Zaburzenia kostne i mineralne

w przewlekłej chorobie nerek

(CKD-MBD)

Paweł Stróżecki

Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych

Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

UMK w Toruniu

Przewlekła choroba nerek

PChN

Określenie

GFR

ml/min/1,73

m2

Stadium 1

> 90

Uszkodzenie nerek z prawidłowym GFR

Stadium 2

60-

89

Uszko0dzenie nerek z obniżonym GFR

Stadium 3

30-

59

Umiarkowane obniżenie GFR

Stadium 4

15-

29

Znaczne obniżenie GFR

Stadium 5

< 15

Niewydolność nerek

5D – pacjenci dializowani

1-5T – pacjenci po przeszczepieniu nerki

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Definicje

CKD-MBD:

Systemowe zaburzenie metabolizmu

mineralnego i kostnego wtórne do PChN, manifestujące
się jako jedno lub kombinacja kilku z poniższych
zaburzeń:

I – zaburzenia metabolizmu wapnia, fosforu, PTH lub
witaminy D

II – zaburzenia przebudowy, mineralizacji, objętości,
wzrostu lub wytrzymałości tkanki kostnej

III – zwapnienia naczyń lub innych tkanek miękkich

Osteodystrofia nerkowa:

zaburzenia morfologii kości u

pacjentów z PChN; jest jednym z parametrów
systemowego zaburzenia jakim jest CKD-MBD, który
można mierzyć histomorfometrycznie na podstawie
biopsji kości

KDIGO Practice Guidelines, Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Zaburzenia metabolizmu

wapnia fosforu, witaminy D

3

i

PTH

Zaburzenia masy,

struktury,

wytrzymałości i

obrotu kostnego

Zwapnienia naczyń i

tkanek miękkich

CKD-MBD

Zaburzenia wapniowo-fosforanowe w PChN

1. Wapń

2. Fosforany

3. Witamina D

3

- aktywne

metabolity

4. Parathormon (PTH)

Metabolizm wapnia

Wapń = 19 % masy ciała

Fizjologiczna rola wapnia:

- substancja budulcowa kośćca

- krzepnięcie krwi

- Przewodnictwo nerwowe

- Skurcz mięśni

- Przepuszczalność błon

komórkowych

- Sekrecja hormonów

Metabolizm wapnia

Całkowita ilość wapnia

w organizmie – 1500 g

Tkanki miękkie – 10 g

(5 g mięśnie i 5 g płyn

pozakomórkowy)

Wapń we krwi – 0,5 g

Wapń w surowicy: 2,15 - 2,55 mmol/l

Wapń związany – 35-40%

Wapń zjonizowany - 60-65%

Homeostazę wapniową regulują:

1. Parathormon

2. Kalcytonina

3. 1,25 (OH)

2

D

3

Chen RA, Am J Physiol – Renal Physiol, 2004, 286,

F1005

Fizjologiczna regulacja wydzielania PTH

w odpowiedzi

na zmianę stężenia wapnia zjonizowanego

Receptor wapniowy w komórkach przytarczyc

Brown AJ: Am J Physiol 1999, 277, F157

Fizjologiczne mechanizmy

regulacji stężenia wapnia

Rodriguez: Am J Physiol – Renal Physiol, 2005, 288,

F235

Patogeneza wtórnej nadczynności

przytarczyc w przebiegu PChN

Brown AJ: Am J Physiol 1999, 277, F157

Mechanizmy

regulacji stężenia wapnia w PChN

Levin A: Kidney Int 2007, 71,

31-38

Zaburzenia wapniowo-fosforanowe

i stężenia PTH w PChN

Postępujący rozrost

przytarczyc w przebiegu WNP

Rodriguez: Am J Physiol – Renal Physiol, 2005, 288,

F235

Fosfor - fizjologia

1% ciężaru ciała, z tego:

85% - kości

6% - mięśnie

9% - inne tkanki

Fizjologiczna rola fosforu:

- substancja budulcowa kośćca

- kwasy nukleinowe (DNA, RNA)

- fosfolipidy błon komórkowych

- związki wysokoenergetyczne

(ATP, fosfokreatyna)

Fosforany w surowicy: 0,8 - 1,6 mmol/l

Stężenie P w surowicy zależy od

1. Zawartości w diecie

2. Funkcji wydalniczej nerek

3. Metabolizmu kości

4. PTH; 1,25 (OH)

2

D

3

5. Stosowanych leków

Metabolizm witaminy D

Metabolizm witaminy D

3

3

7-

dehydrocholest

erol

Cholekalcyferol=witami

na D

3

25(OH)D

3

1,25(OH)

2

D

3

Skóra +

UV

Dieta

25-

hydroksylaza

1-

hydroksylaza

Związek między ekspozycją na

światło słoneczne a PTH u pacjentów

hemodializowanych z WNP

Stróżecki P, Doroszewski W., Kretowicz M., Odrowąż-Sypniewska G., Manitius J.: Roczny

profil gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych hemodializowanych z wtórną

nadczynnością przytarczyc. Pol Arch Med Wewn 2002, CVIII, 3, 867-871.

Rola FGF 23 w regulacji gospodarki

wapniowo-fosforanowej

Prie D: Kidney Int 2009, 75, 882

Cele leczenie zaburzeń

wapniowo-fosforanowych w V stadium PChN

PTH:

150 – 300 pg/ml

Wapń całkowity:

2,10 – 2,38 mmol/l (8,4 –

9,5 mg/dl)

Fosfor:

1,13-1,78 mmol/l (3,5 – 5,5 mg/dl)

Iloczyn Ca x P

: < 4,4 mmol

2

/l

2

(< 55

mg

2

/dl

2

)

NKF K/DOQI Am J Kidney Dis, 2003, 42, suppl 3

Zalecenia KDIGO 2009

Zaleca się monitorowanie stężenia Ca, P,

PTH i fosfatazy alkalicznej od 3 stadium

PChN

Stadium 3 – co 6-12 miesięcy

Stadium 4 – co 3-6 miesięcy (PTH 6-12)

Stadium 5 i 5D – co 1-3 miesiące (PTH co 3-

6)

„Sugerujemy, że można oznaczać poziom

25(OH)D3 w stadium 3-5”

Decyzje terapeutyczne oparte na trendzie,

a nie pojedynczym wyniku

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Zaburzenia metabolizmu

wapnia fosforu, witaminy D

3

i

PTH

Zaburzenia masy,

struktury,

wytrzymałości i

obrotu kostnego

Zwapnienia naczyń i

tkanek miękkich

CKD-MBD

Torbiele kostne miednicy w przebiegu WNP

(osteitis fibrosa cystica)

Torbielowate zmiany w żebrach

w przebiegu WNP

Osteoliza paliczków dystalnych

oraz zwapnienia w ścianach naczyń

u chorego dializowanego

Typy zmian kostnych w PChN

?

Zależność między stężeniem PTH

i obrazem histologicznym kości chorych HD

Zalecenia KDIGO 2009

U pacjentów w stadium 3-5D jest

uzasadnione wykonanie biopsji kości w

różnych sytuacjach klinicznych takich

jak:

Niewyjaśnione złamania kości

Przewlekłe bóle kości

Niewyjaśniona hiper-Ca lub hipo-P

Możliwość zatrucia glinem

Przebyte leczenia bisfosfonianem

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Zalecenia KDIGO 2009

U pacjentów w stadium 3-5D z CKD-MBD

nie ma wskazań do rutynowej oceny

gęstości kości (BMD), ponieważ nie jest

ona dobrym predyktorem złamań

(tak jak jest takim predyktorem w

populacji ogólnej)

Należy oznaczać PTH i fosfatazę alkaliczną

Nie oznaczać wskaźników syntezy kolagenu

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Zaburzenia metabolizmu

wapnia fosforu, witaminy D

3

i

PTH

Zaburzenia masy,

struktury,

wytrzymałości i

obrotu kostnego

Zwapnienia naczyń i

tkanek miękkich

CKD-MBD

Stróżecki P, Manitius J.: Rola zaburzeń wapniowo-fosforanowych w rozwoju zmian w

układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z niewydolnością nerek W: Rutkowski

B., Czekalski S red.: Praktyczny poradnik rozpoznawania i leczenia zaburzeń Ca-P

u pacjentów z niewydolnością nerek. Gdańsk, Poznań 2005 rok.

Zwapnienia w tętnicy wieńcowej u

pacjenta hemodializowanego

Zwapnienia w zastawce mitralnej u

pacjenta hemodializowanego

Stróżecki P, Manitius J.: Rola zaburzeń wapniowo-fosforanowych w rozwoju zmian w

układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z niewydolnością nerek W: Rutkowski

B., Czekalski S red.: Praktyczny poradnik rozpoznawania i leczenia zaburzeń Ca-P

u pacjentów z niewydolnością nerek. Gdańsk, Poznań 2005 rok.

Zwapnienia w ścianie aorty u

pacjenta hemodializowanego

Stróżecki P, Manitius J.: Rola zaburzeń wapniowo-fosforanowych w rozwoju zmian w

układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z niewydolnością nerek W: Rutkowski

B., Czekalski S red.: Praktyczny poradnik rozpoznawania i leczenia zaburzeń Ca-P

u pacjentów z niewydolnością nerek. Gdańsk, Poznań 2005 rok.

Zwapnienia w blaszkach

miażdżycowych tętnicy podkolanowej

u chorego hemodializowanego

Stróżecki P, Manitius J.: Rola zaburzeń wapniowo-fosforanowych w rozwoju zmian w

układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z niewydolnością nerek W: Rutkowski

B., Czekalski S red.: Praktyczny poradnik rozpoznawania i leczenia zaburzeń Ca-P

u pacjentów z niewydolnością nerek. Gdańsk, Poznań 2005 rok.

Zwapnienia tkanek miękkich

u chorego dializowanego

London et al. Nephrol Dial Transplant 2003, 18, 1731

Zwapnienia tętnic: AIC (A) AMC (B,C)

oraz mieszane (D)

London et al. Nephrol Dial Transplant 2003, 18, 1731

Śmiertelność całkowita i sercowo-

naczyniowa u chorych HD w

zależności od obecności i rodzaju

zwapnień tętnic

Zalecenia KDIGO 2009 – ocena zwapnień

U pacjentów w stadium 3-5Dsugerujemy

wykonanie bocznego zdjęcia RTG jamy

brzusznej w celu oceny obecności

zwapnień

Badanie echokardiograficzne może być

użyte do oceny zwapnień zastawek serca

jako alternatywa dla badania KT.

Należy traktować pacjentów ze

zwapnieniami jako chorych wysokiego

ryzyka sercowo-naczyniowego

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Cele leczenie zaburzeń

wapniowo-fosforanowych w V stadium PChN

PTH:

150 – 300 pg/ml

Wapń całkowity:

2,10 – 2,38 mmol/l (8,4 –

9,5 mg/dl)

Fosfor:

1,13-1,78 mmol/l (3,5 – 5,5 mg/dl)

Iloczyn Ca x P

: < 4,4 mmol

2

/l

2

(< 55

mg

2

/dl

2

)

NKF K/DOQI Am J Kidney Dis, 2003, 42, suppl 3

Osiągnięte cele KDOQI leczenia zaburzeń Ca, P, PTH

a rokowanie

1

1,21

1,2

1,15

1,39

1,37

1,35

1,51

0

1

2

Wszystkie PTH i P

PTH i Ca

Ca i P

P

PTH

Ca

Żaden

W

zg

lę

d

ne

ry

zy

ko

Danese M: CJASN 2008, 3, 1423-1429

Osiągnięte 2
cele

Osiągnięty 1 cel

Osiągnięte cele KDOQI w zakresie PTH i Ca x P

a rokowanie

1

1,2

1,24

1,31

0

1

2

Oba

Tylko Ca x P

Tylko PTH

Żaden

W

zg

lę

d

ne

ry

zy

ko

Danese M: CJASN 2008, 3, 1423-1429

Wpływ poszczególnych grup leków

stosowanych w terapii WNP na cele leczenia

Expert Opin Pharmacother 2006, 7,

2215

Grupa leków

Ca

P

Ca x

P

PTH

Leki wiążące P

zawierające Ca









Leki wiążące P
nie zawierające

Ca









Metabolity
witaminy D









Kalcymimetyki









Strategia leczenia zaburzeń

wapniowo-fosforanowych w

przebiegu PChN

I - Normalizacja stężenia fosforu – dieta,

leki wiążące fosfor (max ilość
elementarnego wapnia 1500 mg/d)

II – Obniżenie PTH stosując aktywne

metabolity witaminy D

3

i/lub

kalcymimetyk

III – Normalizacja stężenia wapnia (2,10-

2,38 mmol/l), zawsze Ca poniżej 2,6
mmol/l a iloczyn Ca x P < 4,44 mmol

2

/l

2

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń

gospodarki wapniowo-fosforanowej w PChN

Wiążące fosfor w przewodzie pokarmowym:

•

Węglan wapnia (Calperos, Osteovit, Calcium
carbonicum)

•

Octan wapnia (Calcifos)

•

Sevelamer (Renagel)

•

Wodorotlenek glinu (Alusal)

•

Węglan lantanu (Fosrenol)

Aktywne metabolity witaminy D

•

1 (OH)D

3

(Alfadiol)

•

1,25(OH)

2

D

3

(Calcitriol, Calcijex)

•

Paricalcitol (Zemplar)

Kalcymimetyki

•

Cinakalcet (Mimpara)

Zalecenia KDIGO 2009 – leczenie

Celem leczenie CKD-MBD powinno być

obniżenie stężenia fosforu do wartości

prawidłowych oraz utrzymanie

prawidłowego stężenia wapnia.

U pacjentów dializowanych powinno się

stosować stężenie Ca w dializacie 1,25

do 1,50 mmol/l

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Zalecenia KDIGO 2009 – hiperfosfatemia

1. Konieczne stosowanie leków wiążących

fosfor

2. Wybierając lek ocenić stadium GFR,

choroby współistniejące i działania

niepożądane

3. Ograniczać leki zawierające Ca u chorych

ze zwapnieniami, ABD i niskim PTH

4. Unikać leków zawierających Al.

5. Ograniczać spożycie P

6. Zwiększyć skuteczność usuwanie P w

czasie dializy

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Zalecenia KDIGO 2009 – PTH

1. „U pacjentów z CKD stadium 3-5

optymalny PTH nie jest znany”

2. „U pacjentów w stadium 5D sugerujemy

utrzymanie stężenia PTH między 2 a 9

krotnością górnej granicy normy.”

3. U pacjentów z CKD stadium 5D z

podwyższonym PTH sugeruje się

podawanie: kalcytriolu analogu witaminy

D lub kalcymimetyku lub kombinacji tych

kalcymimetyku z kalcytriolem lub

analogiem witaminy D

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

Skuteczność długotrwałego

leczenie WNP cinakalcetem

Standardowa

terapia +

cinakalcet lub

placebo

Standardowa

terapia +

cinakalcet

Moe SM: NDT 2005, 20, 2186

Osiąganie zaleceń K/DOQI

w zależności od rodzaju leczenia

10

36

24

33

6

56

65

49

46

41

0

20

40

60

80

100

PTH

Ca

P

Ca x P

PTH i Ca x P

%

Terapia tradycyjna

Terapia tradycyjna + cinakalcet

Moe SM: Kidney Int, 2005, 67, 760-771

Cunningham J: Kidney Int 2005, 68,
1793

Wpływ leczenia cinakalcetem

chorobowość i śmiertelność

chorych dializowanych

Zalecenia KDIGO 2009 – PTX

„U pacjentów z CKD stadium 3-5D z ciężką

WNP, którzy nie odpowiadają na leczenia

farmakologiczne sugerujemy wykonanie

paratyreoidektomii”

Kidney Int 2009, 76, suppl 113

A jeśli leczenie farmakologiczne jest

nieskuteczne?

Paratyreoidektomia = chirurgiczne usunięcie

przytarczyc

a) Usunięcie 1 lub kilku gruczolaków

b) Subtotalna paratyreoidektomia = 3 i ½

przytarczycy

c) Totalna paratyreoidektomia = 4 przytarczyce

d) Totalna paratyreoidektomia z autotransplantacją

Podsumowanie

CKD-MBD to złożone zaburzenie gospodarki
mineralnej i kostnej w przebiegu przewlekłej
choroby nerek manifestujące się jako:

1. Nieprawidłowości w badaniach

laboratoryjnych

2. Zaburzenia struktury kości

3. Zwapnienia pozaszkieletowe

Celem leczenia CKD-MBD jest korekta tych

zaburzeń

i - przede wszystkim - poprawa rokowania

chorych.