Kataliza asymetryczna

Tradycyjna synteza

gwarantuje jedynie

otrzymanie mieszaniny

racemicznej!!!

Cz�steczki chiralne

Cz�

steczki achiralne

Enancjomery - mają
identyczne właściwości
chemiczne, zatem nie mogą
być bezpośrednio
rozdzielone
konwencjonalnymi
metodami, takimi jak
destylacja, krystalizacja,
chromatografia na
konwencjonalnych fazach
stacjonarnych

Rozdział enancjomerów z
mieszaniny racemicznej
wymaga użycia
zewnętrznych
enancjomerycznie czystych
lub wzbogaconych
enancjomerycznie
reagentów lub innych
czynników.

+

NH

3

+

N

H

3

+

O

2

C

CO

2

O

H

OH

-

-

H

2

O, AcOH

90 do 5

o

C

NH

2

N

H

2

HO

2

C

CO

2

H

O

H

OH

NaOH, benzen, rt

NH

2

N

H

2

100

minor

major

minor

major

%e.e









Sposoby określania e.e.:

• Chromatografia gazowa i cieczowa z wykorzystaniem kolumn z

chiralną faza stacjonarną

•

1

H-NMR z dodatkiem chiralnych reagentów

Nadmiar enancjomeryczny - e.e. (%):

R

X

R

A

A

reagent

chiral catalyst

R

X

R

A

B

R

X

R

A

B

lub

meso

chiral, enantioenriched

reagent

chiral catalyst

lub

racemic

enantioenriched

R

A

R

1

R

A

R

+

R

A

R

1

+

R

B

R

1

R

B

R

1

enantioenriched

Synteza enancjosymetryczna na drodze reakcji
stereospecyficznego podstawienia nukleofilowego
przy węglu o hybrydyzacji sp

3

• rozdział kinetyczny (kinetic resolution)

• desymetryzacja (desymmetrization)

X
X

P

P

CH

3

CH

3

CH

3

C

H

3

Przykłady „uprzywilejowujących” chiralnych ligandów (privileged chiral ligands)

X=OH BINOL

X=PPh

2

BINAP

Diels-Alder
Allilacja

aldehydów

(aldehyde

allylation)
Hydrogenacja (hydrogenation)
Izomeryzacja alkenów (alkene
isomerization)
Reakcja Hecka

MeDuPhos

Hydrogenacja (hydrogenation)
Hydrofosfinacja
(hydrophosphination)
Hydroacylacja
(hydroacylation)
Hydrosililacja
(hydrosilylation)

Diels-Alder
Allilacja

aldehydów

(aldehyde

allylation)
Alkoholiza estrów (ester alcoholysis)

Diels-Alder
Cyklopropanacja
(cyclopropanation)
Azyrydynacja (aziridination)
Addycja sprzężona (conjugate
addition)

O

O

OH
OH

Ph

Ph

Ph

Ph

C

H

3

C

H

3

N

O

N

O

t-Bu

t-Bu

C

H

3

CH

3

TADDOL

Bis(oxazoline)

C

H

3

CH

3

C

H

3

CH

3

M

Redukcja alkenów (alkene reduction)
Redukcja imin (imine reduction)
Polimeryzacja Zieglera-Natty

Epoksydacja (epoxidation)
Otwarcie

pierścienia

epoksydowego (ring opening
epoxides)
Reakcja Diels-Aldera
Cyjanowanie

imin

(imine

cyanation)

N

N

t-Bu

t-Bu

O

O

t-Bu

t-Bu

H

H

M

C

H

2

N

N

OH

OMe

Ligand

Brintzinger’a

salen

Acylacja (acylation)
Heterogeniczna hydrogenacja
(heterogenous hydrogenation)
Katalizator przeniesienia
fazowego (phase transfer
catalyst)

Pochodna
alkaloidu
chinonoweg
o

Nagroda Nobla z Chemii – 2001

„za

osiągnięcia

z

zakresu

katalitycznej

syntezy asymetrycznej”

William S. Knowles

(ur. 1917)

Ryoji Noyori
(ur. 1938-)

K. Barry Sharpless

(ur. 1941)

1/4

„Za prace dotyczące wykorzystania
chiralnych układów katalitycznych w
asymetrycznym uwodornieniu”

„ za prace z zakresu
wykorzystania chiralnych
układów katalitycznych w
reakcjach asymetrycznego
utlenienia”

H

H

COOC

2

H

5

H

H

COOC

2

H

5

1mol % chiral Cu cat

+ N

2

CHCOOC

2

H

5

+

10 % ee

6 % ee

O

Cu

N

C

6

H

5

O

N

C

6

H

5

Chiral Cu catalyst

1/4

1/2

Pierwszy przykład (Nozaki, Noyori et al., 1966)

9

C CH

2

COOH

Rh-catalyst

CH CH

3

COOH

*

(+)-kwas hydratropowy

15% ee

:P CH

3

C

6

H

5

C

3

H

7

Uwodornienia prochiralnej pochodnej styrenu (Knowles,
1968 r.)

(-)-metylopropylofenylofosfina, 69%
ee

Katalizator - modyfikowany kompleks Wilkinsona, w którym
trifenylofosfinę zastąpiono optycznie czynną (-)-
metylopropylofenylofosiną

Synteza asymetryczna aminokwasu L-DOPA (3,4-di
hydroksyfenyloalaniny) (firma Monsanto w 1974 r.)

O

O

COOH

NHAc

Me

Ac

+ H

2

[Rh((R,R)-DiPAMP)COD]

+

BF

4

-

catalyst

O

O

COOH

H

NHAc

Me

Ac

95% ee

H

3

O

+

O

H

COOH

H

NHAc

O

H

L-DOPA

COD

P

P

O

Me

(R,R)-DiPAMP

Pierwsza przemysłowa synteza asymetryczna

Chiralne atropoizomery difosfiny

(S)-BINAP

(R)-BINAP

P
P

Ph

Ph

Ph

Ph

P

P

Ph

Ph

Ph

Ph

(1980 r., Noyori i Takaya)

(S)-BINAP-Ru(OCOCH

3

)

2

P
P

Ru

O

O

O

O

Ph

2

Ph

2

O

COOH

Me

+ H

2

(S)-BINAP-Ru(OCOCH

3

)

2

(0,5 % mol.

MeOH

O

COOH

Me

Uwodornienie ,- i ,- nienasyconych kwasów
karboksylowych

Enancjoselektywność uwodornienia w obecności kompleksów rodu jest o wiele
większa, niż przy wykorzystaniu kompleksów rutenu.

Enancjoselektywne uwodornienie funkcjonalizowanych
ketonów w obecności kompleksów zawierających halogen,
typu [RuX(arene)(BINAP)]X lub RuX

2

(BINAP) (X=Cl, Br, I):

Ar= aryl; L=ligand; X=Cl, Br lub I

P
P

RuX

2

L

2

Ar

2

Ar

2

(R)-BINAP-Ru(II)

+ H

2

CH

3

O

H

O

CH

3

O

H

OH

Katalizatory

rutenowe

gwarantują

prawie

100%

enancjoselektywność przy przemianie estrów β-oksokwasów w estry
β-hydroksykwasów.

Ar= 3,5-(CH

3

)

2

C

6

H

4

P
P

Ru

Cl

Cl

N

H

2

N

H

2

OMe

OMe

Ar

2

Ar

2

O

+ H

2

K

2

CO

3

(CH

3

)

2

CHOH

OH

90% ee

fragment konstrukcyjny

Vitaminy E

Enancjoselektywne uwodornienie enonu do chiralnego
alkoholu allilowego w obecności kompleksu
RuCl

2

(ksylylbinap)(diamina) i słabej zasady K

2

CO

3

Stosunek substratu do katalizatora wynosił około 100000:1.

"O"

D-(-)-DET

(2S, 3S)

t-BuOOH, CH

2

Cl

2

, -20

o

C

sita molekularne 4Å

COOEt

O

H

O

H

COOEt

R

1

OH

R

2

R

3

"O"

D-(-)-DET

L-(+)-DET

O

R

1

R

2

R

3

OH

O

R

2

R

1

R

3

OH

wyd. 70-90%

 

90 ee

COOEt

O

H

O

H

COOEt

L-(+)-DET

(2R, 3R)

L-(+)-DET, Ti(Oi-Pr)

4

OH

OH

O

t-BuOOH, CH

2

Cl

2

sita molekularne 4

Å

Enancjoselektywna epoksydacja alliloalkoholi
(epoksydacja Sharpless’a)

NMO (1,2 equiv)

OsO

2

(0,2%)

aceton-woda

0

o

C, 15 h (89%)

OH

OH

CH

3

H

N

H OAc

0,13 equiv

NMO =

N

+

O

O

-

CH

3

Katalityczna cis-dihydroksylacja olefin w kierunku
chiralnych wicynalnych dioli

w którym:
1.

R

1

, R

2

=CH

3

;

2.

R

1

=H, R

2

=CH

3

;

3.

R

1

=CH

3

,

R

2

=t-Bu;

4.

R

1

=H, R

2

=t-Bu;

Katalizator

Wydajność

epoksydu

%

ee

%

Konfiguracja

epoksydu

(S,S)-1

54

49

1S,2R-(-)

(S,S)-2

87

80

1S,2R-(-)

(S,S)-3

56

55

1S,2R-(-)

(S,S)-4

81

92

1S,2R-(-)

Ph

CH

3

+ NaOCl

(aq)

O

Ph

CH

3

CH

2

Cl

2

kat

Cl

O

N

N

O

Mn

t-Bu

R

2

t-Bu

R

2

R

1

R

1

Asymetryczna epoksydacja olefin

Czas (h)

18

28

18

36

16

46

30

Wydajnoś

ć (%)

80

80

80

80

90

72

65

ee (%)

88

94

98

95

95

81

82

O

N

N

O

Cr

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

H

H

Cl

O

R

R

Me

3

SiN

3

2%-mol. 1, Et

2

O

C

H

3

N

3

C

H

3

OSiMe

3

+

O

O

O

O

N

O

Fmoc

N

O

COCF

3

O

O

Me

Me

1

Asymetryczna addycja azydotrimetylosilanu do związków epoksydowych

Epoksyd

Me

3

SiN

3

(równoważni

k)

Czas

(h)

Konwers

ja

(%)

ee

(%)

Tlenek

styrenu

0,70

67

76

98 (R)

Epichlorohyd

ryna

0,60

21

80

97 (S)

O

Ph

O

CH

2

Cl

O

N

N

O

Cr

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

H

H

N

3

Kinetyczny rozdział racemicznych terminalnych
związków epoksydowych w reakcji z Me

3

SiN

3

w

obecności (R,R)-1

Mechanizm addycji Me

3

SiN

3

N

3

OH

O

Cr

N

3

O

Cr

N

3

N

3

O Cr N

3

Cr

L

O

O

N

3

Cr O

2

.

L

HN

3

1b

.

L

1b

.

L

O

N

N

O

Cr

t-Bu

t-Bu

t-Bu

H

H

N

3

O

O

O

O

O

N

N

O

Cr

t-Bu

t-Bu

t-Bu

H

H

N

3

n

R

Stężenie

Czas

(godz.

)

Epoksyd

Diol

k

rel

(S,S)-3

(%mol)

Woda

(równ.)

ee (%)

Wyd.

(%)

ee (%)

Wyd.

(%)

CH

3

0,2

0,55

12

>98

44

98

50

>4

00

CH

2

Cl

0,3

0,55

8

98

44

86

38

50

(CH

2

)

3

C

H

3

0,42

0,55

5

98

46

98

48

29

0

(CH

2

)

5

C

H

3

0,42

0,55

6

99

45

97

47

26

0

Ph

0,8

0,70

44

98

38

98

39

20

CH=CH

2

0,64

0,50

20

84

44

94

49

30

CH=CH

2

0,85

0,70

68

99

29

88

64

30

O

N

N

O

Co

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

H

H

OAc

O

R

H

2

O

O

R

O

H

OH

R

( S , S ) - 3

+

+

(�)

3

Hydrolityczny kinetyczny rozdział (HKR) terminalnych epoksydów

O

Cl

+

(�)

2%-mol. (R,R)-3

THF 24 h

O

Cl

(S)

Cl

OH

OH

(R)

0,50 r�wn. H

2

O, 4�

C:

0,55 r�wn. H

2

O, 4�

C:

0,30 r�wn. H

2

O, -10�

C:

96% ee, wyd. 44%
>99% ee, wyd. 42%
63% ee

96% ee, wyd. 50%
89% ee, wyd. 52%
98,7% ee, wyd. 27%

OH

+

O

R

(R,R)-4

O

R

OH

1,00 r�wnowa�nik

2,20 r�wnowa�nika

O

N

N

O

M

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

H

H

M = Co[OC(CF

3

)

3

](H

2

O)

4

Asymetryczne przyłączenie fenoli do związków
epoksydowych

R

Temperat

ura [°C]

Wydajno

ść [%]

ee

[%]

(CH

2

)

3

CH

3

25

97

98

CH

2

Cl

-15

97

99

CH

2

O(allil)

4

93

97

C(O)CH

2

C

H

3

-20

96

96

CO

2

CH

3

-20

98

96

C

6

H

5

-25

-

-

R

Równoważ

nik

Temperat

ura [°C]

Cza

s

[h]

Wydajno

ść [%]

ee

[%

]

H

0,044

25

12

97

98

p-CH

3

0,044

25

12

95

97

m-CH

3

0,044

25

16

99

99

o-CH

3

0,044

25

120

<5

-

p-Br

0,044

-15

12

92

99

o-Br

0,088

-30

48

98

92

p-OCH

3

0,088

4

18

75

99

p-NO

2

0,088

-20

18

93

91

p-(CH

2

)

2

NHBoc

0,044

25

12

86

99

1-naftol

0,044

25

96

-

-

Kinetyczny rozdział 1,2-epoksyheksanu reakcji z pochodnymi
fenolu w obecności kompleksu (R,R)-4

OH

+

O

CH

3

(R,R)-4

O

OH

CH

3

R

Przypomnienie:

TON (turnover number) = mol produktu/mol katalizatora;
określa produkcyjność katalizatora, determinuje koszt
katalizatora.

TOF

(turnover

frequency)

=

mol

produktu/mol

katalizatora/czas reakcji, h

-1

; charakteryzuje aktywność

katalizatora, wpływa na zdolność produkcyjną.

KATALIZA ASYMETRYCZNA

PROCESY PRZEMYSŁOWE

Commercial Applications
Relatively few enantioselective catalytic reactions are used on an
industrial scale today.
A major reason for this fact is that the application of enantioselective
catalysts
on a technical scale presents some very special challenges and
problems.
Chiral ligands and many metal precursors are expensive and/or not
easily available.
Typical costs for chiral diphosphines are US $ 100–500/g for laboratory
quantities
and US $ 5000 to >20000/kg on a large scale.
In addition, many other aspects have to be considered when
developing an enantioselective
catalytic reaction for industrial use:
– Catalyst separation, stability and poisoning
– Handling problems
– Recycling/regeneration of the catalyst
– Space time yield
– Process sensitivity
– Toxicity of metals and reagent
– Safety aspects as well as the need for high pressure equipment

As follows some processes heve been selected to illustrate both the
range of catalytic
reactions and their importance in key enabling reaction steps in the
manufacture
of specific products.

R

R’

TON

TOF, H-1

ee

Ph

3,5-ksylil

1 000

000

>300 000

79

p-

CF

3

Ph

3,5-ksylil

800

400

82

Ph

4-t-Bu-C

6

H

4

5 000

80

87

Ph

4-(n-Pr)

2

-N-3,5-ksylil 100 000

28 000

83

N

CH

3

O

NH

CH

3

O

Ir/PPF-PXyl

2

50

o

C, 80 bar

ee 80%

TON 2000000, TOF >400000 h

-1

PR

2

CH

3

PR'

2

Fe

PPF-PXyl

2

, R'=Xyl, R=Ph

SKALA ŚREDNIA DO DUŻEJ

Metalochlor jest aktywnym składnikiem Dualu, jednego z najważniejszych
herbicydów do zwalczania traw przy uprawie kukurydzy i innych płodów
rolnych.

(S)-Metachlor (Dual Magnum) (Ciba-
Geigy/Novartis/Solvias/Syngenta)

L-mentol (>1000 ton/rok)

7-hydroksycitronellal (10

ton/rok)

D- i L-citronellol (40

ton/rok)

7-metoksycitronellal (10

ton/rok)

3,7-dimetyloktanal (7

ton/rok)

NEt

2

NEt

2

Rh(binap)

2

+

100

o

C

ee 97%

TON 400 000

recykling katalizatora

(2% strat)

TOF 440 h

-1

NEt

2

trucizna katalizatora

PPh

2

PPh

2

binap

(-)-Menthol (Takasago)

Inne produkty otrzymywane na bazie tej technologii:

W latach 1983-1996 Takasago wyprodukowała 28 7000 ton (-)-
mentolu zużywając tylko 250 kg chiralnego ligandu BINAP’u

Citronellol (Takasago, Roche) – uwodornienie geraniolu

OH

OH

Ru(OOCCF

3

)

2

/binap

20

o

C, 100 bar

ee 97%

TON 50 000

TOF 500 h

-1

Reakcja wymaga specyficznego prekursora rutenowego i jest
wysoce chemoselektywna. Proces jest prowadzony przez
Tekasago w skali 300 t/rok.

Citronellol jest używany jako produkt pośredni w syntezie
witaminy E

RuI

2

cymene/tolbinap

ee 97%, de >94%

TON 1000

TOF 200 h

-1

NHCOPh

O

COOMe

NHCOPh

OH

COOMe

P(p-Tol)

2

P(p-Tol)

2

tolbinap

Półprodukty do antybiotyków Penem (Takasago)
Produkowane w ilości 50-120 ton/rok

Półprodukt do Oxafloxazin (Takasago)

Ru

2

Cl

4

Et

3

N/tolbinap

50

o

C, 25 bar

ee 94%

TON 2000, TOF 300 h

-1

OH

O

OH

OH

(R)-1,2-propanodiol jest półproduktem do syntezy (S)-oxafloxazin,
środka bakteriobójczego.

Esomeprasol (AstraZeneca)

N

S

N

N

OMe

H

OMe

Ti/det

~ 30

o

C

ee 92-93%

TON 3-4; TOF 3-4 h

-1

N

S

N

N

OMe

H

OMe

O

det: diethyl tartrate

Esomeprasol jest S enancjomerem Omeprazolu, najlepiej sprzedającej
się substancji antywrzodowej. Produkowany jest rocznie w
wielotonażowej skali.

Glicydol (PPG-Sipsy)

OH

Ti/dipt

< 0

o

C

ee 88-90%

TON>40; TOF <1 h

-1

OH

O

dipt: diisopropyl tartate

Pierwszą instalację do produkcji glicydolu w wielkiej skali, bazującą
na technologii asymetrycznej epoksydacji Sharpless’a, uruchomiła
pod koniec lat 80-tych XX wieku firma Arco Chemical.

Glicydol jako blok budulcowy (building block) C

3

jest związkiem o

wielu zastosowaniach.

OH

OH

Co/salen

5-25

o

C

k

rel

~400

TON (recykl) > 1500;

TOF ~ 40 h

-1

R

O

R

O

+ H

2

O

OH

N

N

O

H

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

salen

Epoxide and Diol building blocks (ChiREx)

Produkcja chiralnych epoksydów i 1,2-dioli w reakcji
hydrolitycznego

kinetycznego

rozdziału racemicznych

epoksydów (Jacobsen’s hydrolytic kinetic resolution) jest
jedną z najnowszych technologii syntezy asymetrycznej.
Proces służy do rozdziału tlenku propylenu, tlenku styrenu i
epichlorohydryny w multi 100 kg skali.

Rh/PPF-P(t-Bu)

2

80

o

C, 10 bar

de 99%

TON 2000

NH

N

O

O

O

NH

N

O

O

O

H

H

PR

2

CH

3

PR'

2

Fe

PPF-P(cy)

2

, R=Ph, R'=c-Hex

PPF-P(t-Bu)

2

, R=Ph, R'=t-Bu

PPF-PPh

2

, R=Ph, R'=Ph

Biotina (Lonza)
(rozpuszczalna w wodzie witamina)

Rh

+

/eniphos

25

o

C, 3 bar

ee 83%

TON 15 000, TOF 5000 h

-1

N

OH

O

O

H

H

N

OH

O

O

H

N

Ph

2

P

N

PPh

2

H

H

eniphos

Aspartam (Enichem/Anic)

COOMe

O

COOMe

O

Ru/PPF-PCy

2

lub

Me-duphos

temp. pok., 90 bar

ee 90%

TON 2000; TOF200 h

-1

P

P

Me-duphos

PPh

2

CH

3

P(c-hex)

2

Fe

PPF-PCy

2

(+)-cis-Methyl dihydrojasmonate (Firmenich)

Methyl dihydrojasmonates są wszechobecnymi
perfumeryjnymi komponentami.

Pt-Al

2

O

3

/HCd (MeO-HCd)

25

o

C., 60 bar

ee 82(92)%

TON 4000; TOF 1000 h

-1

COOEt

O

COOEt

OH

N

N

O

H

H

H

HCd

PROCESY PRODUKCYJNE W MAŁEJ SKALI

Heterogeniczne uwodornienie 2-okso-4-fenylomaślanu
etylu, HPB ester (Ciba-Geigy/Solvias, Ciba LSM/Solvias)

Ester etylowy kwasu hydroksy-4-fenylomasłowego tzw. HPB
ester, jest ważnym półproduktem w syntezie kilku
inhibitorów ACE (leki nasercowe).

Pt-Al

2

O

3

/HCd

25

o

C., 10-60 bar

ee 70-86)%

TON 400; TOF 150 h

-1

COOEt

OH

O

COOEt

OH

O

N

N

O

H

H

H

HCd

Heterogeniczne uwodornienie 2,4-diokso-4-
fenylomaślanu etylu (Ciba-Geigy/Solvias, Ciba
LSM/Solvias)

MeO

AcO

NHAc

COOH

MeO

AcO

NHAc

COOH

Rh/dipamp

25

o

C, 10 bar

ee 95%

TON 20 000; TOF 1000 h

-1

P

P

OMe

MeO

dipamp

L-Dopa (Monsanto, VEB Isis-Chemie)

Na podstawie odkryć Knowles’a Monsanto produkuje od wielu
lat L-dopa, lek na chorobę Parkinsona, w skali ok. 1 tony
rocznie. Instalacja firmy niemieckiej VEB Isis-Chemie jest
podobnej skali.

Mn/salen/P

3

NO

H

2

O-PhCl, 5

o

C

ee 88%

TON>250; TOF 250 h

-1

O

OH

N

N

O

H

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

salen

Tlenek indenu (ChiRex)

Epoksydacja indenu jest korzystną drogą do otrzymywania cis-1-
amino-2-indanolu, półproduktu w syntezie Crixivan’u (inhibitora HIV-
protease wytwarzanego przez Merck).

Os/(DHQD)

2

PHAL

20

o

C

ee 95%

TON>500

TOF 50-100 h

-1

Cl

Cl

OH

OH

(DHQD)

2

PHAL

N

C

9

N

O

H

H

Phal

MeO

PHAL

N
N

O

O

C

9

C

9

Diol building blocks (ChiRex)

RuCl

2

/binap

80

o

C., 6-70 bar

ee 98-99%

TON 10 000-20 000

TOF 12 000 h

-1

R

COOR'

O

R

COOR'

OH

PPh

2

PPh

2

binap

b-Hydroxy ester building blocks (NSC Technologies)

RuCl

2

/binap

80

o

C., 6-70 bar

ee 98-99%

TON 10 000-20 000

TOF 12 000 h

-1

R

COOR'

O

R

COOR'

OH

PPh

2

PPh

2

binap

b-Hydroxy ester building blocks (NSC Technologies)

dipt:

diisopropyl

tartrate

(winian

diizopropylowy)

Disparlure (J.T. Baker Co.)

Ti/dipt

<0

o

C.

ee 91%

TON 10

C

10

H

21

OH

C

10

H

21

OH

O

n-

n-

Synteza feromonu brudnicy nieparki, jednego z najgroźniejszych
szkodników sadów (gąsienice tego motyla zjadają liście i kwiaty
drzew jabłoni) stworzyła możliwość efektywnej ochrony sadów
przed tym szkodnikiem.