Prezentacje grup 11/12 WWL:

1.Receptory OUN, depresja + TLPD

-Klaudia Tachasiuk, gr. 11

------------------------------------------------------------------------------

2. SSRI + porównanie TLPD i SSRI + interakcje SSRI

-Elżbieta Stelmaszczyk, gr. 11

------------------------------------------------------------------------------

3. NL klasyczne + Parkinsonizm polekowy

-Magdalena Skarbińska, gr. 12

------------------------------------------------------------------------------

4.NL atypowe + zespół serotoninowy

-Mariusz Kozłowski, gr. 11

LEKI
PRZECIWDEPRES
YJNE

Klaudia Tachasiuk
WWL

WWL

Neuroprzekaźniki OUN



Ach (acetylocholina)



NA (noradrenalina/ norepinefryna)



D (dopamina)



5- HT (serotonina/5- hydroksytryptotrofan)



A (adrenalina)



H (histamina)



GABA



Glicyna



Kwasy: glutaminowy i asparaginowy



peptydy

NORADRENALINA

Mechanizm działania:



Pobudzenie psychoruchowe



Silny wzrost ciśnienia

(poprzez skurcz
naczyń krwionośnych)



Glikogenoliza, uwalnianie WKT z
adipocytów (podobnie jak
adrenalina, ale przy dopiero dużych
dawkach)

Usuwanie NA z przestrzeni
międzysynaptycznej

1)

2
) 3)

PRE

POS
T

3 DROGI :

1) Wychwyt zwrotny NA
2) Pobudzenia Rα2 poprzez

sprzężenie zwrotne (-)

3) Rozkładanie NA przez MAO

Rα1- receptor postsynaptyczny
(pobudzjący układ współczulny);
głównie w naczyniach krwionośnych
Rα2- receptor presynaptyczny
(zwrotnie hamujący układ
współczulny)
MAO- monoaminooksydaza-> enzym
rozkładający NA (COMT także
rozkłada NA)

SEROTONINA

Odpowiada za:



Sen



Emocje



Pobudzenie ruchowe



Popęd seksualny



Łaknienie



Moduluje ból

Tak zwany

hormon szczęścia

Usuwanie 5-HT z przestrzeni
międzysynaptycznej

1)

2
) 3)

PRE

POS
T

1)

2
) 3)

PRE

POST

3 DROGI :

1) Wychwyt zwrotny serotoniny
2) Pobudzenia 5HT1 poprzez

sprzężenie zwrotne (-)

3) Rozkładanie serotoniny przez

MAO

5-HT2- receptor
postsynaptyczny
(pobudzjący działanie
serotoniny);
5-HT1- receptor
presynaptyczny (zwrotnie
hamujący)
MAO- monoaminooksydaza->
enzym rozkładający
serotoninę
(COMT także rozkłada
serotoninę)

Receptory serotoninowe

5 HT-1



Presynaptyczny, hamujący -> jego pobudzenie
zmniejsza ilość uwalnianej serotoniny

Leki działające poprzez 5- HT1



p/lękowe np. Buspiron (pożądany efekt- zmniejszenie
pobudzenia=lęku) – agonista 5 -HT1 ->
zmniejsza ilość serotoniny -> zmniejsza
pobudzenie



Leki p/depresyjne (pożądany efekt- zwiększenie
pobudzenia= pozbycie się anergii/depresji) –
zmniejszają akt. 5-HT1 -> zwiększa ilość serotoniny
-> zwiększa pobudzenie

Dopamina

Reguluje:



Emocje – działając na układ
limbiczny



Procesy ruchowe (napęd ruchowy,
koordynacja, napięcie mięśniowe) –
działając na układ
pozapiramidowy



Wydzielanie hormonów, głównie
prolaktyny- działając na
podwzgórze

Dopamina

Receptory: D1-D4



Odpowiadają za pobudzenie

motoryczne i emocjonalne



Tzw. Wyrzuty dopaminowe-

silny wzrost D w organizmie
wywołujące euforię.
Dzieje się tak m.in. po spożyciu narkotyków (np. amfetamina,
kokaina). Po zaprzestaniu ich działania odczuwane jest silne
zapotrzebowanie na D (uzależnienie). Spotykamy je także
podczas zdobywania jedzenia, picia, aktywności seksualnej itp. a
także agresji, co odczuwamy jako przyjemność czy satysfakcję.



Brak D objawia się m.in. Chorobą Parkinsona czy ADHD.

Choroba Parkinsona



Spowodowana niedoborem
dopaminy w OUN



Jedną z grup stosowanych leków są
antagoniści rec. Muskarynowych
(ponieważ istnieje antagonizm
między Ach, a D)

Ach = D

Acetylocholina

Mechanizm działania:



W mózgu wywiera działanie pobudzające
(sen/czuwanie, pamięć)

Receptory



Muskarynowe- głównie w układzie
oddechowym (skurcz oskrzeli +
wydzielanie śluzu- duszność)



Nikotynowe – w płytce nerwowo
mięśniowej (pobudzenie pracy mięśni)

Histamina

Mechanizm działania w zależności od pobudzenia
receptorów:



H1- działanie głównie w alergii/ zapaleniu:

Skurcz oskrzeli, wydzielanie NO i PGI2, rozszerzenie
+ wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych
(zaczerwienienie, obrzęki, bąble)



H2 – w żołądku (pobudzenie uwalniania HCl),
wzrost wydzielania śluzu przez oskrzela,
pobudzenie wydzielania Tsupr oraz hamowanie
wydzielania przeciwciał



H3- hamowanie neurotransmisji, hamowanie
wydzielania histaminy

Depresja

Zaburzenia depresyjne to grupa zaburzeń, gdzie dominującym
objawem jest subiektywne odczucie OBNIŻENIA NASTROJU.
Odczucie to może być niezauważalne z zewnątrz.
Występują m.in w przebiegu:



zaburzeń adaptacyjnych do trudnej sytuacji



zatruć i działań niepożądanych leków



zaburzeń schizoafektywnych



depresja popsychotyczna



Neurastenia (nerwica wywołana ciągłym stresem, szybkim
tempem życia tzw. „zespół zmęczenia”)



zespoły poabstynencyjne

Zmiany dotyczą głównie układu
limbicznego

Depresja

Zdiagnozowanie opiera się na kilku kryteriach:

A

)

Objawy emocjonalne (2 z 3)



Anhedonia – niemożność odczuwania radości



Anergia- brak energii



Przewlekłe obniżenie nastroju

B)

Objawy somatyczne



Zaburzenia snu



Zaburzenia łaknienia



Zahamowanie ruchowe



Zaburzenia seksualne

C)

Objawy poznawcze



Niska samoocena



Poczucie winy



Myśli samobójcze

Farmakologiczne leczenie
depresji

1.

Efekty takiego leczenia następują najwcześniej po 2
tyg. Zmiana leczenia może nastąpić dopiero po 6 tyg.
niezadawalającego efektu

2.

Farmakoterapia epizodu depresji powinna być
kontynuowana przez >/ 6 mies. po ustąpieniu
objawów (3 epizody w ciągu 5 lat- terapia wieloletnia)

3.

We wszystkich postaciach zaburzeń depresyjnych
zaleca się łączenie farmakoterapii z psychoterapią!

4.

Nagle lub stopniowe odstawienie leków
p/depresyjnych może wywołać zespół odstawienia
(discontinuation syndrome) – może objawiać się
zarówno somatycznie jak i psychicznie. Należy jednak
pamiętać, że leki te

nie powodują uzależnienia!

Zespół odstawienia

Objawy somatyczne:



zaburzenia równowagi, ataksja



Zaburzenia żołądkowo- jelitowe:
nudności, wymioty



Objawy grypopodobne: osłabienie,
bóle mięśniowe, dreszcze



Zaburzenia czucia: parestezje



Zaburzenia snu:
bezsenność/barwność snów

Zespół odstawienia

Zaburzenia psychiczne:



Niepokój, pobudzenie



Drażliwość, płaczliwość



Zaburzenia koncentracji i pamięci



Spowolnione myślenie



Obniżenie nastroju

Leki przeciwdepresyjne

Ponieważ za depresję odpowiadają zmiany
w układzie limbicznym, gdzie największą
rolę odgrywają



D



NA



Serotonina

Uważa się, że ich spadek odpowiedzialny
jest za tę chorobę.
Leki przeciwdepresyjne mają za zadanie
zwiększyć ilość tych transmiterów w OUN.

Grupy leków
przeciwdepresyjnych

Inhibitory wychwytu amin –
NA i 5HT

Na tej zasadzie działają TLPD
(trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne).



Blokują wychwyt NA i serotoniny ->
zwiększenie ich ilości w przestrzeni
międzysynaptycznej



Są nieselektywne- „brudne” –
wywierają wpływ na inne rodzaje
neuroprzekaźników (D, Ach, H1, H2,
α1) przez co wywołują wiele

skutków ubocznych

.

Przykłady TLPD



Amitryptylina (może być stosowana
jako koanalgetyk)



Doksepina



Opipramol



Klomipramina

Recepta

Obowiązuje recepta na Doksepinę,
która występuję w postaci tabletek w
dawkach

10 i 25 mg.

Rp.
Doxepin

0.01

In tabulettis
Op. 1
S. 3 x dziennie 1
tabletkę w stanie
długo utrzymującego
się złego
samopoczucia,
niepokoju.

Rp.
Doxepin

0.025

In tabulettis
Op. 1
S. 3 x dziennie 1
tabletkę w stanie
długo utrzymującego
się złego
samopoczucia,
niepokoju.

Doxepin-
ZASTOSOWANIE

Nie tylko stany depresyjne z lękiem i
niepokojem, ale również:



zespoły depresyjno-lękowe
w przebiegu choroby alkoholowej



zaburzeń nerwicowych z objawami
depresji lub lęku

Działanie niepożądane
TLPD

Wynikają z wpływu na różne neuroprzekaźniki:



Cholinolityczne

(blokada rec. muskarynowych układu

przywspółczulnego)

•

Wysychanie błon śluzowych

•

Zaburzenia oddawania moczu

•

Zaburzenia akomodacji

•

Nasilenie jaskry

•

Tachykardia

•

Zaburzenia świadomości (przy zatruciu)

•

Niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze (przy
długotrwałym stosowaniu)

•

Zaparcia atoniczne

CZĘSTO

Działanie niepożądane
TLPD



P/histaminowe i α1 adrenolityczne

•

Sedacja, senność

•

Spadek ciśnienia tętniczego (α1
adrenolityczne)

•

Przyrost masy ciała (działanie
p/histaminowe)

CZĘSTO

Działanie niepożądane
TLPD



Związane z wychwytem zwrotnym

amin

•

Zaburzenia erekcji i ejakulacji

•

Osłabienie łaknienia, biegunka,
nudności

•

Pobudzenie psychoruchowe

•

Drżenia mięśniowe

RZADKO

Działanie niepożądane
TLPD



Działanie kardiotoksyczne

•

Bloki przedsionkowo- komorowe

•

Arytmie komorowe (VT, VF)

•

Ryzyko nagłego zgonu

•

„torsade de pointes”

– walet serca (bo zwiększa się odstęp QT)

A także wzmożona potliwość (mechanizm
nieznany)
BARDZO RZADKO

Przed zapisaniem TLPD, upewnij się
czy pacjent nie jest w grupie ryzyka

Należy pamiętać o wszystkich skutkach ubocznych zapisując receptę na
Doxepin!

PRZECIWWSKAZANIA:
· mania
· ciężkie choroby wątroby
· okres karmienia piersią
· jaskra
· skłonność do zatrzymywania moczu
· stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) równolegle lub w ciągu ostatnich 14 dni.

Szczególnie ostrożnie preparat powinien być stosowany u osób:
· z ciężkimi zaburzeniami pracy serca (arytmia, blok serca, świeży zawał mięśnia sercowego)
· z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek
· z rozrostem gruczołu krokowego, gdyż podczas leczenia może się u nich zwiększyć skłonność
do zatrzymywania moczu
· z napadami padaczkowymi w wywiadzie
· przyjmujących jednocześnie inne leki (szczególnie o działaniu cholinolitycznym)
· z innymi współistniejącymi chorobami
· w podeszłym wieku

Preparat może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Podczas jego stosowania zachowaj ostrożność!

WAŻNE

TLPD mają niski indeks
terapeutyczny-  stosunek
dawki leku wywołującej objawy
toksyczne do dawki wywołującej efekt
terapeutyczny. A więc: istnieje
niewielka różnica między dawką
terapeutyczną a toksyczną!

Podsumowanie TLPD



Nie powodują uzależnienia!



Skuteczne działanie p/depresyjne (z
wyjątkiem fobii społecznych)



Mały koszt leków



Początek działania po 2-6 tygodniach



Ryzyko zgonu w wyniku
przedawkowania



Wiele skutków ubocznych

Bibliografia



Materiały Zakładu Farmakiologii i
Toksykologii UMED Łódź



Interna Szczeklika 2015/16



S. Maśliński, Patofizjologia



www. bioinfo.mol.uj.edu.pl



www.mp.pl

SSRI

interakcje SSRI

TLPD

porównanie SSRI i TLPD

SSRI – Inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny (selective serotonin reuptake

inhibitors)

Leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny to leki

działające antydepresyjnie.

Nasilają

neurotransmsję serotonergiczną poprzez
hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny z
przestrzeni synaptycznej. W wyniku wyższego
stężenia serotoniny w przestrzeni synaptycznej
dochodzi do desensytyzacji autoreceptorów
serotoninowych (które są receptorami
hamującymi) a w efekcie nasilenia funkcji
układu serotonergicznego.

!

W przeciwieństwie do TLPD, SSRI nie wpływają na

wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników

monoaminowych (NA, DA).

SSRI

Poza depresją, leki z grupy SSRI są używane

w leczeniu:

- zaburzeń lękowych
- zaburzeń obsesywno-kompulsywnych
- zaburzeń odżywiania
- zespołu stresu pourazowego
- przedwczesnego wytrysku
- epizodów depresywnych CHAD
- objawów naczynioruchowych związanych

z menopauzą

- bólu przewlekłego (jako koanalgetyk)

SSRI

SSRI zarejestrowane w Polsce:
- Fluoksetyna
- Fluwoksamina
- Sertralina
- Citalopram
- Escitalopram
- Paroksetyna

-efekty leczenia pojawiają się po 2-4
tygodniach terapii.

Efekty uboczne SSRI

- Zaburzenia ze strony układu

pokarmowego – nudności, wymioty,
biegunki

- Zaburzenia snu
- Drżenia mięśniowe
- Bóle i zawroty głowy
- zespół serotoninowy
- stany lękowe
- krwawienia

interakcje SSRI

1. Oddziaływanie z lekami wpływającymi na

przekaźnictwo serotoninergiczne w ośrodkowym
układzie nerwowym – pojawia się ryzyko zespołu
serotoninowego.

Zespół serotoninowy-objawy

- zmiana zachowania,

- upośledzone napięcie mięśniowe,

- drżenia,

- objawowa niestabilność układu autonomicznego

- hipertermia

interakcje SSRI

o leki wpływające na metabolizm serotoniny

– inhibitory monoaminooksydazy (MAOI)

- moklobemid, seligilina

sugeruje się odstęp 5 tygodni między

stosowaniem MAOI a fluoksetyny, oraz 2 tygodni
dla innych SSRI.

Interakcje SSRI

o Leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny

– inne SSRI, trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne (TLPD), selektywne
inhibitory serotoniny oraz noradrenaliny
(SNRI)

o Leki mające właściwości agonistyczne w

stosunku do receptora serotoninergicznego
5HT1

- dihydroergotamina

- triptany

oprócz zespołu serotonergicznego mogą pojawić się

zaburzenia koordynacji, osłabienie, hiperrefleksja.

o Leki niespecyficznie zwiększające

neuronalną aktywność
serotoninergiczną,

jak sole litu

zespół serotonergiczny, drżenia mięśniowe,

ataksja, poliuria, polidypsja

Interakcje SSRI

2. Oddziaływania SSRI z lekami wpływającymi

na hemostazę – brak wychwytu serotoniny z
krwioobiegu przez płytki krwi, co skutkuje
niższą zawartością serotoniny w płytkach I
zaburzeniami hemostazy.

-Antagoniści witaminy K, tj. pochodne

kumaryny (acenokumarol) i warfaryna

-zwiększone ryzyko krwawień z poza przewodu

pokarmowego

kwas acetylosalicylowy I inne nlpz
ryzyko krwawień z górnego odcinka przewodu

pokarmowego

Trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne

(TLPD)

Grupa pochodnych dibenzoazepiny i

cykloheptadienu. Podstawowe TLPD to
amitryptylina i imipramina. Tak jak SSRI,
hamują proces wychwytu zwrotnego, jednak
nie wykazują selektywności dla receptorów
serotoninowych.

SSRI vs TLPD – porównanie

Zasadniczą różnicą w działaniu tych dwóch

grup leków jest wybiórczość receptorów
serotoninowcyh przez SSRI, w
przeciwieństwie do TLPD, które hamują
równierz wychwyt zwrotny dopaminy i
noradrenaliny.

SSRI vs TLPD – porównanie

- SSRI oraz TLPD wykazują podobną

skuteczność w leczeniu depresji

- SSRI mają znacznie mniejsze działanie

cholinolityczne oraz mniej powikłań sercowo
naczyniowych

- TLPD dają mniej efektów ubocznych

związanych z funkcjami seksualnymi, mniej
obawów żołądkowo-jelitowych

- SSRI są lepiej tolerowane, co daje większą

skuteczność leczenia

- SSRI są bezpieczniejsze w wypadku

przedawkowania.

bibliografia

●

Materiały Zakładu Farmakologii i
Toksykologii UM Łódź

●

http://www.emedexpert.com/compare/
ssris-vs-tca.shtml#10

- 05.01.2016

Neuroleptyki
klasyczne

Neuroleptyki

Są substancjami , które potrafią –szczególnie u

pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii- łagodzić
objawy psychiczne, bez wpływania w
niekorzystny sposób na świadomość i funkcje
intelektualne.

„Klasyczne” neuroleptyki oddziałują prawie

wyłącznie na objawy pozytywne, tzn. zmniejszają
stany pobudzenia psychoruchowego, stany
afektywnego napięcia , lęki, doznania omamowe.

 Jedynie w niewielkim stopnu „klasyczne” neuroleptyki

znoszą objawy negatywne tzw. osiowe- chatakterystyczne
dla schozofrenii - zaburzenia myślenia, stępienie uczuciowe,
rozszczep osobowości.

 Ponadto wszystkie neuroleptyki wykazują działanie

profilaktyczne względem zapobiegania nawrotom choroby.

 Cechują się różnie nasilonym :

• działaniem uspokajającym

• działaniem przeciwwymiotnym

• p/ czkawkowe

• w premedykacji

• w neurolpetoanalgezji ( rodzaj znieczulenia, gdzie

podaje się lek neuroleptyczny równocześnie z opioidem – co
prowadzi do stanu, w którym pacjent jest uspokojony i
pozbawiony lęku, jak również dalece obojętny w stosunku do
otoczenia , ale ma zachowaną świadomość i utrzymuje
kontakt z otoczeniem (bez utraty przytomności).

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania

neuroleptyków klasycznych jest hamowanie

funkcji receptorów dopaminergicznych.

Wiąże się głównie z blokadą receptorów D2 (i

D3) .

Efekt blokowania D2

• Działanie p/psychotyczne

• Działanie p/wymiotne

(Nudności i wymioty są

związane z aktywacją obszaru chemoiwrażliwej strefry
wyzwalającej w pniu mózgu. W miejscu tym znajduje się
duża ilość receptorów dopaminowych D

2

. W związku z tym

substancje aktywujące receptory D

2

 często powodują

nudności)

• Zaburzenia pozapiramimdowe
Im silniej lek blokuje r. D2 tym większe
ryzyko działań niepożądanych tj obj.
Pozapiramidowych !

• Zaburzenia termoregulacji

• Wzrost wydzielania prolaktyny

(w podwzgórzu jest związana głównie z regulacją
wydzielania hormonów, a szczególnie prolaktyny -stąd
inną nazwą dopaminy jest prolaktostatyna (ang.
 prolactin inhibitory hormone – PIH) 

Siła działania neuroleptycznego

Neuroleptyki można podzielić ze względu na ich
aktywność neuroleptyczną na związki o aktywności:

• Małej –

w stanach pobudzenia psychoruchowego i stanach

lękowych

• Średniej-

w schizofreniach, ostrych epizodach maniakalnych

• Dużej-

w ostrych zespołach psychotycznych i w schizofrenii

przewlekłej

• Bardzo dużej- j.w

Za substancję o referencyjnym charakterze
przyjmuje się chloropromazynę, której aktywność
neuroleptyczną wyznacza się jako 1.

Wraz ze wzrostem siły działania neuroleptycznego
zwiększa się ich działanie uspokajające, jak również
nasilają się objawy wegetatywne oraz objawy
pozapiramidowe.

Neuroleptyki o słabej aktywności
Sulpiryd

0,2

perazyna

0,5

promazyna

0,5

lewomepromazyna

0,5

tiorydazyna

0,5

Neuroleptyki o średniej aktywności
chloropromazyna

1

Neuroleptyki o dużej aktywności
Perfenazyna

15

Trifluperazyna

10-20

Neuroleptyki o bardzo dużej aktywności
haloperidol

50

benperidol

75

Działania niepożądane

1. Objawy pozapiraidowe
(przez blokadę receptorów dopaminergicznych w
obrębie prążkowia)

a) Wczesne dyskinezy

( występują prawie wyłącznie w

początkowej fazie leczenia neuroleptykami).

Charakteryzują się takimi objawami jak :

• wysuwanie języka

• porażenie mięśni okoruchowych

• wzmożone napięcie karku i szyi

• grymasy

b) Późne dyskinezy (

za przyczynę uznaję się zwiększenie ilości

r. dopaminergicznych tzw. up- regulation , będące skutkiem blokady r.
postsynaptycznych. Następnie w wyniku hamowania
presynaptycznego, uwalnia się dopamina z pęcherzyków ją
gromadzących. W wyniku długotrwałego stosowania leków zmniejsza
się również neurotransmisja
GABA-ergiczna w obrębie układu pozapiramidowego. Zapadalność na
późne dyskinezy zwiększa się z wiekiem chorych, zwłaszcza u płci
żeńskiej.

Charakteryzują się nieprawidłowymi i często
stereotypowymi ruchami, typowymi dla zaburzeń
hiperkinetycznych np.

• Bruksizm (zgrzytanie zębami)

• Chrząkanine

• Cmokanie

• Kręcz karku

• pląsawicy,

• mioklonii

• drżenia

c) Akatyzja (niepokój ruchowy)
Uczucie niepokoju ruchowego kończyn górnych,
tułowia i kończyn dolnych, które związane jest z
niemożnością pozostania przez chwile w
spoczynku, nieustanna potrzeba poruszania się.
Obserwuje się zwykle później – już po ujawnieniu
się zespołu Parkinsona.

d)Złośliwy zespół neuroleptyczny
Jest to stan zagrażający życiu ! Występuje dość
rzadko, ale śmiertelność wynosi ok. 20 %.
Charakteryzuje się ciężkimi objawami
pozapiramidowymi ( sztywność mięśni, osłupienie ),
zaburzenia świadomości, zaburzenia krążeniowo-
oddechowe, gorączka , ślinienie, drżenie,
tachykardia , arytmia, śpiączka, u połowy chorych
podwyższone jest stężenie kinazy kreatynowej. W
leczeniu stosuje się środki stymulujące układ
dopaminergiczny oraz dożylnie dantrolen — lek
blokujący ucieczkę jonów wapnia z mięśni.

e) Parkinsonizm polekowy

 Najczęciej opisuje się parkinsonizm polekowy

w związku z leczeniem neuroleptykami objawów
psychotycznych, ale leki te bywają również zapisywane
w terapii depresji, niepokoju i zaburzeń snu, i wtedy
również mogą powodować parkinsonizm. Leki
stosowane w przypadku wymiotów, zwłaszcza takie jak
metoklopramid, mogą powodować parkinsonizm.
Dobrze znane jest takie działanie 2 często
zapisywanych leków, tzw. naczyniowych — cinaryzyny
(antagoniasta wapnia) i flunaryzyny Jak wynika z badań
na zwierzętach, leki te blokują r. dopaminergiczny.
Parkinsonizm po cinaryzynie nieco częściej opisuje się
u kobiet. Donoszono o przypadkach parkinsonizmu po
stosowaniu litu, amiodaronu, fluoksetyny oraz rzadziej
progesteronu i kwasu walproinowego .

 Parkinsonizm polekowy, w odróżnieniu od choroby

Parkinsona, jest z reguły symetryczny i ta symetryczna
obustronność objawów ujawnia się, inaczej niż w
chorobie Parkinsona, od początku.

2. Objawy ze strony układu wegetatywnego

( zablokowanie r. adrenergicznych i muskarynowych r.
cholinergicznych):

• Hipotonia ortostatyczna

• Zaburzenia rytmu przewodnictwa w ukł. sercowo-

nacz.

• Zaparcia

• Zaburzenia mikcji

• Zaburzenia akomodacji

• Suchość w jamie ustnej

• Tachykardia

3. Objawy ze strony układu hormonalnego:

• Hiperprolaktynemia , a w konsekwencji :

Mlekotok

Ginekomastia

Brak miesiączki

Zaburzenia owulacji

Osłabienie libido i potencji

4. Objawy ze strony OUN

• stany depresyjne

• Sedacja, senność

• Napday padaczkowe( obniżenie progu

drgawkowego)

• Niepokój ruchowy

5. Inne:

• Wzrost masy ciała

• Uszkodzenie wątroby

• Fotosensybilizacja

• Leukopenia

• agranulocytoza

Przeciwwskazania

a) bezwzględne:

• Ostre zatrucie środkami działającymi

depresyjnie

na OUN

(barbituranami, narkotycznymi

lekami przeciwbólowymi, alkoholem, a także w zatruciu
środkami fosfoorganicznymi)

• Przebyty złośliwy zespół poneuroleptyczny

b) względne:

• Choroba Parkinosna

• Uszkodzenie układu białokrwinkowego

• w miastenii,

• w jaskrze z zamkniętym kątem

przesączania,

• w przeroście gruczołu krokowego

• Niewydolności serca

• Niewydolność nadnerczy

• I inne..

Interakcje

• Z lekami o działaniu hamującym na OUN

• Z lekami antycholinergicznymi

• Z inhibitorami r. alfa i beta-cholinergicznych

Zatrucia neuroleptykami

 W zależności od substancji działającej objawia

się jako: senność, pobudzenie , zmiana
ciepłoty ciała, zaburzenia pozapiramidowe,
hipotonia, tachykardia lub bradykardia ,
drgawki .

 Podaje się antycholinergiczne leki

przeciwparkinsonowskie i diazepam – w celu
opanowania drgawek.

FENTOTIAZYNY

Alifatyczne

chlorpromazyna

Fenactil

Promazyna

Promazin

lewomepromazyna

Tisercin

Piperydynowe

Tiorydazyna

Thioridazin

Prometazyna

Diphergan

Piperazynowe

Perazyna

Perazyna

Perfenazyna

Trilafon

Thietylperazyna

Torecan (lek p/wymiotny)

POCHODNE BUTYROFENONU

Haloperidol

Haloperidol

POCHODNE TIOKSANTENU

chlorprotiksen

Chloroprotixen

POCHODNE BENZAMIDU

Sulpiryd

Sulpiryd

Fentotiazyny

Tzw. Neuroleptyki trójcykliczne ze względu na

obecność w ich strukturze niemal płaskiego układu
trzech pierścieni.
W zależności od łańcucha bocznego dzieli się je na
fentotiazyny :

• otwartym łańcuchu (alifatyczne)

• Z łańcuchem pierydynoalkilowym

• Z łańcuchem piperyzynoalkilowym

Głównym przedstawicielem jest chloropromazyna,
blokująca rozliczne typy receptorów. ( szerokie
działanie):

 p/psychotyczne

 p/wymiotnie

 Miejscowo znieczulająco

 Antycholinergicznie

 p/adrenergicznie

 p/histaminowo

 Wpływa na ośrodek termoregulacji- prowadząc do

zaburzeń w zakresie utrzymywania określonej
temperatury ciała.

Fenactil

• amp- 0.025/5ml; 0.05/2ml
( 25-50mg w głębokim wstrzyknięciu
domięśniowym), można powtarzać co 6 – 8 h)

• roztwór doustny 0.04/ml ( 10 i 100g)
(p/wymiotnie, w leczeniu czkawki - 3x 25-50mg
p/psychotycznie od 3x25mg do 3x 100 -200mg
lub 75mg/noc)

Torecan
tabl, amp (i.m., i.v.), czopki 0.0065
lek p/wymiotny, a nie p/psychotyczny
dawkowanie 3 x 1 tabl ( czopek, amp)
Nie stosować <15rż

POCHODNE BUTYROFENONU

Są skutecznymi neuroleptykami, o sile
porównywalnej do silnie działających fentotiazyn
typu prefenazyny.

Głównym przedstawicielem jest Haloperidol około 50
razy silniejszy niż chloropromazyna. Stosowany jako:

 p/psychotyczny

 p/wymiotny

 skuteczny w chorobach przebiegających z

hiperkinezami (Zespół Tourette’a)

 w neuroleptoanalgezji (Droperidol) np. 5-10mg

Droperidolu i.v. powoli w połączeniu z 0.1mg
fentanylu (powtarzanym co 30 min)

•Haloperidol – tabl 0.001, 0.005g
•Haloperidol WZF 0.2% krople doustne 0.002/ml
Dawkowanie 1-3mg x 2-3x /dobę
•Decaldol – amp 0.05/ml ( dawkowanie co ok. 30 dni)

POCHODNE TIOKSANTENU

Chloroprotiksen wykazuje działanie:

 p/psychotyczne (nie jest szczególnie silne )

 p/depresyjne

 p/lękowe

POCHODNE BENZAMIDU

Sulpiryd jest wysoce selektywnym antagonistą receptorów D2.
Wykazuje on działanie :

 Neuroleptyczne (słabe)

 p/depresyjne

 Wzmaga napęd i poprawia nastój.

NEUROLEPTYKI O PRZEDŁUŻONYM

DZIAŁANIU

Dzięki przekształceniu „klasycznych” leków
neuroleptycznych w estry- za pomocą kwasów
węglowych o dłuższych łańcuchach – otrzymuje
się neuroleptyki o długim, przedłużonym okresie
działania wynoszącym 1-2 (-4) tygodnie. Ułatwia
to na przykład terapie u osób ze schizofrenią
wymagających długoterminowej terapii. Np..

• Dekanonian haloperidolu (Decaldol)

• Dekanonian flufenazyny (Mirenil prolongotum)

BIBLIOGRAFIA

• Friedman A., Polekowe zaburzenia ruchowe

• Mutschler E.,Farmakologia i toksykologia

Mutschlera

• Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii

UMED Łódź

Neuroleptyki atypowe - leki

przeciwpsychotyczne II generacji

Mariusz Kozłowski
gr. 11
WWL

Zespół serotoninowy

"Atypowość" leku neuroleptycznego
Atypowymi mają być takie leki, które w przeciwieństwie do leków
klasycznych:

• są skuteczne w tzw. schizofrenii lekoopornej

• mają niewielkie działanie na układ pozapiramidowy (nie powodują

skurczów mięśni i drżenia typu parkinsonowskiego, a zwłaszcza
dyskinez późnych), ponieważ im mniej dany lek blokuje receptor D2, tym
mniej pojawia się objawów pozapiramidowych

• silniej blokują receptory 5-HT2A niż D2

• są antagonistami jak i częściowymi agonistami receptorów D2 (np.

aripiprazol)

• działają nie tylko na objawy pozytywne (wytwórcze) schizofrenii (urojenia,

omamy, niepokój, ale także na grupę objawów tzw. negatywnych
(anhedonia, zaburzenia myślenia abstrakcyjnego, stępienie uczuciowe)

• mają minimalny wpływ na poziom prolaktyny we krwi

• większe ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolicznych np. hiperlipidemia,

hiperglikemia, wzrost masy ciała

• większe ryzyko wystąpienia agranulocytozy i wydłużenia QT

Podział neuroleptyków atypowych:

Leki trójcykliczne: klozapina, olanzapina, kwetiapina,
zotepina

Benzamidy: sulpiryd, amisulpiryd

Inne: aripiprazol, risperidon, ziprazidon

Charakterystyka szczegółowa

wybranych neuroleptyków

atypowych:

Klozapina

Neuroleptyk z grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych, pochodna
dibenzodiazepiny wykazująca działanie uspokajające, przeciwpsychotyczne
i umiarkowane przeciwautystyczne, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii.

wpływ na receptory:

-D4=M=5HT2A> ALFA1> D1=D2

-wysokie powinowactwo do blokady receptorów 5-HT2 (powoduje mniej
nasilone objawy pozapiramidowe i wpływa korzystnie na znoszenie objawów
negatywnych psychoz, a więc pacjent przestaje wkrótce odczuwać swój stan
jako szczególnie dokuczliwy i męczący, poprawia się jego nastrój, współpraca
z nim)

-silniej blokuje receptory D4 niż D2 ( zmniejsza to ryzyko objawów
pozapiramidowych i hiperprolaktynemii)

-hamuje również działanie receptorów muskarynowych, alfa1, H1

wskazania:

-klozapina jest stosowana wyłącznie u chorych na schizofrenię, którzy
nie reagują na inne leki stosowane w schizofrenii, bądź ich nie tolerują
oraz u chorych z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona,
w przypadku gdy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

przeciwwskazania:

-zaburzenia procesu hemopoezy (bo działaniem niepożądanym
klozapiny może być agranulocytoza)
-atonia układu pokarmowego (bo działanie przewicholinergiczne ma
klozapina)

farmakokinetyka:

-biotransformacja za pomocą izoenzymu CYP1A2 cytochromu P-450,
okres półtrwania ok. 6h, wydalana głównie przez nerki

Olanzapina

Olanzapina to atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych
tienobenzodiazepiny.

wpływ na receptory:

5HT2A=M > D4=ALFA1=D2 > D1

wskazania:

-schizofrenia oraz długoterminowe leczenie podtrzymujące chorych na
schizofrenię, u których stwierdzono dobre wyniki leczenia olanzapiną
w początkowej fazie terapii. Leczenie średnio nasilonych i ciężkich epizodów
manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Zapobieganie
nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów, u których
w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną

przeciwwskazania:

-nie stosować u chorych z ryzykiem wystąpienia jaskry z zamykającym się
kątem przesączania

farmakokinetyka:
-dobrze wchłaniany w przewodzie pokarmowym, wyraźny efekt pierwszego
przejścia rzędu 40%(bezpośrednia glukuronizacja i utlenianie przez CYP1A2 i
CYP2D6), okres półtrwania w osoczu ok. 30h, wydalany głównie przez
nerki

 

Kwetiapina

Pochodna benzotiazepiny zaliczana do atypowych leków
przeciwpsychotycznych.

wpływ na receptory:

-działanie przeciwpsychotyczne wynika głównie z blokady receptorów
dopaminergicznych i serotoninergicznych 5-HT2. Największe
powinowactwo wykazuje do receptorów histaminowych H1, oraz a1-
adrenergicznych, znaczące zaś – do receptorów serotoninowych 5-HT2,
a2-adrenergicznych, dopaminergicznych D2 oraz – w mniejszym stopniu – D1
i 5-HT1A. Wykazuje też niewielkie powinowactwo do receptorów
benzodiazepinowych i cholinergicznych M1.
 
wskazania:

-leczenie schizofrenii, w tym zapobieganie nawrotom choroby u pacjentów ze
stabilną schizofrenią, leczonych podtrzymująco preparatem o przedłużonym
uwalnianiu, zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
(epizodom mieszanym, manii lub depresji) u pacjentów, którzy reagowali na
wcześniejsze leczenie kwetiapiną.

przeciwwskazania:
-we wczesnej fazie poprawy klinicznej u osób z depresją w przebiegu
zaburzenia afektywnego dwubiegunowego zwiększa się ryzyko myśli
samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw; ryzyko to utrzymuje się do
czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji i w związku z tym pacjent powinien
pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy

Sulpiryd

Neuroleptyk z grupy benzamidów wykazujący działanie antyautystyczne,
aktywizujące i przeciwdepresyjne. Zajmuje ważną pozycję wśród leków
przeciwpsychotycznych ze względu na szybki wpływ na omamy, zaburzenia
myślenia, zahamowanie psychoruchowe, nastrój depresyjny. Uważany jest za
jeden z silniejszych leków przeciwautystycznych.

wpływ na receptory:

-wykazuje wybiórcze blokowanie ośrodkowych receptorów D

2

, zwłaszcza

w układzie mezolimbicznym

wskazania

-ostre i przewlekłe psychozy w schizofrenii, zwłaszcza, z objawami
upośledzonej aktywności, przewlekłe psychozy alkoholowe, zaburzenia
psychosomatyczne, zaburzenia depresyjne, w przypadku gdy stosowanie
innych leków przeciwdepresyjnych jest nieskuteczne

przeciwwskazania:

-pacjenci z pobudzeniem, padaczką, epizodami maniakalnymi

farmakokinetyka:
- przy przyjmowaniu doustnym wchłaniany długo i jedynie częściowo
(biodostępność wynosi 30%), wydalany głównie przez nerki w formie
niezmienionej

Amisulpiryd

Neuroleptyk z grupy benzamidów, w przeciwieństwie do innych
neuroleptyków nie prowadzi on do zwiększenia masy ciała

wpływ na receptory:

-wiąże się wybiórczo z receptorami dopaminowymi podtypu D

2

/D

3

, do których

wykazuje duże powinowactwo. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów
podtypów D

1

, D

4

i D

5

. W przeciwieństwie do klasycznych i atypowych

neuroleptyków, amisulpryd nie wykazuje powinowactwa do receptorów
serotoninowych, α-adrenergicznych, histaminowych H

1

i cholinergicznych.

wskazania:

-ostra i przewlekła schizofrenia z objawami pozytywnymi (np.: urojenia,
omamy, zaburzenia myślenia) i/lub objawami negatywnymi (np.: stępienie
uczuć, wycofanie emocjonalne i socjalne), także u chorych z przewagą
objawów negatywnych

przeciwwskazania:

-nowotwory, których wzrost zależy od stężenia prolaktyny (np. gruczolak
przysadki typu prolactinoma), guz chromochłonny, ciężka niewydolność
nerek. Nie stosować u dzieci przed okresem pokwitania (<15. rż.).

Risperidon

Atypowy lek przeciwpsychotyczny, pochodna benzizoksazolu,

wpływ na receptory:

D2=ALFA1=5HT2A>D4>D1

wskazania:

-w leczeniu schizofrenii, epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym
do ciężkiego w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

przeciwwskazania:

-ostrożnie w niewydolności wątroby, nerek, w chorobie Parkinsona, w
przypadku guzów wytwarzających prolaktynę, chorobach serca i układu
krążenia

farmakokinetyka:

-po podaniu doustnym szybko wchłaniany, biodostępność zależna wyraźnie
od sprawności metabolizowania leku (polimorfizm CYP2D6) wynosi 80% u
osób z powolnym metabolizmem, aktywnym metabolitem jest 9-hydroksy-
risperidon, wydalanie głównie z moczem

Ziprazidon

-podobny we właściwościach neuroleptycznych do risperidonu, poza
blokowaniem receptorów (D2, ALFA1, 5HT2A, D4, D1) hamuje również
wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej
(działanie przeciwdepresyjne)

-okres półtrwania po doustnym podaniu tylko 4-5h, przez co musi być
podawany dwa razy dziennie

przeciwwskazania:

-w przypadku wystąpienia późnych dyskinez u chorych leczonych
aripiprazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku,
szczególną ostrożność u chorych na cukrzycę

farmakokinetyka:

-szybkie i dobre wchłanianie (biodostępność 85%), okres półtrwania w osoczu
75h, głównym metabolitem jest dehydroaripiprazol posiadający pewną
aktywność wewnętrzną

Aripiprazol

Atypowy lek przeciwpsychotyczny, pochodna chinolinonu

wpływ na receptory:

-częściowy agonista i antagonista receptora D2, silny antagonista 5-HT2A,
słaby antagonista H1, alfa1,

wskazania:

-leczenie schizofrenii u dorosłych i młodzieży po 15. rż. Leczenie epizodów
maniakalnych o nasileniu umiarkowanym i ciężkim w przebiegu zaburzeń
afektywnych dwubiegunowych

Zespół serotoninowy

przyczyny wystąpienia:

-wzrost dawek leków, które nasilają przekaźnictwo serotoninergiczne

- zwiększenie przekaźnictwa serotoninergicznego w OUN z wtórną
hiperstymulacją receptorów 5-HT1A i 5-HT2A (należy dodać,
że w przebiegu zespołu serotoninowego można zaobserwować również
zwiększoną aktywność noradrenergiczną)

diagnostyka zespołu serotoninowego:

leki nasilające przekaźnictwo serotoninergiczne:

TLPD (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) np. amitryptylina,
klomipramina

SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) np. sertralina,
paroksetyna, citalopram, escitalopram, fluwoksamina, fluoksetyna

SNRI ( selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i
noradrenaliny)- np. duloksetyna, wenlafaksyna

Leki przeciwbólowe – np. pentazocyna, tramadol, petydyna, nefopam,
fentanyl

Leki przeciwkaszlowe – dekstrometorfan

Leki przeciwmigrenowe – leki mające właściwości agonistyczne w
stosunku do receptora serotoninergicznego 5HT1 - tryptany: sumatriptan,
zolmitriptan; dihydroergotamina

Leki przeciwwymiotne – prometazyna, metoklopramid, granisetron,
ondansetron, palonosetron, tropisetron

Leki stosowane w objawowym leczeniu przeziębienia i grypy –
bromfeniramina,
chlorfeniramina, triprolidyna

Leki wpływające na metabolizm serotoniny:

-moklobemid – selektywny i odwracalny inhibitor monoaminooksydazy typu A

-selegilina – w niskich stężeniach selektywny i odwracalny inhibitor
monoaminoksydazy typu B (stosowany w leczeniu choroby Parkinsona

(zespół serotoninowy został opisany po zastosowaniu łącznie z nimi
fluoksetyny i sertraliny)

-inne leki hamujące aktywność monoaminooksydazy: izoniazyd (lek
przeciwgruźliczy), linezolid (antybiotyk), furazolidon

Leki niespecyficznie zwiększające neuronalną aktywność
serotoninergiczną:

-sole litu

Leki mające pośredni wpływ na postsynaptyczną aktywność
serotoniny:

-buspiron- agonista receptorów 5HT-1 o działaniu anksjolitycznym, działa na
układ limbiczny, nie toruje działania GABA, nie wchodzi w interakcje z
alkoholem, nie działa przeciwdrgawkowo i miorelaksacyjnie, mniejsze
ryzyko tolerancji i uzależnienia w porównaniu z BZD

objawy zespołu serotoninowego:

Można je pogrupować według tzw. TRIADY OBJAWÓW ZESPOŁU
SEROTONINOWEGO

Objawy wegetatywne: wzrost temperatury, nudności, wymioty, zlewne
poty, biegunka, tachykardia, rozszerzenie źrenic, przyspieszony oddech,
ślinotok, wahania ciśnienia krwi

Objawy nerwowo-mięśniowe: sztywność mięśni, dreszcze, mioklonie,
drżenia, wzmożenie odruchów ścięgnistych, klonus stopy (rytmiczne drgania
stopy po energicznym grzbietowym zgięciu stopy a następnie przytrzymaniu
w uzyskanej pozycji; stopa nie przestaje drgać aż do zmiany jej ułożenia)

Zmiany psychiczne: dysforia (nastrój dysforyczny stanowi jeden z rodzajów
obniżenia nastroju, polega na wyolbrzymianiu pewnych sytuacji oraz innych
bodźców, co powoduje reakcje nieadekwatne – gniewne, złość, rozżalenie,
żal, zniechęcenie lub wręcz agresję chorego),euforia, lęk, pobudzenie,
niepokój, zaburzenia świadomości

Leki stymulujące synaptyczne uwalnianie serotoniny -leki
psychostymulujące: amfetamina, fentermina (szczególnie przy stosowaniu w
dawkach większych w zespole nadpobudliwości psychoruchowej-ADHD, i u
osób uzależnionych)

postępowanie lecznicze w zespole serotoninowym:

-łagodnie nasilone objawy zespołu serotoninowego – ustępuje bez
ingerencji po 24-48h od chwili odstawienia leków wywołujących zespół
serotoninowy

-silnie nasilone objawy, stan zagrożenia życia - odstawienie leków
wywołujących zespół serotoninowy + farmakoterapia:

Cyproheptadyna

-pochodna piperydyny

-antagonista receptora H1 (I generacji), antagonista receptorów 5-HT2A

-działanie: przeciwhistamionowe, silne działanie przeciwserotoninowe,
cholinolityczne, hamuje kanały wapniowe

Węgiel leczniczy

-można zastosować kiedy od chwili zastosowania leków serotoninergicznych
upłynął krótki czas

-jest preparatem o silnych właściwościach adsorpcyjnych. Wykazuje
właściwości przeciwbiegunkowe i zapierające. Działa również osłaniająco na
błonę śluzową przewodu pokarmowego. Ponieważ charakteryzuje się dużą
powierzchnią wchłaniającą, wiąże gazy jelitowe, bakterie, toksyny, białko
oraz niektóre leki (salicylany, paracetamol, barbiturany, trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne), dzięki czemu może być wykorzystywany jako odtrutka po
ich przedawkowaniu

Olanzapina

-atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych tienobenzodiazepiny,
który wykazuje powinowactwo do receptorów:

-ze względu na silne działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów
5HT2A wykorzystywana w leczeniu zespołu serotoninowego

Nitroprusydek sodu

-zastosowanie przy istotnym wzroście ciśnienia krwi

- w organizmie uwalnia tlenek azotu, NO, który powoduje rozszerzenie
tętniczek przedwłosowatych oraz zawłosowatych naczyń żylnych

Esmolol

-krótka działający lek beta-adrenolityczny (wskazanie gdy tachykardia i
podwyższone ciśnienie tętnicze)

-lek z grupy kardioselektywnych (blokuje receptory β1-adrenergiczne) beta-
blokerów o szybkim i silnym działaniu. Nie posiada wewnętrznej aktywności
sympatykomimetycznej oraz działania stabilizującego błony

-przy jego stosowaniu należy ciągle monitorować ciśnienie tętnicze i zapis
EKG (przeznaczenie dla oddziałów intensywnej opieki medycznej)

Bibliografia:

• Mutschler E., Geisslinger G., Kroemer H.K., Ruth

P., Schaefer-Korting M.:Kompednium
farmakologii i toksykologii Mutschlera,
MedPharm Polska, Wrocław, 2010.

• Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii

UMED Łódź

• www.mp.pl