ZABURZENIA CZYNNOŚCI

ŚRÓDBŁONKA U CHORYCH Z

PRZEWLEKŁĄ

NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK

dr hab. n. med. Jacek Rysz
prof. nadzw. Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi

Klinika Nefrologii Nadciśnienia

Tętniczego i Medycyny

Rodzinnej

Uniwersytetu Medycznego w

Łodzi

Śródbłonek naczyniowy

• Jeden z największych i

najaktywniejszych narządów

• Masa całkowita komórek

śródbłonka jest oceniana na ok.
1,5 kg

• Powierzchnia śródbłonka

porównywalna z powierzchnią
boiska piłkarskiego

• Jest miejscem wytwarzania

substancji auto-, para- i
endokrynnych

Autokrynne i parakrynne substancje
produkowane przez śródbłonek

Kardionefrologia pod red. T. Pasierskiego, M. Myśliwca, J. Imieli, Warszawa 2006

Rola śródbłonka w utrzymaniu hemostazy

Kardionefrologia pod red. T. Pasierskiego, M. Myśliwca, J. Imieli, Warszawa 2006

Fizjologiczne metody oceny

czynności śródbłonka

wg Myśliwiec M. i wsp. 2006

• Zmiana średnicy tętnic w

odpowiedzi na:

- stymulację receptorową
- test zimna
- wzrost przepływu

• Zmiana przepływu tętniczego w

odpowiedzi na:

- stymulację receptorową
- podawanie antagonistów L-

argininy

Biochemiczne metody oceny czynności

śródbłonka

wg Myśliwiec M. i wsp. 2006

• Ocena biodostępności NO

- bezpośrednio (tylko in vitro)

- drugi produkt syntezy – L-

cytrulina

- produkty metabolizmu – azotany

i

azotyny

- drugi wysłannik – cGMP

Biochemiczne metody oceny czynności

śródbłonka

wg Myśliwiec M. i wsp. 2006

• Białka syntetyzowane przez

prawidłowy i pobudzony
śródbłonek naczyniowy

-

t-PA (również po stymulacji

desmopresyną)
- PAI-1
- trombomodulina
- czynnik von Willebranda
- selektyny P i E
- VCAM-1 i ICAM-1
- COX-1
- receptory aktywowane proteazą

Klasyczne czynniki ryzyka
chorób układu krążenia

• Nadciśnienie tętnicze

–u ok. 70%

chorych z PChN, u dializowanych 80-
90%

- Ryzyko sercowo-naczyniowe

wzrasta gdy RR>115/75 mmHg i
podwaja się z każdym jego
podwyższeniem o 20/10 mmHg

- U chorych dializowanych i po

transplantacji nerki

– niższe

wartości RR zwiększają ryzyko zgonu z
powodu choroby serca ↓RR o 10
mmHg to ↑ryzyka o 22%

Klasyczne czynniki ryzyka
chorób układu krążenia

• Hipercholesterolemia
• Palenie tytoniu

– silnie zwiększa

proaterogenny wpływ LDL

• Cukrzyca

– najczęstsza

przyczyna schyłkowej
niewydolności nerek

-

produkty zaawansowanej

glikacji

– swoisty dla DM czynnik

progresji miażdżycy - ↑ w
niewydolności nerek

Czynniki sprzyjające powikłaniom sercowo
naczyniowym w niewydolności nerek (tzw.
nietradycyjne czynniki ryzyka).

Nefropatia nadcisnieniowa pod red. S. Czekalskiego, B. Rutkowskiego, Termedia Wydawnictwo Medyczne, Poznań 2007

Klasyczne czynniki ryzyka nie w pełni
wyjaśniają przyczynę częstych
powikłań sercowo-naczyniowych w
grupie chorych z p.n.n.

Istotne zatem są badania nad nowymi
czynnikami determinującymi
uszkodzenie ściany naczyniowej w
przewlekłej niewydolności nerek, jak

proces zapalny i stres oksydacyjny

Występujące w przebiegu p. n. n.
uszkodzenie ściany naczyniowej dotyczy
wszystkich części łożyska naczyniowego i
wszystkich warstw ściany naczyniowej

Ishimura E, Shoji T, Emoto M i

wsp.

Renal insufficiency

accelerates

atherosclerosis in

patients type 2 diabetes

mellitus.

Am J Kidney Dis 2001; 38

(Suppl. 1): s. 186-190

Fenotyp zapalenia śródbłonka /
dysfunkcji śródbłonka

/

• NO, PGI

2

- upośledzenie ich powstawania

• O

2

- - nadmierne wytwarzanie anionorodnika

ponadtlenkowego

• Angiotensyna II, ET-1 (endotelina - 1)

• Chemokiny ( np. MCP-1 ), białko chemotaksji

monocytów 1

• TF - czynnik tkankowy, vWF - czynnik von

Willebranda

• PAI-1 - inhibitor tkankowego aktywatora

plazminogenu

• Cząstki adhezyjne: ICAM - cząsteczka adhezji

międzykomórkowej

•

VCAM - cząsteczka adhezji komórek

naczyniowych

•

Selektyna - P

•

Selektyna – E

• / działanie pozapalne i pozakrzepowe /

• Fenotyp aktywacji zapalnej

śródbłonka

determinuje rozwój

chorób układu krążenia

•

Stopień aktywacji zapalnej

śródbłonka

jest wskaźnikiem zagrożenia układu

krążenia i o wiele dokładniej niż
klasyczne czynniki ryzyka określa
populację zagrożoną rozwojem
powikłań sercowo-naczyniowych

Przewlekła niewydolność nerek

przyspiesza rozwój uszkodzenia ściany

naczyniowej!

Bro S, Bentzon JF, Falke E i

wsp.

Chronic renal failure

accelerates

atherogenesis in

apolipoprotein e-

deficient mince.

J Am Soc Nephrol 2003;

14: s. 2466-2474

Przyczyna ?

•

uszkodzenie

śródbłonka

naczyniowego

U podstaw pierwotnej aktywacji z
następowym uszkodzeniem śródbłonka u
chorych z przewlekłą niewydolnością
nerek jest przewlekły proces zapalny

Hansson GK: Inflammation, atherosclerosis and coronary artery
disease
N Engl J Med 2005; 352: s. 1685-1695

Aktywację śródbłonka mogą tu
powodować enzymy uwalniane z
pobudzonych leukocytów, prozapalne
cytokiny ( IL-1, TNF-α ), białko C-
reaktywne

Irish A: Cardiovascular disease, fibrinogen and acute phase
response: associations with lipids and blood pressure in patients
with chronic renal disease.
Atherosclerosis 1998; 137: s. 133-139

CRP

• powoduje zmniejszenie ilości mRNA

dla śródbłonkowej syntazy NO

• pobudza uwalnianie anionorodnika

ponadtlenkowego

• zwiększa aktywność iNOS, co

prowadzi do nitracji syntazy
prostacykliny

• Aktywowana płytka krwi uwalnia

mediatory zapalne, np. cytokiny
prozapalne
( IL-1β, IL-8 ), chemokiny ( np. MIP-1α ).
Dzięki selektynie P przylega do
leukocytów aktywując ich odpowiedz
zapalną i produkcję cytokin przez te
komórki

Friedman JE, Loscalzo J: Platelet-monocyte aggregates: bridging

thrombosis and inflammation.

Circulation 2007; 105: s. 2130-2132

• Dzięki temu mechanizmowi płytka krwi

oddziaływuje na migrację leukocytów
przez śródbłonek

Januszewicz A, Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Sznajdermen

M: Nadciśnienie Tętnicze

Medycyna Praktyczna 2004; s. 121-127

Przyczyną aktywacji a

następnie uszkodzenia
sródbłonka naczyniowego jest
przewlekły, uogólniony,
często przebiegający
subklinicznie proces zapalny –
często występujący u
pacjentów z przewlekłą
niewydolnością nerek,
zwłaszcza dializowanych

• W przewlekłej niewydolności nerek

występuje

zmniejszenie wytwarzania

tlenku azotu

• Z drugiej strony wzmożone

unieczynnianie

już wytworzonego

tlenku azotu w procesie
przekształcania przez RFT w
nadtlenoazotyn ( ONOO -)

W p. n.n. dochodzi do wzrostu stężenia

asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA)

ADMA wydalana jest przez nerki, a jej stężenie w
p.n.n. może wzrastać 10 krotnie
ADMA konkuruje z L-argininą

substratem syntazy

NO.
W swoich badaniach Zoccali i wsp. wykazali, że
ADMA jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym
zdarzeń sercowo-naczyniowych i całkowitej
umieralności pacjentów hemodializowych.
Stwierdzono również, iż zmniejszenie ADMA w
czasie zabiegu hemodializy poprawia zależną od
śródbłonka rozszerzalność naczyń.

Zoccali C, Bod-Böger SM, Mallamaci F i wsp.
Plasma concentrations of asymmetrical dimethyloarginine and
mortality in patients with end-stage disease: a prospective study.
Lancet 2001; 358: s. 2113-2117

Unieczynnienie wytwarzania prostacykliny
( PGI2) według niektórych autorów stanowi
centralny element odpowiedzi zapalnej
śródbłonka.

Chłopicki S, Gryglewski R: Endothelial Secretory Function and
Atherothrombosis W: Curtis-Prior P (red) The Eicosanoids. John Wiley
& Sons, Ltd 2004; s. 267-276

Proces ten może zachodzić za
pośrednictwem ox-LDL, ale także
nadtlenoazotynu (ONOO-)

Schmidt P, Youhnovski N, Daiber A: Specific nitration at tyrosine 430
revealed by high resolution mass spectrometry as basis for redox
regulation of bovine prostacyclin synthase.
J Biol Chem 2003; 278: s. 12813-12819

• Anionorodnik

ponadtlenkowy
niszczący
śródbłonkowy tlenek
azotu wyłącza także
prostacyklinę poprzez
nadtlenoazotyn
nitrujący tyrozynę w
syntazie prostacykliny

Zwiększone
wytwarzanie
anionorodnika
ponadtlenkowego
stanowi zasadniczy
element odpowiedzi
zapalnej śródbłonka

Skutki „ nadprodukcji ,, RFT w p.n.n.

• eliminacja tlenku azotu
• stymulacja miejscowego procesu

zapalnego

• uwalnianie cytokin ( IL-1, IL-6, TNF- α )
• wzrost stężenia cząstek adhezyjnych

(ICAM, VCAM)

• wzrost stężenia białka chemotaksji

monocytów

( MCP-1 )
• wzrost ekspresji metaloproteinaz

macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP), co
powoduje ułatwienie przebudowy ściany
naczyniowej i osłabienie blaszki
miażdżycowej.

MMP-9 MMP-2

↓

↓

degradacja macierzy

zewnątrzkomórkowej

↓

ułatwienie przebudowy

ściany naczyniowej

i osłabienie blaszki

miażdżycowej

Wzmożonej produkcji
aktywnych form tlenu w p. n. n.
towarzyszy upośledzenie
mechanizmów
antyoksydacyjnych.
Upośledzenie aktywności
antyoksydacyjnej dotyczy
krwinek czerwonych i surowicy
krwi

Nagase S, Aoyagi K, Hirayama a i wsp.
Favorable effect of hemodialysis on decreased serum
antioxidant activity in hemodialysis patients
demonstrated by electron spin resonance.
J. Am. Soc. Nephrol. 1997; 8: s. 1157-1163

Występuje upośledzenie
aktywności peroksydazy
glutationowej w osoczu jako efekt
zmniejszenia jej produkcji przez
niewydolne nerki

Avissar N, Ornt DB, Yagil Y i wys.
Human kidney proximal tubules are the main source
of plasma glutatihione peroxidase.
Am. J. Physiol 1994; 266: s. C367-C375

Także aktywność peroksydazy
glutationowej w krwinkach
czerwonych i neutrofilach krwi
obwodowej jest zmniejszona

-

Paul J, Sall N.D., Soni T i wsp.: Lipid peroxidation

abnormalities in hemodialyzed patients.
Nephron 1993; 64: s. 106-109

- Vanella A, Geremia E, Pinturo R I wsp.: Superoxide
dismutase activity and reduced glutathione content in
erythrocytes of uremic patients on chronic dialysis.
Acta Haemat. 1983; 70: s. 312-315

W przewlekłej niewydolności
nerek produkcja i aktywność
oksydoreduktazy
zredukowanego fosforanu
dinukleotydu
nikotynoamidoadeninowego
jako źródła RFT jest zwiększona

Angiotensyna II

stymuluje

ekspresję oksydoreduktazy
NADPH, stając się głównym
czynnikiem sprzyjającym
powstawaniu RFT w przewlekłej
niewydolności nerek

Stenvinkel i współpracownicy
postulowali, że podwyższenie
stężenia rozpuszczalnej ICAM-1
( cząsteczki adhezji
międzykomórkowej ) w p.n.n.
stanowi niezależny czynnik
predykcyjny umieralności
chorych hemodializowanych

Stenvinkel P, Lindholm B, Heimburger M i wsp
Elevated serum levels of soluble adhesion molecules
predict death in pre-dialysis patients: association with
malnutrition, inflammation, and cardiovascular disease.
Nephrol Dial Transplant 2000; 15: s. 1624-1630

Rola rozpuszczalnego
antygenu vWF

• Glikoproteina śródbłonkowa

biorąca udział w agregacji płytek
w miejscu uszkodzenia naczynia

• Wzrost stężenia vWF jest

miarodajnym wykładnikiem
uszkodzenia śródbłonka,
nadkrzepliwości, rozwoju
miażdżycy i jej powikłań

Podstawowymi czynnikami

prowadzącymi do
dysfunkcji śródbłonka u
pacjentów z przewlekłą
niewydolnością nerek są
przewlekły stan zapalny i
stres oksydacyjny

Farmakoterapia a upośledzona
czynność śródbłonka

wg Myśliwiec M. i wsp. 2006

• Nie istnieje swoista terapia

dysfunkcji śródbłonka

• Postępowanie nieswoiste

-

eliminacja palenia tytoniu

• Leczenie:

hipercholesterolemii,

nadciśnienia tętniczego

• Leki wpływające korzystnie na

czynność śródbłonka:

- statyny
- inhibitory konwertazy

angiotensyny

- antagoniści receptora dla ANG II

Farmakoterapia a upośledzona czynność
śródbłonka

wg Myśliwiec M. i wsp. 2006

• Leki o nieudokumentowanym

działaniu klinicznym

-

L-arginina

- kwas foliowy
- witamina C
- związki selenu
- witamina E
- estrogeny

Dziękuję za uwagę