Skazy krwotoczne

osoczowe

Krzysztof Chojnowski

Klinika Hematologii UM w

Łodzi

Skaza krwotoczna

Definicja



Występowanie krwawień
samoistnych lub nadmiernie
obfitych i długotrwałych w
stosunku do urazu, który je
wywołał, w następstwie
niewydolności mechanizmów
hemostazy

Składowe hemostazy

miejscowej

1.

Ściana naczynia

2.

Płytki krwi

3.

Osoczowy układ krzepnięcia

Hemostaza miejscowa



Hemostaza pierwotna (włośniczkowo-
płytkowa)
- skurcz naczynia
-adhezja i agregacja płytek krwiczop
płytkowy



Hemostaza wtórna (osoczowa)
-aktywacja krzepnięcia z generacją
trombinypowstanie włóknika z fibrynogenu
czop hemostatyczny hamujący krwawienie

Podział skaz krwotocznych

Naczyniowe

Płytkowe

Osoczowe

Wrodzone:
Chorba Rendu-
Oslera

Małopłytkow
ości
Nadpłytkowoś
i

Wrodzone:
Hemofilie
Choroba von
Willebranda

Nabyte:
Choroba

Schönleina-
Henocha

Trombocytopa
tie
-wrodzone
-nabyte

Nabyte:
Niedobór witaminy
K
Choroby wątroby
Zespół DIC
Inhibitory
krzepnięcia

Najczęstsze wrodzone

skazy krwotoczne



Hemofilia A

1 : 16 000



Hemofilia B

1 : 110 000



Choroba von Willebranda 1%?

Hemofilia A



Brak, niedobór, lub nieprawidłowy
czynnik VIII



Gen dla czynnika VIII w dystalnej
części długiego ramienia
chromosomu X (Xq28)

Hemofilia B



Brak, niedobór, lub nieprawidłowy
czynnik IX



Gen dla czynnika IX w dystalnej
części długiego ramienia
chromosomu X

(Xq26-27)

Hemofilia A i B podlegają tym

samym prawom dziedziczenia i

mają taki sam obraz kliniczny.

Różnicowanie obu hemofilii jest

możliwe tylko za pomocą badań

laboratoryjnych

Dziedziczenie hemofilii

X

X XY

XX

X

Y

X

X XX

X

Y XY

X

X

X

X XY

XY

Historia hemofilii



II wiek – orzeczenie rabinackie zwalniające

chłopca z obrzezania jeśli jego dwóch braci

zmarło po tym zabiegu z powodu krwawienia



Albucasis (1013-1106) – lekarz arabski opisał

rodzinę w której mężczyźni umierali z powodu

krwawień nawet po małych urazach



Dr John Conrad Otto – pierwszy nowoczesny

opis hemofilii w 1803 r. Choroba dziedziczna,

dotycząca mężczyzn i objawiająca się

krwawieniami



Hemofilia – nazwa po raz pierwszy

wprowadzona przez Hopfa z Uniwersytetu w

Zurichu, w 1828 r.



1952 – odkrycie, że istnieją 2 różne formy

hemofilii (hemofilia A i B)

Hemofilia - choroba

królewska



Królowa Wiktoria – nosicielka

Postacie hemofilii



Ciężka - <1% cz.VIII lub
IX



Umiarkowana - 1 - 5%



Łagodna - 6 – 40%

Postać ciężka



50-60% chorych



Krwawienia samoistne

Objawy kliniczne ciężkiej postaci

hemofilii



Krwawienia do stawów: 30-35/rok

staw kolanowy - 44%
staw łokciowy – 25%
staw skokowy – 15%
staw barkowy – 8%
staw biodrowy - 5%
inne stawy - 3%



Krwawienia do mięśni



Krwawienia do przestrzeni pozaotrzewnowej



Krwiomocz



Krwawienia z przewodu pokarmowego



Krwawienia śródczaszkowe

Hemofilia umiarkowana



Rzadko krwawienia samoistne



Krwawienia pourazowe równie
niebezpieczne jak w ciężkiej
hemofilii

Hemofilia łagodna



Krwawienia samoistne nie
występują



Krwawienia pourazowe, mogą być
niebezpieczne

Rozpoznanie hemofilii



Wywiad rodzinny



Obraz kliniczny



APTT



N PT



 cz.VIII – hemofilia A*



 cz. IX – hemofilia B

*

należy wykluczyć chorobę von Willebranda

Opieka nad chorym na hemofilię



Profilaktyka



Leczenie krwawień



Leczenie powikłań

Historia leczenia hemofilii

A



Krew

1840 r. - Lane



Osocze 1923 r. - Feislly



Frakcja C-1 1950



Krioprecypitat, 1959 -1966 Pool,

Łopaciuk



Koncentraty cz.VIII z osocza



Koncentraty r-cz.VIII 1992 r.



Koncentraty r-cz.VIII trzeciej generacji



Terapia genowa

Preparaty cz. VIII



Krioprecypitat



Koncentraty cz.VIII z ludzkiego osocza
-średnio oczyszczone
-wysoko oczyszczone (monoklonalne)



Koncentraty r-cz.VIII



Koncentraty r-cz.VIII drugiej generacji



Koncentraty r-cz.VIII trzeciej generacji

(efektywność, bezpieczeństwo, stopień czystości, cena)

rVIII



Synteza rVIII – w komórkach jajnika

chomika chińskiego(CHO) lub w

komórkach nerki zarodka chomika

chińskiego (BHK)rVIII wydzielany z

komórek do podłoża hodowlanego

filtrowanie podłoża chromatografia

powinowactwa z użyciem

monoklonalnych mysich przeciwciał

swoiście wiążących cz.VIII usunięcie

przeciwciał i innych zbędnych białek za

pomocą technik chromatograficznych

oczyszczony rVIII+stabilizator

(albumina) liofilizacja preparat

handlowy

Preparaty rVIII



Recombinate (Baxter Biocsence) I gen.



ReFacto (Wyeth) III gen. (BDD
rVIII)



Kogenate FS (Bayer) III gen.



Advate rAHF PFM (Baxter Biocsence)
III gen.

Preparaty cz. IX



Świeżo mrożone osocze



Koncentraty zespołu protrombiny



Wysoko oczyszczone koncentraty
cz. IX



Koncentrat r-cz.IX (Benefix)

Dawkowanie koncentratów

czynników krzepnięcia

Zależy od okresu półtrwania

czynnika krzepniecia i stopnia
odzyskania in vivo



Cz.VIII 10-12 h 90-100%
1 j/kg -  2 j/dl



Cz.IX 16-18 h 50%
1 j/kg -  1 j/dl

Dawka koncentratów w

krwawieniach

Miejsce krwawienia

Optymal

na

aktywno

śc

czynnika
(j/dl)

Dawka
(j/kg/mc)
VIII

Dawka
j/kg/mc
IX

Częstośc

wstrzyknięć i

czas leczenia
24h dni

Do stawów
Do mięśni
Z przewodu

pokarmowego
Język/tylna ściana

gardła
Zaotrzewnowe
Śródczaszkowe
Krwiomocz
Małe krwawienia

30-50
30-50
30-50
40-60
30-50
60-80
30-50
20-30

15-25
15-25
15-25
20-30
15-25
30-40
15-25
10-15

30-50
30-50
30-50
40-60
30-50
60-80
30-50
20-30

1-2 1-2
1-2 1-2
1-2 2-3
1-2 3-4
1-2 3-4
1-3 7-10
1-2 1-2
1-2 1-2

Profilaktyka

pierwotna

Profilaktyka pierwotna



Cel:

-uchronienie chorych na ciężką

hemofilię przed kalectwem
powodowanym artropatią

Profilaktyka – hemofilia A



Wstrzyknięcia koncentratu
czynnika VIII w dawce 25-40
j.m./kg m.c. trzy razy w tygodniu,
począwszy od 1-2 r.ż.

Profilaktyka – hemofilia B



Wstrzyknięcia koncentratu
czynnika IX w dawce 25-40 j.m./kg
m.c. dwa razy w tygodniu,
począwszy od 1-2 r.ż.

Powikłania leczenia



Transmisja wirusów



Krążący antykoagulant

Krążący antykoagulant



Hemofilia A 20-25%



Hemofilia B 1-3%

Czynniki genetyczne

wpływające na pojawienie

się inhibitora



Związek z antygenami zgodności
tkankowej klasy II (DQA 1)



Defekty struktury genów cytokin
lub ich receptorów prowadzące do
zwiększonej odpowiedzi
immunologicznej

Charakterystyka

przeciwciał



IgG



Neutralizują aktywność VIII c



Miano inhibitora wyraża się w
jednostkach Bethesda



Low responders < 5 jB/ml
High responders > 5 jB/ml

Charakterystyka chorych:

low and high responders

5 jB/ml

A

B

C

D

E

Leczenie krwawień u chorych na

hemofilię A z krążącym

antykoagulantem



Duże dawki czynnika VIII



Aktywowane czynniki zespołu
protrombiny (FEIBA)



Rekombinowany czynnik VIIa



Plazmafereza



Zewnątrzustrojowa adsorpcja
przeciwciał na kolumnach sferozy-
białka A

Duże dawki czynnika VIII



40 j/kg + 20 j/kg

na każdą jB

inhibitora



bolus 5000 j,

500 – 1000 j/godz w

ciągłym wlewie

Aktywowane czynniki

zespołu protrombiny



FEIBA lub Autoplex

25 – 100 j/kg co 12 h

Rekombinowany czynnik

VII



90 g/kg co 3 godz

aż do poprawy

Chory na hemofilię A z krążącym

antykoagulantem

Czy aktualnie krwawi

tak nie

indukcja tolerancji

immunologicznej

HR LR

- aPCC - duże dawki
- r-VIIa cz.VIII
- plazmafereza+cz.VIII -PCC lub aPCC

FENOC STUDY

Blood 2007;109:546-551



Nie wykazano różnicy w
skuteczności leczenia krwawień do
stawów u chorych na hemofilię A
powikłaną inhibitorem pomiędzy
NovoSeven i FEIBA

Wywoływanie stanu tolerancji

immunologicznej



Przetaczając koncentraty czynnika VIII

codziennie lub co drugi dzień

obserwuje się u chorych powolne i

postępujące zmniejszenie miana

przeciwciał, a w końcu całkowite ich

zniknięcie z krążenia



Istotny jest czas, który upłynął od czasu

pojawienia się inhibitora do rozpoczęcia

leczenia, a także jego miano



Po osiągnięciu stanu TI należy wdrożyć

wtórną profilaktykę

Metody wywoływania STI

Metoda (autorzy) Postępowanie

Średni czas

trwania

Duże dawki

cz.VIII

(Brackmann)

FVIII 200-300 j/kg

codziennie + FEIBA

1 – 3 lata

Małe lub średnie

dawki cz.VIII

FVIII 25 j/kg co drugi dzień

lub 50 j/kg codziennie

1 – 24 miesiące

Metoda Malmö
(Nilsson i wsp)

FVIII, cyklofosfamid, duże

dawki dożylnych IgG

(przed leczeniem

pozaustrojowa adsorpcja

przeciwciał)

1 miesiąc

Wieprzowy

czynnik VIII

20 – 60 j/kg co 2 dni lub na

żądanie

1 – 4 lata

Czynniki korzystnie wpływające na

osiągnięcie tolerancji

immunologicznej



Miano inhibitora przed
rozpoczęciem programu <10
j.B./ml



Miano inhibitora w pierwszej fazie
leczenia <500 j.B./ml



Historyczne miano <200 j.B./ml



Czas od wystąpienia inhibitora do
rozpoczęcia programu >2 lat

Inne czynniki mogące

wpływać na osiągnięcie

STI



Rodzaj koncentratu czynnika VIII



Dawka czynnika VIII



Współistniejące choroby
infekcyjne i procesy zapalne



Przerwy w programie >2 tyg.

Korzystne czynniki

prognostyczne



Uzyskanie STI u >80% chorych

Hemofilia B z inhibitorem



W obecności przeciwciał
przeciwko czynnikowi IX mogą
występować reakcje alergiczne po
wstrzyknięciu koncentratu cz.IX a
powikłaniem leczenia
substytucyjnego może być zespół
nerczycowy



NovoSeven w przypadku
krwawień

Choroba von Willebranda

(vWD)



Niedobór/defekt czynnika

von Willebranda



Dziedziczenie autosomalne

najczęściej dominujące

Czynnik von Willebranda

(vWf)



Glikoproteina występująca w
osoczu w postaci multimerów o
różnej masie cząsteczkowej i w
kompleksie z czynnikiem VIII



Gen kodujący vWf w chromosomie
12



Synteza – komórki śródbłonka i
megakariocyty

Rola vWf w hemostazie



Ułatwia adhezję płytek krwi do
warstwy podśródbłonkowej (wiąże
się z GP Ib-IX-V)



Tworzy kompleks z czynnikiem
VIII i ochrania go przed
degradacją proteolityczną

Klasyfikacja vWD



Typ 1 łagodny ilościowy niedobór vWf,
dziedziczenie autosomalne dominujące,
>70% objawowej vWD



Typ 2 jakościowy defekt vWf, podtypy
2A (10-15%), 2B (<5%), 2M i 2N (b.
rzadko), dziedziczenie autosomalne
dominujące, w typie 2N recesywne)



Typ 3 ciężki ilościowy niedobór vWf,
recesywny, 1-5 : 1000 000

vWD - objawy



Krwawienia z nosa



Skłonność do siniaczenia



Przedłużone i obfite krwawienia
miesiączkowe



Krwawienia do mięśni i stawów
(Typ 3)

Diagnostyka vWD

Testy przesiewowe



Przedłużony czas krwawienia
(może być prawidłowy)



Przedłużony APTT (może być
prawidłowy)



Przedłużony czas okluzji z
zastosowaniem analizatora PFA
100

Diagnostyka vWD

Rozpoznawanie typu

choroby



Antygen vWf (vWf:Ag)



Aktywność kofaktora rystocetyny
(R:Cof)



Aktywność prokoagulacyjna
czynnika VIII (czVIII:C)

Diagnostyka vWD

Rozpoznawanie podtypu

choroby



Aglutynacja płytek pod wpływem
rystocetyny (RIPA)



Analiza multimerów vWf
(elektroforeza w żelu agarozy)



Wiązanie czynnika VIII do vWf



Zawartość vWf w płytkach krwi

Klasyfikacja choroby von Willebranda

Typ

(podtyp)

Skaza

krwotoczna

Charakterystyka laboratoryjna

Podłoże

molekularne

Typ1

Łagodna lub

umiarkowana

vWF:Ag, R:Cof, VIII:C

proporcjonalnie zmniejszone

(<50%), prawidłowy rozkład

multimerów

Niewielki ilościowy

niedobór vWF

Typ 2A

Łagodna lub

umiarkowana

vWF:Ag, R:Cof, VIII:C zmniejszone

w różnym stopniu (R:Cof/vWF:Ag

<0.3), brak dużych i pośrednich

multimerów

Defekt uwalniania

vWF z komórki lub

nadmierna

proteoliza w osoczu

Typ 2B

Łagodna lub

umiarkowana

vWF:Ag, R:Cof, VIII:C zmniejszone

w różnym stopniu (R:Cof/vWF:Ag

ok. 0.5), brak dużych multimerów,

zwiększenie RIPA, łagodna

małopłytkowość

Zwiększone

powinowactwo vWF

do GP Ib płytek

Typ 2M

Łagodna lub

nasilona

vWF:Ag i VIII:C zmniejszone w

różnym stopniu, zmniejszenie R:Cof

większe niż antygenu pomimo

obecności dużych i pośrednich

multimerów

Zmniejszone

powinowactwo vWF

do GP Ib płytek

Typ 2N

Łagodna lub

nasilona

Zmniejszenie VIII:C większe niż

vWF:Ag, prawidłowy rozkład

multimerów

Brak lub

zmniejszenie

zdolności vWF do

wiązania czVIII

Typ 3

Ciężki

przebieg

kliniczny

vWF:Ag, R:Cof, VIII:C znacznie

zmniejszone (<5%), brak lub

śladowa ilość wszystkich

multimerów

Znaczny ilościowy

niedobór vWF

Leki stosowane w różnych

typach vWD

Typ/podtyp Lek z wyboru

1

Dezmopresyna

2A

Czynnik VIII-vWf

2B

Czynnik VIII-vWf

2M

Czynnik VIII-vWf

2N

Dezmopresyna

3

Czynnik VIII-vWf

Wrodzone defekty

fibrynogenu



Afibrynogenemia



Hypofibrynogenemia



Dysfibrynogenemia

Afibrynogenemia - objawy



Krwawienia z przewodu
pokarmowego



Krwawienia z dróg rodnych



Krwawienia śródczaszkowe



Krwawienia dostawowe (20%)



Powikłania zakrzepowo-zatorowe o
chorych leczonych koncentratami
fibrynogenu

Afibrynogenemia –

badania laboratoryjne



Przedłużenie – APTT, PT, TT



Brak fibrynogenu w osoczu i
płytkach krwi



Łagodna małopłytkowość?



Przedłużony czas krwawienia
(30%)

Afibrynogenemia -

leczenie



Leczenie substytucyjne –
krioprecypitat, koncentrat
fibrynogenu (ostre krwawienia,
zabieg operacyjny, profilaktyka w
ciąży)

Dysfibrynogenemia



Defekt dotyczy konwersji
fibrynogenu w fibrynę a
najczęściej polimeryzacji
monomerów fibryny



Dziedziczenie – autosomalne
dominujące

Dysfibrynogenemia -

objawy



Krwawienia (40%) – łagodna skaza

krwotoczna, łatwe siniaczenie,

krwawienia do tkanek miękkich,

obfite krwawienia miesiączkowe



Zakrzepy (30%) – oporność na

działanie fibrynolityczne



Poronienia, upośledzone gojenie

ran



Defekty bezobjawowe (30%)

Niedobór czynnika VII



Dziedziczenie – autosomalne,
recesywne



Objawy – krwawienia z nosa, krwiaki
podskórne, krwawienia z przewodu
pokarmowego, moczowo-płciowego i do
stawów



Rozpoznanie – PT , aktywność/stężenie
czVII (wykluczenie nabytych
niedoborów – doustne antykoagulanty,
choroby wątroby, niedobór wit.K)



Leczenie – FFP, koncentraty cz.VII

Niedobór czynnika X



Dziedziczenie – autosomalne,
recesywne



Objawy jak w niedoborze cz.VII



Rozpoznanie – przedłużenie APTT
i PT, zmniejszenie stężenia cz.X



Leczenie – FFP, koncentrat
czynników zespołu protrombiny

Niedobór czynnika XI



Dziedziczenie autosomalne
recesywne



Objawy – rzadko krwawienia
samoistne, opóźnione krwawienia
pourazowe



Rozpoznanie – APTT , stężenie
czXI 5-15j/dl



Leczenie - FFP

Niedobór czynnika XIII



Częstość – 1 : 1000 000



Dziedziczenie – autosomalne,

recesywne



Objawy – krwawienia do tkanek

miękkich, do stawów, pseudotorbiele,

opóźnione krwawienia pourazowe i po

zabiegach, upośledzone gojenie ran



Rozpoznanie – test rozpuszczalności

skrzepu w 5M roztworze mocznika,

stężenie antygenu lub aktywność

cz.XIII (<1%)



Leczenie – FFP, krioprecypitat,

koncentrat cz.XIII (T1/2 = 9-19 dni)

Niedobory czynników XII,

PK, HMWK



Tzw. anomalie



Defekty bezobjawowe



Kierowani do hematologa po
wykryciu izolowanego
przedłużenia APTT

Podział skaz krwotocznych

Naczyniowe

Płytkowe

Osoczowe

Wrodzone:
Chorba Rendu-

Oslera

Małopłytkow
ości
Nadpłytkowoś

i

Wrodzone:
Hemofilie
Choroba von
Willebranda

Nabyte:
Choroba
Schönleina-

Henocha

Trombocytopa
tie
-wrodzone
-nabyte

Nabyte:
Niedobór witaminy
K
Choroby wątroby
Zespół DIC
Inhibitory
krzepnięcia

Witamina K



Witamina K

1

– dostarczana z

pokarmem roślinnym



Witamina K

2

– wytwarzana przez

bakterie flory jelitowej

Wchłanianie witaminy K



Witamina K jest związkiem
rozpuszczalnym w tłuszczach i
wchłania się z przewodu
pokarmowego w obecności
kwasów żółciowych

Działanie witaminy K na

układ krzepnięcia



Konieczna do potranslacyjnej
modyfikacji czynników zespołu
protrombiny



(czynniki: II, VII, IX i X)

Przyczyny niedoboru witaminy K

Upośledzone wytwarzanie witaminy K
brak flory bakteryjnej jelit
wyjałowienie jelit przez stosowanie
antybiotyków

Upośledzone wchłanianie witaminy K
zahamowanie wydzielania żółci do światła

jelita
zespoły upośledzonego wchłaniania
wpływ leków (kolestyramina)
Upośledzone wykorzystanie witaminy K
antagonistyczny wpływ doustnych

antykoagulantów

Kliniczne objawy

niedoboru witaminy K



Podskórne wylewy krwi



Krwawienia z nosa i dziąseł



Krwiomocz



Krwawienie z przewodu
pokarmowego

Rozpoznanie niedoboru

witaminy K



Przedłużenie PT (INR )



APTT N/ 



Zmniejszona aktywność
czynników: II, VII, IX, X przy
prawidłowej aktywności cz. V

Zaburzenia hemostazy w

chorobach wątroby



 cz. II, V, VII, IX, X



N/  Fibrynogen



 AT, alfa2-antyplazmina



 alfa2-makroglobulina



/N liczba płytek

DIC- uwagi ogólne



Mechanizm patofizjologiczny zaburzeń
krzepnięcia krwi występujący w różnych
stanach chorobowych



Charakteryzuje się systemową aktywacją
krzepnięcia, zużyciem czynników
hemostatycznych a także uszkodzeniem
tkanek i narządów



Śmiertelność ~ 60%, w ciężkich
postaciach > 80 %



11532 publikacje w PubMed (1951-2007)

• Defibrination (Soulier et al.,1952)
• Intravascular defibrination (Schneider,

1952)

• Disseminated intravascular

coagulation (Hardaway and

McKay, 1959)

• Consumption coagulopathy (Lasch et

al.,1961)

• Intravascular coagulation with

fibrinolysis (C. Owen et al., 1969)

Ann Surg. 1959 April; 149(4): 462–470.
Disseminated Intravascular Coagulation A Cause
of Shock

*

Robert M. Hardaway III and Donald G. McKay

Rozsiane krzepnięcie

śródnaczyniowe (DIC)



charakteryzuje się patologiczną,

uogólnioną aktywacją krzepnięcia

prowadzącą do odkładania fibryny

w łożysku naczyniowym z

wytworzeniem mnogich

zakrzepów w mikrokrążeniu i –

rzadziej – w obrębie większych

naczyń krwionośnych. Proces ten

prowadzi do niedokrwiennego

uszkodzenia tkanek i narządów

oraz do skazy krwotocznej.

Przyczyny krwawień w DIC



Zużycie czynników krzepnięcia (I,
V, XIII) i płytek krwi



Degradacja czynników krzepnięcia
przez plazminę (I, V, VIII, IX, XI)



Zaburzenia czynności płytek (FDP)



Obecność we krwi
antykoagulantów (FDP)

Ostry vs przewlekły DIC



ekspozycja czynnika wywołującego masywna i

w krótkim okresie czasu (np.poważny uraz,

posocznica) - pokonanie mechanizmów

regulujących, zużycie czynników krzepnięcia,

krwawienia i/lub powikłania zakrzepowe –

ostry/zdekompensowany/jawny DIC



ekspozycja czynnika wywołującego niewielka i

w dłuższym okresie (nowotwory, naczyniaki) –

brak lub niewielkie objawy kliniczne (zazwyczaj

zakrzepica), obecność cech laboratoryjnych –

przewlekły/zkompensowany DIC

Epidemiologia



1: 1000 przyjęć do szpitala

wieloprofilowego



Najczęściej w przebiegu ? infekcji,

urazów, powikłań położniczych, chorób

nowotworowych, ukąszeń węży

Choroby i stany kliniczne

związane z DIC



Zakażenia: bakteryjne, grzybicze, wirusowe,
pierwotniakowe



Urazy: wielonarządowe, zabiegi operacyjne,
oparzenia



Choroby nowotworowe: guzy lite,
mielo/limfoproliferacje



Powikłania ciąży i porodu: zator płynem
owodniowym, przedwczesne odklejenie łożyska,
ciąża obumarła



Ostra niewydolność wątroby



Anomalie naczyniowe: zespół Kasabach-Merritt,
duże tętniaki



Reakcje toksyczne lub immunologiczne: reakcje
potransfuzyjne, przełomy hemolityczne, ukąszenia
węży, odrzucenie przeszczepu

Patogeneza DIC w

posocznicy

Mechanizm

Patofizjologia

Zwiększona generacja
trombiny

Stłumienie układu
inhibitorów

Zahamowanie fibrynolizy

Aktywacja reakcji
zapalnej

Aktywacja
zewnątrzpochodnego szlaku
krzepnięcia (TF/VII)
Zwiększone zużycie,
zmniejszona synteza w
wątrobie, degradacja przez
elastazę, zmniejszenie
ekspresji trombomoduliny
przez cytokiny prozapalne

Zwiększone stężenie PAI-1

Poprzez aktywowane czynniki
krzepnięcia i zahamowanie
układu białka C

Sepsa cytokiny

Aktywacja krzepnięcia

TROMBINA

tworzenie złogów osłabienie fibrynolizy zużycie czynników
aktywacja
fibryny

poprzez PAI-1, TAFI hemostatycznych receptorów

komórkowych

Zużycie inhibitorów

Zużycie czynników

krzepnięcia krzepnięcia i płytek Zmiana kształtu

komórek

tworzenie zakrzepów
naczyniowych

generacja FDP – ów

Przeciek

naczyniowy

uszkodzenie narządów

skaza krwotoczna

Obrzęk

 

Mechanizmy odpowiedzialne za

podtrzymywanie generacji

trombiny



Aktywacja wewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia



Zmniejszona aktywność inhibitorów krzepnięcia
 stężenie białka C, S i antytrombiny
 ekspresji receptora białka C i trombomoduliny na

sródbłonku
 degradacja poprzez elastazę



Zwiększona dostępność fosfolipidów
externalizacja błony komórkowej podczas aktywacji

i/lub apoptozy
powstanie mikrocząsteczek z płytek, monocytów,

komórek śródbłonka
 stężenia lipoprotein (VLDL)
 oczyszczanie przez układ siateczkowo-śródbonkowy



Obecność krążacego czynnika tkankowego na

monocytach i mikrocząsteczkach

Obraz kliniczny DIC

Krwawienia

Zakrzepy

!!!

+ Objawy mikroangiopatycznej niedokrwistości
hemolitycznej

Obraz kliniczny DIC - cd

Krwawienia



Wybroczyny, sińce



Pęcherze krwotoczne



Krwawienie z ran

pourazowych/pooperac

yjnych



Sączenie z miejsc

wkłucia do żył i tętnic



Krwiaki podskórne



Krwawienia z dziąseł,

nosa



Krwawienia z przewodu

pokarmowego



Krwiomocz

Zmiany
zakrzepowe i
uszkodzenie
narządów



Skóra



Płuca



Nerki



Wątroba



Nadnercza



Serce



OUN

Plamica
piorunująca

Plamica w przebiegu
zespołu
Waterhouse-
Friderichsena

Schizocyty w rozmazie krwi
obwodowej

 

Złogi fibryny w naczyniach mózgowych

 

Złogi fibryny w naczyniach nerkowych

Diagnostyka DIC



Nie ma zespołu DIC bez wywołującej go

przyczyny



Nie ma specyficznego testu

laboratoryjnego dla rozpoznania DIC



Diagnostyka laboratoryjna DIC opiera

się na jednoczesnej interpretacji kilku

testów krzepnięcia



Zespół DIC rozwija się i przebiega

dynamicznie dlatego badania

laboratoryjne muszą być odpowiednio

często powtarzane

Nieprawidłowości w badaniach

laboratoryjnych w przebiegu

ostrego DIC

Badania podstawowe hemostazy(testy

globalne)



Czasy krzepnięcia (APTT, PT, TT)

przedłużone



Stężenie fibrynogenu 



Liczba płytek krwi 

Inne badania



Stężenie produktów degradacji fibryny

– FDP 



Aktywność AT 



Stężenie innych czynników krzepnięcia

 (II, V, XIII)

VIIa-TF

IXa

Xa
Va
PL
Ca

2+

Protrombinaza

Fibrynogen

Protrombina

Trombina

F1+2

TAT

FPA

Fibryna

PAP

Plazmina

DD

Generacja markerów aktywacji

krzepnięcia i fibrynolizy

Wyniki specyficznych markerów

krzepnięcia i fibrynolizy w DIC



Fibrynopeptyd A 



Fragment protrombiny 1+2




Kompleks trombina-antytrombina




Kompleks plazmina-antyplazmina




D-dimery



Kryteria rozpoznania DIC

wg ISTH

5 etapowy algorytm rozpoznania

DIC

I.

ocena ryzyka

wystąpienia DIC

– czy występuje choroba

odpowiedzialna za rozwój DIC?

II.

Wykonanie badań

diagnostycznych

liczba płytek krwi

czas protrombinowy
stężenie fibrynogenu
stężenie markerów fibryny

III.

Ocena wyników badań

hemostazy



Liczba płytek

>100 G/l = 0, <100 = 1, <50 = 2



Markery fibryny

norma=0, umiarkowany wzrost=2, duży
wzrost=3



Przedłużenie czasu protrombinowego

<3 s = 0, >3 s i <6 s = 1, >6 s = 2



Stężenie fibrynogenu

>1.0g/l = 0, <1.0g/l = 1

IV. Obliczenie wskaźnika

V. Rozpoznanie

5 : jawny zespół DIC

Czułość i swoistość >90%

Różnicowanie



Choroby wątroby

Liczba płytek , Fibrynogen ,

FDP , PT, APTT ,

D-dimery N, cz.VIII N, 



Pierwotna fibrynogenoliza

Fibrynogen , FDP , APTT, PT TT

, cz.V iVIII

Liczba płytek N, D-dimery N

Leczenie DIC



Leczenie choroby podstawowej – usunięcie
przyczyny wywołującej DIC



Przetoczenia preparatów krwiopochodnych –
zabezpieczenie chorego przed groźnym dla
życia krwawieniem, przywrócenie
czynnościowo sprawnego składu krwi



Leki hamujące krzepnięcie krwi –
zahamowanie patologicznej aktywacji
krzepnięcia



Naturalne inhibitory krzepnięcia –
przywrócenie prawidłowego działania
układów inhibitorowych



Inne leki

OBP

PROKOAGULANTY

-

TF

-

CP

-

IL

-

1,TNF, VPF

ANTYKOAGULANTY

-

anneksyna

VIII

AKTYWNOŚĆ PROTEOLITYCZNA

-

u

-

PA, t

-

PA,

anneksyna

II

-

inhibitory PAI

-

1, PAI

-

2

-

elastaza

,

katepsyna

G

NADKRZEPLIWOŚĆ

ZAKRZEPICA

i/lub

DIC

ATRA

KRWAWIENIE

i/lub

ZAKRZEPICA

FIBRYNOLIZA

Mechanizmy działania ATRA w

modulowaniu koagulopatii w OBP

Leczenie uzupełniające



KKP (1-2j/10kg)– liczba płytek <20

000/l lub <50 000 przy skazie

krwotocznej



FFP (15-20 ml/kg co 12-24h) –

stężenie fibrynogenu <1g/l i/lub

przedłużenie czasów krzepnięcia

+ krwawienia

Krioprecypitat 1 j/10 kg co 24 h
Koncentrat fibrynogenu (2-3 g)



KKCz – przy znacznej utracie krwi

Leczenie opornych

krwawień w przebiegu DIC



rVIIa (NovoSeven)



Leki antyfibrynolityczne – kwas
tranexamowy, EACA – tylko w
przypadku krwawień związanych z
nadmierną fibrynolizą (OBP, rak
prostaty)

rVIIa w DIC



Franchini M i wsp. Potential role
of recombinant activated factor
VII for the treatment of severe
bleeding associated with
disseminated intravascular
coagulation: a systematic
review. Blood Coagulation and
Fibrinolysis 2007; 18: 589-593.

rVIIa w DIC

Przyczyna DIC i

krwawienia

Liczba

choryc

h

Dawka

wstępna

(g/kg)

Liczba

dawek

*Odpowied

ź

Powikłania

położnicze
Nowotwory złośliwe
Urazy
Sepsa
Uszkodzenie wątroby
Gorączka Dengua
OZT
OBP

32
18

7
3
3
7
7
1

60 – 170

90

120

90 - 120

40 – 180

100

18.5 -

120

90

1 – 19

3 - 10

1 - 3
1 - 3

16.5-33

g/kg/h

1 – bd

1
2

32/32
15/18

7/7**

3/3
3/3
4/7
6/7
1/1

*

Nie stwierdzono żadnych objawów niepożądanych a w szczególności powikłań

zakrzepowo-zatorowych
** 3 zgony z przyczyn innych niż krwawienie lub zakrzepica

rVIIa w leczeniu DIC

Wnioski



Krwawienia w przebiegu DIC
oporne na terapię substytucyjną
(FFP, krioprecypitat, KF, kkp,
kkcz) i inne metody leczenia mogą
być wskazaniem do zastosowania
rVIIa

rVIIa w DIC

Pytania i problemy do

rozwiązania

Konieczne są badania kliniczne z

randomizacją w celu:



potwierdzenia skuteczności rVIIa
w opornych krwawieniach w
przebiegu DIC



określenia bezpieczeństwa
stosowania leku



ustalenia optymalnego
dawkowania

Leki hamujące krzepnięcie

krwi



Heparyna standardowa/heparyny
drobnocząsteczkowe



Rekombinowana hirudyna

Heparyna w leczeniu DIC

5 –10 j/kg/h

WSKAZANIA



Plamica
piorunująca



Nowotwory
złośliwe



Obumarły płód

PRZECIWWSKAZ

ANIA

Piorunująca

niewydolność
wątroby

Krwawienie do

OUN

Czynne krwawienie
Ciężka

małopłytkowość

Koncentraty inhibitorów

krzepnięcia



Antytrombina

-działanie antytrombinowe
-działanie przeciwzapalne - CRP,

IL-6



Rekombinowane aktywowane
białko C (rAPC)



Rekombinowana Trombomodulina



Rekombinowany TFPI

Antytrombina



Badanie KyberSept (n=2314) Wysokie

dawki AT (30 000 jm/4d) w leczeniu

chorych z ciężką sepsą. Badanie

randomizowane kontrolowane placebo.



Wyniki: Brak wpływu na śmiertelność w

28, 56 i 90 dniu



Znamiennie mniejsza śmiertelność w 90

dniu w grupie chorych otrzymujących

AT bez heparyny w stosunku do

chorych leczonych AT i heparyną

(44.9% vs 52.5%)

(Warren B i wsp. JAMA 2001, 286,1869)

Antytrombina w DIC



Badanie KyberSept



Analiza 563 chorych, którzy

spełniali kryteria DIC wg ISTH a

nie otrzymywali heparyny. Grupa

AT (286) vs placebo (277)



Wyniki: znamienne zmniejszenie

śmiertelności już w 28 dniu w

grupie leczonej AT (redukcja o

14.6%, p = 0.02)

(Kienast J i wsp. J Thromb Haemost 2006, 4,

90)

APC w leczeniu sepsy



Badanie PROWESS i ENHANCE



Drotrecogin alfa (Xigris; Eli Lilly
and Company) 24g/kg/h przez 96
h

Bernard, G. R. et al. Chest 2004;125:2206-2216

The 28-day mortality rates in trials of severe sepsis

APC w leczeniu chorych z ciężką

sepsą i małym ryzykiem zgonu

(APACHE II<25 lub uszkodzenie

1 narządu) n=2613



Drotrecogin alfa 24g/kg/h przez
96 h vs placebo



Brak różnic w śmiertelności
(18.5% vs17%)



Częściej poważne krwawienia w
grupie APC (3.9 vs 2.2%)

N Engl J Med. 2005, 353, 1332

Rekombinowana

Trombomodulina w

leczeniu DIC



Badanie III fazy,randomizowane z
podwójnie ślepą próbą na 234 chorych
z DIC w przebiegu nowotworowych
chorób krwi i ciężkich infekcji



Heparyna 8j/kg/h vs ART -123
0.06mg/kg przez 6 dni



Wyniki: znamiennie częstsze ustąpienie
DIC w grupie z ART-123
(66.1%vs49.9%)
(

Saito H i wsp. J Thomb Haemost 2007,5,31)

rTFPI w DIC



Zmniejszenie śmiertelności w

przebiegu sepsy na modelu

zwierzęcym



Trend w kierunku zmniejszenia

śmiertelności wraz z poprawą

czynności narządów – badania II

fazy u chorych z ciężką sepsą



Brak wpływu na przeżycie chorych

z ciężką sepsą – badania III fazy

Inne potencjalne metody

leczenia DIC



Przeciwciała przeciwko selektynie



rIL-10



Przeciwciała monoklonalne anty-TNF



Inhibitor MAPK (kinaza białkowa
aktywowana mitogenem p38)



Przeciwciała anty-CD14



rNAPc2



Przeciwciała anty-TF/cz.VIIa

Patologiczne inhibitory

krzepnięcia



Autoprzeciwciała przeciwko
czynnikowi VIII



- bez uchwytnej przyczyny



- u kobiet po porodzie



- w przebiegu chorób
autoimmunologicznych



- w chorobach nowotworowych

Diagnostyka nabytych

inhibitorów czVIII



Przedłużone APTT



Brak korekcji po dodaniu
prawidłowego osocza



Zmniejszenie aktywności czVIII

Leczenie



rVIIa lub FEIBA – krwawienie



Prednizon + cyklofosfamid



Rituximab