie

takich mechanizmów nośnikowych w

łożysku umożliwia uzyskiwanie

wyższych stężeń leku z utrzymaniem

kierunku wg różnicy jego stężeń (np.

wyższy u płodu niż u matki). Ten

sposób transportu również nie

wymaga nakładu energii.

MECHANIZMY

TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO



Dyfuzja ułatwiona – jest szybsza niż

dyfuzja bierna

MECHANIZMY

TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO

Dyfuzja ułatwiona:

glukaza,

cukry proste

MECHANIZMY

TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO

Aktywny transport – jest uzyskiwany

dzięki nakładowi energii (główne źródło
to ATP), a przechodzenie substancji
może dokonywać się w kierunku
przeciwnym niż gradient jej stężeń a
także wytworzony gradient
elektrochemiczny. W przechodzeniu
leków przez łożysko prawie nie
występuje ( wyjątek alfa metyldopa czy
też

5-fluorouracyl)

MECHANIZMY

TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO

Transport aktywny:

aminokwasy,

niektóre jony,

witaminy

MECHANIZMY

TRANSPORTU

ŁOŻYSKOWEGO

Pinocytoza – wgłobienie błony
komórkowej I transportowanie przez
komórkę materiału zawartego w
pęcherzyku pinocytarnym. Jest uważana
jedynie za potencjalny sposób transportu
leków przez barierę łożyskową

immunoglobuliny
fosfolipidy

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko



rozpuszczalność



grubość bariery



stopień jonizacji



wielkość cząsteczki



wiązanie z białkami



przepływ krwi

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Rozpuszczalność – łatwiej

przechodzą środki rozpuszczalne w

tłuszczach niż rozpuszczalne w

wodzie (dlatego uważa się, leki

podawane doustnie łatwiej

przechodzą przez łożysko niż

podawane parenteralnie)

Substancje lipofilne, które przy

fizjologicznym

pH nie są lub są w niewielkim stopniu

zjonizowane, łatwo dyfundują przez

łożysko.

np. barbiturany

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Grubość bariery – na początku

ciąży grubość błony wynosi około

0,025 mm, by przed porodem

zmaleć do około 0,0025 mm

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Stopień jonizacji – wahania pH u

matki lub płodu zmieniają

proporcje zjonizowanego I

niezjonizowanego leku. Przy

równowadze pH stężenie

niezjonizowanego leku po obu

stronach bariery jest równe.

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Stopień jonizacji – w kwasicy płodu

większy stopień jonizacji leku hamuje

jego zwrotny transfer do krążenia

matki powodując jego gromadzenie u

płodu. Jest to mechanizm tzw.

”pułapki jonowej”. Kwasica płodu

podwyższa też wychwyt innych

zasadowych leków, np.opioidów.

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Wysoki stopień jonizacji powoduje

utrudnione

przechodzenie przez łożysko

np. sukcynylocholina

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Wielkość cząsteczki –



leki o ciężarze cząsteczkowym

poniżej 500 Da przechodzą przez

łożysko swobodnie



500-1000 Da – przechodzą z trudem



powyżej 1000 Da praktycznie nie

ulegają transferowi

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Wielkość cząsteczki -

Większość leków anestezjologicznych

posiada

niski ciężar cząsteczkowy, np.

analgetyki

przewodowe mają ciężar 220 – 325

Da.

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Wiązanie z białkami – leki

przechodzą przez

łożysko jedynie w postaci

niezwiązanej z

białkami – zarówno osoczowymi, jak i

tkankowymi.

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

Przepływ krwi – ta wartość nie

jest uwzględniona przez równanie

Ficka, a jest ona odpowiedzialna za

masowy transport leków przez

łożysko. Przepływ krwi po obu

stronach łożyska warunkuje

wielkość transferu – szczególnie

leków przenikających swobodnie na

drodze dyfuzji.

Czynniki wpływające na

transport leków przez

łożysko

KLINICZNIE WAŻNE:

Im niższy ciężar cząsteczkowy i

większa rozpuszczalność w

tłuszczach, a także im niższy stopień

jonizacji i wyższe stężenie środka,

tym większe przenikanie leku przez

łożysko.

ŁOŻYSKOWY TRANSPORT

ŚRODKÓW

ZNIECZULAJĄCYCH

Przezłożyskowy transfer anestetyków

nie został dokładnie zbadany ze

względów etycznych. Większość

uzyskanych wyników badań opartych

jest na oznaczaniu różnic zawartości

leków w surowicy krwi rodzącej i we

krwi żył pępowinowych noworodka

oznaczanych zaraz po porodzie.

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



antycholinergiczne

atropina – przenika przez łożysko



benzodwuazepiny

diazepam – przenika przez łożysko, rozkład

u płodu jest wolny, po podaniu matce

20 mg – we krwi noworodka nawet po 10

dniach stwierdza się aktywne

farmakologicznie stężenie tego leku

midazolam – przenika przez łożysko, działa

szybko

i krótko, daje niepamięć

wsteczną u

matki

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



barbiturany – szybko przenikają

przez łożysko, po podaniu dożylnym

maksymalne stężenie u płodu

stwierdza się po około 2 minutach

tiopental – po jednorazowym podaniu

większej dawki niż 3-4 mg/kg albo po

powtórzeniu dawki podstawowej

należy brać pod uwagę możliwość

wystąpienia depresji u noworodka

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



inne środki usypiające



ketamina – szybko przenika przez

łożysko, nie wpływa istotnie

depresyjnie na płód



etomidat – nie działa bardziej

depresyjnie od tiopentalu



diprivan – nadal brak jednoznacznych

prac wieloośrodkowych

dokumentujących wyższość tego

środka w anestezji

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



zwiotczające mięśnie



depolaryzujące – sukcynylocholina:

przenika przez łożysko w niewielkiej

ilości, dawki do 200 mg nie powodują

zwiotczenia mięśni płodu lub

noworodka. Szybko jest

metabolizowana w ustroju ciężarnej i

noworodka przez cholinesterazę

osoczową

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



niedepolaryzujące



są silnie zjonizowane i wykazują małą

rozpuszczalność w tłuszczach. Tylko

nieznacznie przechodzą przez

łożysko. Wpływ na noworodka nie

został jednoznacznie dowiedziony

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



anestetyki wziewne – wszystkie

anestetyki wziewne szybko przenikają

przez łożysko i w stosowanych

klinicznie stężeniach mogą wpływać

depresyjnie na płód.

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



podtlenek azotu – szybko przenika

przez barierę łożyskową do krwi

płodu i przy stosowaniu ponad 15

minut daje wzrost depresyjnego

działania na płód.



pochodne halogenowe (halotan,

izofluran, sewofluran, desfluran) –

obniżają kurczliwość i napięcie

spoczynkowe macicy, wszystkie

szybko przenikają przez łożysko,

mogą wpływać depresyjnie na płód i

noworodka

ŚRODKI ZNIECZULENIA

OGÓLNEGO



opioidy - wszystkie po podaniu

dożylnym przechodzą przez łożysko

szybko i w dużych ilościach,

natomiast po podaniu domięśniowym

szczyt stężenia we krwi płodu

osiągają dopiero po 2-3 godzinach i

wtedy dopiero trzeba się liczyć z

depresją oddechową u noworodka

ŚRODKI ZNIECZULENIA

PRZEWODOWEGO

Przechodzą przez łożysko na zasadzie

biernej dyfuzji. Niedojrzałość

enzymatyczna, mniejsza objętość

dystrybucji i niekiedy długotrwała

ekspozycja płodu na działanie

analgetyków przewodowych są

czynnikami, które wzmagają

potencjalnie toksyczne oddziaływanie

tych leków na płód i noworodka.

ŚRODKI ZNIECZULENIA

PRZEWODOWEGO



bupiwakaina – za zwiększone ryzyko

zatrucia bupiwakainą u ciężarnych

odpowiada kilka mechanizmów:

zwiększenie wypełnienia naczyń

żylnych, ucisk żyły głównej dolnej

przez ciężarną macicę, wzrost

stężenia wolnej bupiwakainy

spowodowany zmianami stopnia

wiązania z białkami oraz indukowana

progesteronem większa wrażliwość

mięśnia sercowego ciężarnej na ten

lek.

Wszystkie środki anestezjologiczne

szybko i łatwo przechodzą przez

łożysko. Stanowią więc potencjalne

zagrożenie dla zdrowia i życia płodu i

noworodka. Zgodnie z punktem C

klasyfikacji FDA – RYZYKO NIE

MOŻE BYĆ WYKLUCZONE.