PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2013;10(3):115-126

artykuł poglądowy opinion article

Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku

Special aspects of geriatric pharmacotherapy

Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg

Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Słowa kluczowe: farmakoterapia, farmakokinetyka, farmakodynamika, populacja w podeszłym wieku, nieprzestrzeganie zasad

Key words: pharmacotherapy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, geriatric population,

non-compliance

Streszczenie

Starzenie się społeczeństwa sprawia, że wzrasta liczba pacjentów zażywających leki w podeszłym wie- ku. U starszych osób obserwuje się często zmienioną reakcję na leki w porównaniu do młodszych grup wiekowych, co może być następstwem odmiennej farmakokinetyki i/lub farmakodynamiki, szczególnie w odniesieniu do leków wpływających na ośrodkowy układ nerwowy. Ponadto związane ze starzeniem się zmiany zachowania i stylu życia, zaburzenia odżywiania, utrata partnera czy zmniejszenie środków finansowych mogą istotnie wpływać na sposób przyjmowania leków. Starsi pacjenci z wielu powodów nie stosują się do zaleceń terapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia różnych działań niepożądanych, w tym także upośledzenia czynności poznawczych, jest również większe u starszych osób, często cier- piących na wiele równocześnie występujących chorób. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku określonych leków nie należy podawać lub należy stosować je z wielką ostrożnością.

Abstrakt

The number of elderly patients who deserve pharmacotherapy increases due to aging of the society. Important changes in responses to some drugs occur with aging in many individuals. This may be the result of altered pharmacokinetics and/or pharmacodynamics, especially in case of pharmacological agents effecting central nervous system. In addition, aging-related behavioral and lifestyle changes, nutritional problems, reduced financial resources or loss of a spouse have significant impact on the way drugs are used. The compliance of old patients may be compromised for a variety of reasons. Elderly people, often suffering from several simultaneous diseases, are also more likely to develop adverse drug reactions including cognitive impairment. Therefore certain drugs should be avoided or prescribed with great caution in geriatric population.

Adres do korespondencji: Dorota Ksiądzyna

Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich ul. J. Mikulicza-Radeckiego 2, 50-345 Wrocław [e-mail]

Copyright © 2012 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

Wstęp

Starzenie się oznacza stopniowe, nieuchronnie postępujące wraz z upływem czasu pogorszenie funkcji tkanek i narządów, które utrudnia utrzymanie homeostazy [1]. Starzenie się jest zjawiskiem fizjolo- gicznym i rozpoczyna się zaskakująco wcześnie, bowiem pierwsze zauważalne upośledzenie czynności niektórych narządów stwierdza się już po 25-30 rż. Wraz z wiekiem częstość występowania wielu chorób zwiększa się, co sprawia, że wielochorobowość i związana z tym wielolekowość należą do typowych cech wieku podeszłego. Patologia w starszym wieku nakłada się na zmiany starcze, bywa trudniej- sza do zdiagnozowania, szybko prowadzi do zachwiania homeostazy, okres zdrowienia wydłuża się, a wyleczenie jest mniej pewne.

Według danych Głównego Urzędu Statystycznego ludność Polski liczy 38 502 396 (stan na 30.06.2013). Osoby, które ukończyły 65 rż. stanowią blisko 15% ogólnej populacji (5 572 279), przy czym w tej grupie wiekowej dominują kobiety (61,67%). Według prognoz liczba osób ≥ 85 rż. w ciągu niecałych

20 lat zwiększy się z ok. 520 tys. do ok. 800 tys., a liczba osób w średnim wieku sprawujących opieką równocześnie nad dorastającymi dziećmi i starzejącymi się rodzicami zmniejszy się o 1/3. W 2012 roku przeciętny Polak żył 72,7 roku, a Polka 81 lat, co oznacza progresję w porównaniu do 2000 roku o 3 lata. W związku ze zwiększaniem się średniej długości życia, statystycznie 60-letni obywatel naszego kraju ma przed sobą co najmniej kilkanaście lat życia.

Polskie społeczeństwo należy do społeczeństw starzejących się, a starsze osoby chorują częściej niż młodzi (osoby ≥ 65 rż. stanowią blisko 15% populacji, natomiast stosują około 40% wszystkich przepisywanych leków), co sprawia, że chorzy w podeszłym wieku będą stanowić coraz większą grupę pacjentów zgłaszających się po porady medyczne i zażywających leki wydawane na podstawie recepty oraz preparaty dostępne bez recepty (OTC - over the counter).

W leczeniu farmakologicznym pacjentów w podeszłym wieku należy uwzględnić naturalny proces starze- nia się organizmu i związane z tym zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki, jak również typowe dla tego wieku zjawiska: wielochorobowość i wielolekowość. Ponadto nie można pominąć często odmiennego w porównaniu do młodszych grup wiekowych kontekstu społeczno-ekonomicznego (mniejszy dochód a większe wydatki na leczenie, utrata partnera, samotność, poczucie nieprzydatności, zanikanie czasu przyszłego, wrażliwość na punkcie swojego zdrowia, itp.). Inne jest również znaczenie choroby - o ile dla osoby młodej czy w średnim wieku oznacza ona zwykle co najwyżej przerwę w pracy czy zmniejszenie dochodu, dla seniora może zwiastować koniec życia lub utratę samodzielności, a niepełnosprawność jest tym, czego wiele starszych osób obawia się bardziej niż śmierci.

Starsi chorzy przyjmują średnio od 3 do 8 leków, przy czym osoby samodzielne przede wszystkim leki przeciwbólowe, moczopędne, kardiologiczne i uspokajające, podczas gdy pensjonariusze domów opieki, którzy zwykle stosują więcej preparatów, zażywają głównie leki przeciwpsychotyczne, uspokajające, nasenne, moczopędne, kardiologiczne, przeciwbólowe i antybiotyki. W oparciu o wyniki prospektyw- nej, rocznej obserwacji opublikowanej w 1996 r. Anderson G. i Kerluke J. stwierdzili, że 84% badanej populacji kanadyjskiej Kolumbii Brytyjskiej powyżej 65 rż. stosuje co najmniej jeden lek, a liczba przyjmowanych preparatów wzrasta wraz z wiekiem (średnio 2,2 leku w grupie wiekowej 65-74 lata;

3,8 leku ≥ 75 rż.) [2]. Zwraca uwagę fakt, że 24% chorych w wieku 65-74 lata i 37% chorych ≥ 75 rż. przyjmowało co najmniej 6 preparatów, przy czym dominowały leki kardiologiczne i działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Blisko połowa badanych (48%) stosujących przynajmniej 6 leków otrzymała recepty od co najmniej trzech lekarzy. Z kolei badania ankietowe 1000 samodzielnych pol- skich seniorów przeprowadzone w aptekach, klubach seniora i wśród słuchaczy uniwersytetu trzeciego wieku, przestawione w rozprawie doktorskiej A. Rajskiej-Neumann w 2004 r. wykazały, że stosują oni regularnie średnio 7,6 leku [3]. Polifarmakoterapia wiąże się z wysokimi kosztami zarówno w wymiarze indywidualnym, jak i społecznym. Dla przykładu, 11% populacji Kanady powyżej 65 rż. o największym zużyciu leków generuje 50% całkowitych kosztów farmakoterapii [2].

Farmakokinetyka

Zmiany farmakokinetyki w podeszłym wieku wynikają przede wszystkim ze zmian składu organizmu oraz czynności narządów eliminujących leki. Starzenie się powoduje m. in. zmniejszenie zawartości wody i beztłuszczowej masy ciała, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, zmiany stężenia białek oso- cza, masy wątroby i nerek oraz przepływów narządowych (tabela 1), co może istotnie wpłynąć na losy leków w organizmie [4].

Wchłanianie

Większość leków podawana jest doustnie, co stanowi najbardziej fizjologiczną, najwygodniejszą, tanią i bezpieczną drogę podawania preparatów o działaniu ogólnym. Ze wszystkich procesów farmakokine- tycznych wchłanianie leków z przewodu pokarmowego podlega najmniejszym modyfikacjom w miarę starzenia się organizmu. Zmniejszenie powierzchni wchłaniania (atrofia błony śluzowej, zanik kosmków jelitowych), obniżone wydzielanie kwasu solnego i soków trawiennych oraz mniejszy przepływ trzewny równoważone są przez zwolnienie pasażu żołądkowo-jelitowego i dłuższy kontakt substancji czynnej z przewodem pokarmowym [5]. Ponadto większość leków wchłania się w wyniku biernej dyfuzji, a nie transportu aktywnego, bardziej podatnego na zmiany zachodzące w przebiegu starzenia się or- ganizmu. Z tego powodu u starszych osób może występować gorsze wchłanianie preparatów wapnia, żelaza, kwasu foliowego, witaminy B1 i B12. Ponadto absorpcja może ulec modyfikacji w chorobach układu pokarmowego oraz schorzeniach ogólnoustrojowych z manifestacją gastroenterologiczną, np. w gastroparezie cukrzycowej, niedoczynności tarczycy, pod wpływem zmiany nawyków żywieniowych czy w związku z przyjmowaniem suplementów diety i preparatów OTC (np. środków zobojętniających kwaśną treść żołądkową, leków przeczyszczających, przeciwbiegunkowych, itp.).

Z powodu mniejszego ukrwienia skóry, tkanki podskórnej i mięśni w podeszłym wieku można oczeki- wać upośledzonego wchłaniania leków podawanych tą drogą w porównaniu do młodszych grup wie- kowych.

Rozmieszczenie

Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej z 18 do 36% (M), 33 do 45% (K), utrata średnio 17% wody mię- dzy 20 a 80 rż., zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała o 19% (M) i 12% (K) oraz objętości płynów zewnątrzkomórkowych, podobnie jak zmniejszenie przepływów narządowych (rzut serca o 1%/rok po 30 rż., przepływ mózgowy i wieńcowy o odpowiednio, 0,35-0,5%/rok i 0,5%/rok po 25 rż.) oraz zmiany stężenia białek surowicy zmieniają dystrybucję leków w podeszłym wieku w zależności od ich rozpuszczalności w wodzie/tłuszczach i wiązaniu z białkami. Wraz z wiekiem wzrasta stężenie globulin, a zmniejsza się stężenie albumin, które w największym stopniu odpowiadają za transport leków we krwi. Obniżenie ilości albumin zwiększa stężenie wolnej frakcji leków o charakterze kwaśnym, np. naproksenu, fenytoiny, tolbutamidu, amiodaronu, warfaryny i digoksyny. Natomiast zwiększenie stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny transportującej leki zasadowe (lidokaina, β-adrenolityki, chinidyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) wpływa przeciwnie, tzn. zmniejsza stężenie wolnej frakcji leku w surowicy. W podeszłym wieku zmniejsza się objętość dystrybucji dla leków rozpuszczalnych w wodzie, a zwiększa dla leków rozpuszczalnych w tłuszczach. W następstwie można oczekiwać wzrostu stężenia w surowicy leków hydrofilnych, np. aminoglikozydów oraz przedłużonego działania leków lipofilnych, wśród których jest wiele preparatów stosowanych w psychiatrii i neurologii, np. diazepam, chlorpromazyna i fenobar- bital. W obu przypadkach wzrasta ryzyko działań niepożądanych i toksyczności.

Metabolizm

Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm substancji endogennych i ksenobio- tyków. Z wiekiem zwykle zmniejsza się wątrobowy przepływ krwi (1%/rok po 30 rż.), masa narządu i zdolności regeneracyjne hepatocytów, szczególnie w przypadku niedoborów żywieniowych często występujących u seniorów. O ile wydajność reakcji II fazy pozwalających na powstanie związków roz- puszczalnych w wodzie, np. sprzęgania z kwasem glukuronowym zwykle nie zmniejsza się wyraźnie

wraz z wiekiem, to reakcje I fazy, zwłaszcza utlenianie do mniej toksycznych metabolitów, mogą być upośledzone. W konsekwencji można oczekiwać zmniejszenia metabolizmu wielu leków, np. neurolep- tyków, leków przeciwdepresyjnych, benzodiazepin, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), blokerów kanałów wapniowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), opioidów, leków przeciwastmatycznych czy wielu chemioterapeutyków, w tym antybiotyków.

Metabolizm niektórych leków odbywa się poza wątrobą, np. dzięki aktywności nieswoistych este- raz osoczowych. Ich obniżona aktywność, np. u osób niedożywionych i przewlekle niesprawnych (po złamaniu szyjki kości udowej, po ciężkich udarach i operacjach itp.) również zwiększa stężenie leku w osoczu i wydłuża T½.

Z drugiej strony można oczekiwać mniejszej konwersji proleku do postaci aktywnej, o ile jest ona zależna od metabolizmu wątrobowego, a zwłaszcza reakcji I fazy.

Efekt pierwszego przejścia, który w przypadku leków podanych doustnie zależy głównie od przepływu krwi i aktywności enzymów wątrobowych, jest indywidualnie zmienny i często trudny do oceny. Zmniej- szenie efektu pierwszego przejścia zwiększa biodostępność i stężenie niektórych leków (propranolol, nifedypina, werapamil, lidokaina, morfina, petydyna) w surowicy, mimo podania takiej samej dawki, jak u młodszego chorego.

Wydalanie

Ze wszystkich procesów farmakokinetycznych największe zmiany w podeszłym wieku dotyczą wy- dalania przez nerki. Starzenie się przejawia się zmniejszeniem nerkowego przepływu krwi i filtracji kłębuszkowej (do 1 ml/min/rok) [1]. Klirens kreatyniny jest obniżony u ok. 2/3 populacji powyżej

65 rż. Czynność nerek obniża się średnio o ok. 1%/rok po 40 rż.: zmniejsza się wielkość nerek i liczba nefronów, przepływ nerkowy (o 1%/rok po 20 rż.) oraz filtracja kłębuszkowa (o 0,5%/rok po 20 rż.), cewkowe wydzielanie i reabsorpcja (o 0,5%/rok po 20 rż.). W wyniku zmian w obrębie cewek nerkowych zmniejsza się zdolność nerek do zagęszczania i rozcieńczania moczu oraz regulacji pH, a także zdolność do zmian wydalania sodu z moczem. Dodatkowo wydolność nerek zmienia się dynamicznie w trakcie zaostrzenia chorób przewlekłych wieku podeszłego, np. niewydolności krążenia. Nieuwzględnienie tego w postaci modyfikacji dawki i/lub odstępu między dawkami wydłuża T½ i zwiększa ryzyko kumulacji takich leków, jak np. lit, risperydon, oksazepam, amantadyna, aminoglikozydy, wankomycyna, cefalo- sporyny, penicyliny, sulfonamidy, tetracykliny, chinolony, digoksyna, ACEI, prokainamid, dizopyramid, klonidyna, metyldopa, metformina, NLPZ czy ranitydyna.

Obliczenie klirensu kreatyniny ułatwia wzór Cockcrofta-Gaulta [6]:

CCr = (140-wiek) x mc. (kg) x (wskaźnik płci 0,85 dla kobiet lub 1,0 dla mężczyzn) /72 x SCr (mg/dl), w którym CCr oznacza klirens kreatyniny, SCr - stężenie kreatyniny w surowicy, a wiek powinien być wyrażony w latach.

Czynność płuc zmniejsza się wraz z wiekiem, co zmniejsza eliminację leków wydalanych tą drogą, np. wziewnych środków znieczulenia ogólnego.

Farmakodynamika

Poza zmianą parametrów farmakokinetycznych w podeszłym wieku odmienna może być odpowiedź na lek wskutek zmian liczby i wrażliwości receptorów oraz wtórnych przekaźników. Dotyczy to szczególnie substancji wpływających na OUN, który u starszych osób jest mniej podatny na działanie leków pobu- dzających, a bardziej wrażliwy na leki nasenne, uspokajające i opioidowe leki przeciwbólowe. Mniejsza jest również odpowiedź receptorów β-adrenergicznych na działanie antagonistów i agonistów.

Farmakoterapię pacjenta w podeszłym wieku utrudnia fakt, że ostateczny efekt podania danego leku jest trudny do przewidzenia z powodu modyfikacji kilku procesów farmakokinetycznych i zmienio- nej farmakodynamiki, zwłaszcza, gdy zmiany te mają charakter wielokierunkowy i przeciwstawny (np. propranolol - zwiększona objętość dystrybucji, zmniejszony efekt pierwszego przejścia, zwolniony

metabolizm wątrobowy, zmniejszenie wrażliwości receptorów), jest natomiast bardziej przewidywalny w odniesieniu do leków podlegających jednokierunkowym zmianom (np. digoksyna).

Działania niepożądane, interakcje i niestosowanie się do zaleceń farmakoterapii

Działania niepożądane występują częściej w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych, a ryzyko ich wystąpienia wzrasta wraz z liczbą przyjmowanych preparatów (jeden lek - 10%,

10 - 100%). Często są one nieswoiste, trudne do rozpoznania i traktowane jako nowy problem kliniczny. Szczególne zagrożenie stwarzają leki o małym współczynniku terapeutycznym i powodujące zespoły z odstawienia. Prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych zwiększają błędy popełnia- nie zarówno przez lekarza, np. niedocenianie znaczenia zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice związanych ze starzeniem się i współistniejącymi chorobami czy nieświadomość liczby i rodzaju leków przyjmowanych przez pacjenta (przepisanych przez innych lekarzy i dostępnych bez recepty), jak i przez samego chorego. W tej grupie przyczyn występowania działań niepożądanych można wymienić zjawisko samoleczenia, a więc przyjmowanie przez pacjenta preparatów ziołowych, OTC i suplementów diety bez konsultacji z lekarzem.

Ważnym problemem farmakoterapii jest również niestosowanie się chorego do zaleceń terapii (ang. non-compliance), które dotyczy co drugiego pacjenta bez względu na wiek, przyczynia się do 125 tys. zgonów rocznie i wiąże się z kosztami w wysokości 7,5 mld USD (dane Agencji ds. Żywności i Leków z 2008). Niestosowanie się pacjenta do zaleceń dotyczy 30-60% ordynacji leków i powinno być zawsze brane pod uwagę w określaniu możliwych przyczyn braku oczekiwanej odpowiedzi na leczenie [7].

Non-compliance może mieć postać świadomych lub przypadkowych błędów w dawkowaniu lub sto- sowaniu leków, w tym m.in. nadużywania leków, przyjmowanie zbyt małej liczby lub dawek leków, przedwczesnego zakończenia leczenia lub niezrealizowania recepty [8]. W kanadyjskim prospektywnym badaniu (roczna obserwacja) obejmującym 319 pacjentów w podeszłym wieku niestosowanie się do zaleceń stwierdzono u 38,2% mieszkańców wsi i 38,9% - miast [9]. Brak zdyscyplinowania zwiększał ryzyko korzystania z pomocy doraźnej, hospitalizacji i zgonu, przy czym nieumyślne nieprzestrzeganie zaleceń stanowiło większe zagrożenie dla pacjenta. Do głównym czynników ryzyka non-compliance zaliczono depresję oraz skomplikowany schemat leczenia, do pozostałych zaburzenia widzenia, palenie papierosów, zamieszkanie w prywatnym domu oraz brak pomocy podczas dawkowania leków.

Pacjenci zwykle są bardziej skłonni do stosowania się do zaleceń lekarza, kiedy uświadamiają sobie znaczenie choroby, to, że schorzenie może mieć negatywny wpływ na ich zdrowie, jego leczenie będzie skuteczne, a korzyści przeważą koszty [10]. Jednak w starszym wieku świadomość zasadności terapii może być ograniczona przez współistniejące choroby, np. otępienie naczyniopochodne, bądź może okazać się niewystarczająca, aby przestrzegać zasad.

Wśród nieumyślnych czynników niezdyscyplinowania wymienia się m.in. „chaos terapeutyczny” będący skutkiem polifarmakoterapii z powodu wielochorobowości, pozostawania pod opieką licznych specja- listów, wielu recept, różnych schematów przyjmowania leków, braku zintegrowanego systemu opieki czy niedoboru geriatrów. Ponadto ważna jest upośledzona percepcja zaleceń u starszego pacjenta, nie- pełnosprawność i trudności w poruszaniu się (brak możliwości zakupu leku), ubóstwo uniemożliwiające wykupienie wszystkich zaleconych leków, brak pomocy podczas dawkowania, gorsza pamięć i trudności z zapamiętaniem dawki, kłopotliwa częstość przyjmowania leków, niepełnosprawność (drżenie, zmiany zwyrodnieniowe stawów rąk - rozlewanie kropli, syropu, zawiesin; trudności w stosowaniu czopków), pogorszenie wzroku. Dla niepełnosprawnej osoby w podeszłym wieku opakowanie z zabezpieczeniem przed małymi dziećmi może być barierą nie do pokonania, a związane z wiekiem, chorobą lub jatrogenne zmniejszenie wytwarzania śliny utrudnia połykanie dużych tabletek i kapsułek. Starsi pacjenci cierpią- cy na zmiany miażdżycowe często odmawiają zażywania leków, a większość seniorów ma problemy z utrzymaniem czopków i wlewek doodbytniczych.

Znaczenie mają również wcześniejsze niekorzystne doświadczenia związane z farmakoterapią, nieufność wobec lekarza/zaleconego leczenia, cechy temperamentu, postawa wobec choroby, np. jej negowanie

lub wręcz przeciwnie, przekonanie o „konieczności” chorowania w pewnym wieku czy niepoprawna interpretacja faktów (ustąpienie objawów = zaprzestanie leczenia w przypadku antybiotykoterapii, brak objawów = brak konieczności leczenia/profilaktyki wtórnej, np. w nadciśnieniu tętniczym/po zawale mięśnia sercowego). Częsta w podeszłym wieku społeczna izolacja jest postrzegana jako czynnik ryzyka niestosowania się do zaleceń, chociaż z drugiej strony bliscy mogą zarówno wspierać pacjenta, jak i zniechęć do terapii, np. podważając kompetencje lekarza. Stopień ciężkości choroby nie przesądza o spolegliwym zachowaniu, a choroby psychiczne czy neurodegeneracyjne utrudniają lub wręcz unie- możliwiają współpracę w zakresie farmakoterapii.

Mimo, że lekarze mają świadomość, że cena leku jest ważnym czynnikiem związanym z realizacją zaleceń przez pacjenta, ich aktualna wiedza na temat cen jest często niewielka [11]. Poza tym, nawet otrzymywanie leków bezpłatnie nie gwarantuje ich odpowiedniego przyjmowania [12].

Im więcej leków, tym większe ryzyko interakcji. Przy liczbie preparatów ≥ 8 ryzyko interakcji wynosi

100% [13], przy czym większym zagrożeniem jest ilość przyjmowanych leków niż wiek [14]. Najczęściej interakcje w podeszłym wieku dotyczą leków psychotropowych i stosowanych w chorobach układu krąże- nia [15]. W podeszłym wieku szczególnie istotne są interakcje lek-choroba, czyli pogorszenie przebiegu schorzenia spowodowane farmakoterapią, np. agoniści receptorów β-adrenergicznych i teofilina nasilają zaburzenia snu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować arytmie, hipotonię, zapar- cia, retencję moczu, napady jaskry; blokery kanałów wapniowych (diltiazem, werapamil) pogarszają przebieg niewydolności serca; tiazydy i diuretyki pętlowe - hipokaliemii i zaburzeń rytmu, antagoniści receptorów β-adrenergicznych - miażdżycy zarostowej, astmy/POChP i zaburzeń metabolicznych. Liczne leki, np. antycholinergiczne, benzodiazepiny, np. nitrazepam, diazepam, temazepam; opioidowe leki przeciwbólowe, neuroleptyki, leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki przeciwdepresyjne, leki prze- ciwpadaczkowe, antagoniści receptora H1 i H2, NLPZ (indometacyna, ibuprofen), glukokortykosteroidy, chemioterapeutyki (β-laktamy, chinolony), leki kardiologiczne (digoksyna, α-metyldopa, diuretyki, lipofilne β-adrenolityki, ACEI) zaburzają funkcje poznawcze, zwłaszcza w warunkach ograniczonych rezerw homeostazy w podeszłym wieku [16]. Leki, które powodują splątanie, zaburzenia psychiczne, podobnie jak inne nieprzyjemne działania niepożądane, mogą zmniejszyć zdyscyplinowanie i ograniczyć skuteczność terapii.

Leki wpływające na OUN

U osób starszych należy zachować daleko idącą ostrożność w wyborze leków wpływających na OUN.

Okres półtrwania wielu benzodiazepin i barbituranów zwiększa się o 50-150% między 30 a 70 rż., przy czym w największym stopniu ta zmiana dokonuje się między 60 a 70 rż. [4]. Związane z wiekiem zmniejszenie wydalania nerkowego, zwłaszcza w razie współistniejącej choroby wątroby, zmniejsza eliminację zarówno leku, jak i aktywnych metabolitów wielu środków uspokajających i nasennych. Dodatkowo zwiększa się objętość dystrybucji dla lipofilnych benzodiazepin i barbituranów. Lorazepam i oksazepam, które nie są przekształcane do aktywnych metabolitów, są mniej podatne na zaburzenia eliminacji związane ze starzeniem się czy patologią wątroby i nerek niż inne benzodiazepiny. Wskutek większej wrażliwości starszych osób na leki nasenne i uspokajające można oczekiwać częściej działań niepożądanych, m. in. ataksji i obniżenia napięcia mięśni szkieletowych prowadzących do upadków, zwłaszcza podczas stosowania innych preparatów zmniejszających stabilność postawy, jak diuretyki, leki hipotensyjne, przeciwpsychotyczne, leki antyarytmiczne IA czy glikozydy nasercowe.

Klasyczne leki przeciwpsychotyczne (fenotiazyny, butyrofenony) są wciąż często stosowane (być może nadużywane) w leczeniu chorób psychicznych u pacjentów w podeszłym wieku. Znajdują zastosowanie zarówno w terapii schizofrenii, jak i leczeniu objawowym majaczenia, pobudzenia, agresji i zaburzeń urojeniowych w podeszłym wieku. Nie zawsze w pełni eliminują objawy, a zwiększanie dawki celem osiągnięcia lepszego efektu nie jest uzasadnione. Działanie antycholinergiczne pochodnych fenotiazyny można pogarszać pamięć i zdolności intelektualne.

Gdy potrzebny jest lek przeciwpsychotyczny o działaniu uspokajającym dobrym wyborem (z farmako- logicznego punktu widzenia) są piperydynowe pochodne fenotiazyny, jak tiorydazyna, jeśli zaś należy

Tabela 1. Zmiany związane ze starzeniem się, które wpływają na farmakokinetykę [4]. Table 1. Aging-related changes that affect pharmacokinetics [4].

	20-30 lat	60-80 lat
Woda w organizmie (% mc.)	61	53
Beztłuszczowa masa ciała (% mc.)	19	12
Tłuszcz (% mc.)	26-33 (K)18-20 (M)	38-45 (K)36-38 (M)
Stężenie albumin (g/dl)	4,7	3,8
Wątrobowy przepływ krwi (% u młodego dorosłego)	(100)	55-60
Masa nerek (% u młodego dorosłego)	(100)	80

mc. - masa ciała; K - kobiety; M - mężczyźn

unikać sedacji, można zastosować haloperidol, którego z kolei nie należy stosować w przypadku współ- istnienia chorób układu pozapiramidowego. Pochodne fenotiazyny, szczególnie starsze leki jak chlorpro- mazyna, a przede wszystkim haloperidol, mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne (antagonizm wobec receptorów α-adrenergicznych). Z powodu większej wrażliwości na te leki, należy rozpoczynać terapię od mniejszej dawki. Nawet jeśli dawka leków jest zmniejszona adekwatnie do związanych z wiekiem zaburzeń farmakokinetyki, to utrata rezerw homeostazy może prowadzić do zwiększenia wrażliwości na działania niepożądane, szczególnie niedociśnienie po lekach przeciwpsychotycznych.

W leczeniu stanów maniakalnych stosuje się lit wydalany przez nerki, więc dawka musi uwzględniać wydolność nerek, a lek wymaga monitorowania stężenia we krwi. Równoczesne przyjmowanie diure- tyków tiazydowych zmniejsza klirens litu, co wymaga dodatkowego zmniejszenia dawek i częstszego monitorowania terapii.

Depresja uchodzi za „niedodiagnozowane” i „niedoleczone” schorzenie w podeszłym wieku. Apatia i inne zaburzenia afektu, podobnie jak wycofanie społeczne typowe dla depresji, mogą być błędnie diagno- zowane jako otępienie starcze. Starsi pacjenci reagują na wszystkie typy leków przeciwdepresyjnych, ale ryzyko działań niepożądanych jest u nich większe. Ten czynnik w połączeniu ze zmniejszoną elimi- nacją niektórych preparatów oznacza konieczność ostrożnego wyboru dawki i monitorowania efektów ubocznych. Jeśli ma być zastosowany trójcykliczny lek przeciwdepresyjny, należy wybrać substancję o mniejszym działaniu antycholinergicznym, np. nortryptylinę lub dezimipraminę. Aby ograniczyć niekorzystny wpływ na autonomiczny układ nerwowy, można wybrać selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

Farmakokinetyka opioidowych leków przeciwbólowych wykazuje zróżnicowane zmiany związane ze sta- rzeniem się organizmu. U pacjentów w podeszłym wieku częściej dochodzi do depresji oddychania niż w młodszych grupach wiekowych, dlatego leki te należy stosować ostrożnie przy nieznanej wrażliwości osobniczej na opioidy, a dawkę odpowiednio dobrać, aby uzyskać efekt terapeutyczny.

Błędy farmakoterapii geriatrycznej

Znanym pojęciem w geriatrii jest jatrogenny zespół geriatryczny definiowany jako nowa dolegliwość, choroba lub nieprawidłowości biochemiczne, które u osoby starszej wystąpiły w związku z niewłaściwie zaleconym leczeniem, a w szerszym kontekście problemy kliniczne związane ze stosowaniem leków przez osoby starsze. Stanowią one do 30% problemów geriatrii klinicznej i częstą przyczynę hospitalizacji pacjentów w podeszłym wieku (12%, >70 rż.; 20%, >80 rż.) [17]. Do najczęstszych działań niepo-

żądanych leków będących przyczyną hospitalizacji pacjentów w podeszłym wieku należą bóle głowy, wysypka, wymioty, biegunka, odwodnienie, zapalenie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, kaszel, hipokaliemia i hiperkaliemia, hipo- i hiperglikemia, blok A-V, migotanie przedsionków, często- skurcz nadkomorowy, zatrucie glikozydami nasercowymi oraz ostra niewydolność nerek.

Do najczęstszych błędów farmakoterapii geriatrycznej należy nieodpowiednie stosowanie leków (przepi- sywanie leków, których stosowanie niesie większe ryzyko niż potencjalne korzyści i leczenie niezgodne z obowiązującymi standardami medycznymi), polipragmazja (stosowanie większej liczby leków niż jest to klinicznie wskazane) i niedostateczne stosowanie leków (niewłączanie terapii, która jest zalecana do leczenia lub prewencji określonej choroby) [18].

„Kaskadą farmakologiczną” określa się leczenie dolegliwości wynikających z działań niepożądanych leków stanowiących przyczynę włączenia kolejnego leku bez kontroli stanu zdrowia i okresowych ba- dań laboratoryjnych (działanie niepożądane - dekompensacja - kolejny objaw - kolejny lek). Typowe przykłady to obrzęki po blokerach kanałów wapniowych (diuretyk - dna moczanowa - NLPZ - dyspepsja

- inhibitor pompy protonowej) czy nudności po glikozydach nasercowych (przewlekle metoklopramid

- parkinsonizm - leki przeciwparkinsonowskie). Jest to klasyczna „spirala chorób i terapii”, podczas gdy najlepszym rozwiązaniem byłoby odstawienie leku, który wygenerował działanie niepożądane lub zmniejszenie jego dawki.

Zjawisko przepisywania nieodpowiednich leków starszym pacjentom jest powszechne [19]. Aby unik- nąć tych błędów, amerykański panel ekspertów z zakresu geriatrii i farmakologii opracował kryteria potencjalnej niepoprawności farmakoterapii chorych w podeszłym wieku, znane jako kryteria Beers'a [20]. Ich ostatnia, trzecia już aktualizacja, wyróżnia trzy kategorie leków: I - leki, których stosowa- nie jest potencjalnie niewłaściwe u pacjentów w podeszłym wieku bez względu na sytuację kliniczną, II - leki, których stosowanie jest niewłaściwe w przypadku występowania konkretnych sytuacji klinicz- nych oraz III - leki, które należy stosować ostrożnie w podeszłym wieku [21]. Przykładowe leki należące do każdej z tych kategorii przedstawiono w tabeli 2.

Częstym zjawiskiem w podeszłym wieku jest polipragmazja, czyli stosowanie większej liczby leków niż jest to klinicznie uzasadnione, co niestety dotyczy także leków o małym współczynniku terapeutycz- nym, jak digoksyna, która bywa przepisywana bez udokumentowanej niewydolności serca. Oczywiście zwiększa to nie tylko koszty terapii, ale przede wszystkim ryzyko objawów ubocznych, jatrogennych zespołów geriatrycznych, niepełnosprawności, chorobowości, hospitalizacji, przyjęcia do domu opieki długoterminowej czy wreszcie śmiertelności.

Na przeciwległym biegunie znajduje się inne zjawisko - niedostateczne leczenie, czyli niepodawanie leków koniecznych w terapii lub profilaktyce albo stosowanie zbyt małych dawek. Dotyczy to tak istotnych chorób jak astma, cukrzyca, choroba Parkinsona czy niewydolność serca. Okazuje się, że ok. 30% osób

≥ 85 rż. nie otrzymuje leków przeciwbólowych, mimo że zgłasza ból w przebiegu choroby nowotworowej, co jest postępowaniem niehumanitarnym i medycznie nieuzasadnionym [22]. Podobny odsetek starszych pacjentów nie otrzymuje leków w ramach wtórnej prewencji udarów niedokrwiennych mózgu. Pokutuje stereotyp, że niektórzy pacjenci są „za starzy” lub „zbyt chorzy, aby zastosować u nich farmakoterapię. Tymczasem dane na temat interwencji farmakologicznych w chorobach przewlekłych (dyslipidemia, nadciśnienie) dowodzą, że osoby starsze często odnoszą większe korzyści z farmakoterapii niż młodsze grupy wiekowe [23]. W rzeczywistości rezygnacja z profilaktyki jest usprawiedliwiona tylko u chorych z licznymi schorzeniami o krótkiej przewidywanej długości życia, u których stosowanie leków wymaga- jących długotrwałego podawania celem wywołania efektu prewencyjnego nie ma uzasadnienia.

Inne zjawisko to uzależnienie od farmakoterapii, trudne do wykrycia w podeszłym wieku, gdy granica między koniecznym stosowaniem leków a ich nadużywaniem jest płynna. Najczęściej dotyczy to pre- paratów stosowanych w zaburzeniach psychicznych, chorobie zwyrodnieniowej stawów, przewlekłych zespołach bólowych i zaburzeniach wegetatywnych. Do czynników ryzyka uzależnienia należą m.in. śmierć współmałżonka, nieradzenie sobie z codziennymi problemami, poczucie osamotnienia, przygnę- bienie czy strach przed zbliżającą się śmiercią. Najczęściej nadużywane są leki uspokajające i nasenne,

przeciwbólowe i przeczyszczające. Nieracjonalne stosowanie tych leków lub zjawisko tolerancji prowadzi do błędnego koła chorobowego, którego przykładem są bóle głowy „z odbicia” (leki przeciwbólowe) czy biegunka rzekoma (środki przeczyszczające).

Podstawowe zasady bezpiecznej farmakoterapii

Skuteczne i bezpieczne leczenie farmakologiczne pacjenta w podeszłym wieku wymaga w pierwszej kolejności określenia celów terapii, do których zalicza się: eliminację lub zmniejszenie objawów, ograniczenie niepożądanych efektów leczenia pogarszających jakość życia, dążenie do uzyskania jak największej sprawności, zapewnienia możliwego komfortu i poprawę jakości życia oraz, w miarę możliwości, jego wydłużenie. Warto podkreślić, że nie każda dolegliwość powinna być leczona i nie wszystkie objawy można wyeliminować za pomocą farmakoterapii. Należy dążyć do ograniczenia samoleczenia i polipragmazji. Ważne jest nawiązanie dobrego kontaktu z pacjentem i zmotywowanie go do leczenia, co może być trudne w przypadku starszych osób z zaburzeniami psychicznymi. Zarówno przed, jak i w trakcie terapii należy ocenić sprawność fizyczną, umysłową i sytuację socjalną chorego, a w szczególności wydolność narządów ważnych z punktu widzenia farmakokinetyki (wątroba, nerki, serce). Należy zebrać dokładny wywiad dotyczący już rozpoznanych chorób i przyjmowanych leków, również OTC i suplementów diety. Wytyczne farmakoterapii należy wdrażać rozsądnie z uwzględnieniem indywidualnej tolerancji. Warto stosować tylko niezbędne leki, optymalnie o dużym współczynniku terapeutycznym, w dawkach dobranych dla konkretnego pacjenta. Leki obarczone szczególnie dużym ryzykiem działań niepożądanych, np. wpływające depresyjnie na OUN czy glikozydy nasercowe, zwykle początkowo stosuje się w dawkach o 1/3-1/2 mniejszych niż w młodszych grupach wiekowych, przez możliwie najkrótszy okres i pod nadzorem innych osób. W przypadku polifarmakoterapii należy wybierać leki o wielu punktach uchwytu, najlepiej takie, które można przyjmować o tej samej porze dnia, w tym formy o przedłużonym uwalnianiu, aby uprościć dawkowanie. Pacjent i/lub opiekun powinni otrzymać dokładne objaśnienie i pisemne zalecenia dotyczące schematu dawkowania, który powinien być możliwe jak najprostszy. Znajomość nawyków pacjenta pozwala zaproponować rozwiązania ułatwiające syste- matyczne przyjmowaniu leku, np. bisfosfoniany stosowane doustnie raz w tygodniu przed wyjściem na niedzielną mszę czy przechowywanie leku obok pojemnika z herbatą, którą pacjent pije codzien- nie rano. Należy również konkretnie określić długość leczenia. Farmakoterapia często wymaga wizyt kontrolnych i monitorowania, zwłaszcza w przypadku leków o małym współczynniku terapeutycznym.

Tabela 2. Wybrane leki w farmakoterapii geriatrycznej według kryteriów Beersa'a [21] Table 2. Selected drugs in geriatric pharmacotherapy according to Beers criteria [21]

I	II	III
Atropina Barbiturany Butylobromek hioscyny Digoksyna (>0,125 mg/d) Pentazocyna Petydyna	Niewydolność serca - NLPZ, koksyby, diltiazem, werapamil, rozyglitazon, pioglitazon Padaczka - bupropion, chlorpromazyna, klozapina, tiorydazyna, tramadol Zespół otępienny - benzodiazepiny, leki przeciwpsychotyczne Bezsenność - metylfenidat, pseudoefedryna, teofilina, kofeina	Cisplatyna Karbamazepina Leki przeciwpsychotyczne SSRI SNRI TLPD Wazodilatatory

NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne; SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny; SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny; TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

W razie braku oczekiwanej odpowiedzi można m.in. oznaczyć stężenie leku we krwi, a przy braku efektu mimo stężenia terapeutycznego rozważyć zmianę preparatu.

Podsumowując, bezpieczne i skuteczne leczenie farmakologiczne pacjentów w podeszłym wieku jest trudniejsze niż młodszych, ale możliwe po uwzględnieniu specyfiki farmakoterapii geriatrycznej. Podeszły wiek jest czynnikiem, który może utrudniać leczenie, ale nie usprawiedliwia ani bierności terapeutycznej ani błędów farmakoterapii.

Piśmiennictwo

[1] Wieczorowska-Tobis K Zmiany narządowe w procesie starzenia. Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (Suppl): 63-69.

[2] Anderson G, Kerluke J Distribution of prescription drug exposures in the elderly: description and implications. J Clin Epidemiol 1996; 49: 929-935.

[3] Rajska-Neumann A Leczenie farmakologiczne osób starszych - badania ankietowe. Rozprawa doktorska, Poznań 2004.

[4] Katzung BG Special aspects of geriatric pharmacology. W: Katzung BG, Masters SB, Trevor

AJ (red.) Basic and clinical pharmacology. Nowy York: McGrawHill Lange; 2009. s. 1037-1045. [5] Filip R, Huk J Starzenie się układu pokarmowego - część II: zaburzenia funkcji wydzielniczych,

trawienia i wchłaniania. Geriatria 2008; 2: 224-230.

[6] Cockroft DW, Gault MH Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31. [7] Zyczynski TM, Coyne KS Hypertension and current issues in compliance and patient outcomes.

Curr Hypertens Rep 2000; 2: 510-514.

[8] Hagstrom B, Mattsson B, Rost IM, Gunnarsson RK What happened to the prescriptions?

A single, short, standardized telephone call may increase compliance. Fam Pract 2004; 21: 46-50. [9] Vik SA, Hogan DB, Patten SB, Johnson JA, Romonko-Slack L, Maxwell CJ Medication no-

nadherence and subsequent risk of hospitalization and mortality among older adults. Drugs Aging

2006; 23: 345-356.

[10] Buckalew LW, Buckalew NM Survey of the nature and prevalence of patients' noncomliance and implications for intervention. Psychol Rep 1995; 76: 315-321.

[11] Reichert S, Simon T, Halm EA Physicians' attitudes about prescribing and knowledge of the costs of common medications. Arch Intern Med 2000; 160: 2799-2803.

[12] Chrisholm MA, Vollenweider LJ, Mulloy LL, Jagadeesan M, Wynn JJ, Rogers HE, Wade WE, Di Piro JT Renal transplant patient compliance with free immunosuppressive medications. Transplantation 2000; 70: 1240-1244.

[13] Abrams WB, Beers MH, Berkow R MSD Podręcznik geriatrii. Wrocław: Urban & Partner; 1999. [14] Gurwitz JH, Avorn J The ambiguous relation between aging and adverse drug relations. Ann

Intern Med 1991; 114: 956-966.

[15] Abernethy DR, Flockhart DA Molecular basis of cardiovascular drug metabolism: implications for predicting clinically important drug interactions. Circulation 2000; 101: 1749-1753.

[16] Moore AR, O'Keeffe ST Drug-induced cognitive impairment in the elderly. Drugs Aging 1999;

15: 15-28.

[17] Wieczorkowska-Tobis K, Grześkowiak E Farmakoterapia geriatryczna. Czas Aptek 2008; 170: 12-15. [18] Gryglewska B Farmakoterapia geriatryczna. W: Grodzicki T, Kocemba J, Skalska A (red.) Geriatria z elementami gerontologii ogólnej: podręcznik dla lekarzy i studentów. Gdańsk: Via

Medica; 2007. s. 76-84.

[19] Curtis LH, Ostbye T, Sendersky V, Hutchinson S, Dans PE, Wright A, Woosley RL, Schul- man KA Inappropriate prescribing for elderly Americans in a large outpatient population. Arch

Intern Med 2004; 164: 1621-1625.

[20] Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med 1991; 151:

1825-1832.

[21] Fick DM, Semla TP 2012 American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially in- appropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2012; 60: 616-631.

[22] Morrison LJ, Morrison RS Palliative care and pain management. Med Clin North Am 2006; 90:

983-1004.

[23] La Rosa JC, He J, Vupputuri S Effect of statins on risk of coronary disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999: 282: 2340-2346.

Revieved/Zrecenzowano 19.01.2014

Accepted/Zatwierdzono do druku 7.02.2014

KOMUNIKAT REDAKCJI

Zaproszenie do publikacji

Redakcja uprzejmie zaprasza do nadsyłania

pełnotekstowych artykułów oryginalnych i krótkich doniesień badawczych mieszczących się w tematyce czasopisma, wcześniej niepublikowanych

oraz nieprzedłożonych do innych wydawnictw, celem rozważenia Publikacji w Psychogeriatrii Polskiej

Wszystkie przedłożone artykuły zostaną niezależnie zrecenzowane.

Wydawca Psychogeriatrii Polskiej

Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

50-119 Wrocław, ul. Nożownicza 4/8 http://www.fozp.org.pl

e-mail: [e-mail]

PGP 177

116

Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku

117

Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku

---