Czy u wszystkich chorych z podejrzeniem ZŻG zwiększone stężenie DD oznacza konieczność dodatkowych badań diagnostycznych?
- Strategia wybiórczego oznaczania dimeru D w diagnostyce pierwszego epizodu zakrzepicy żył głębokich
Omówienie artykułu: Selective D-dimer testing for diagnosis of a first suspected episode of deep venous thrombosis, L.A. Linkins, S.M. Bates, E. Lang i wsp.; Annals of Internal Medicine, 2013; 158: 93-100; Data utworzenia: 25.03.2013, Opublikowano w Medycyna Praktyczna ; 2013/03 http://www.mp.pl/artykuly/?aid=82666&l=1329&u=63856719&rid=fa09cc9dd2894a28f2024b63e5a54417, Opracowali: dr med. Dorota Włoch-Kopeć, dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc , Konsultował prof. dr hab. n. med. Witold Tomkowski, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie; Skróty: ARR - bezwzględne zmniejszenie ryzyka, CI - przedział ufności,CUS - ultrasonograficzny test uciskowy, DD - dimer D, ITT - analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, RCT - badanie z randomizacją,ZŻG - zakrzepica żył głębokich, ZP - zatorowość płucna, ŻChZZ - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Wprowadzenie
Oznaczenie stężenia DD jest czułą, ale mało swoistą metodą stosowaną w diagnostyce ZŻG. U chorych z podejrzeniem ZŻG stwierdzenie zwiększonego stężenia DD wymaga wykonania dalszych badań w celu ustalenia rozpoznanie. Przyjęcie większego stężenia DD jako wartości progowej u chorych z małym prawdopodobieństwem klinicznym ZŻG może zwiększyć swoistości testu i wykluczyć ZŻG u większej liczby pacjentów bez ryzyka wyniku fałszywie ujemnego.
Pytanie kliniczne
Czy strategia wybiórczego oznaczania DD uwzględniająca wartości progowe zależne od klinicznego prawdopodobieństwa wystąpienia ZŻG jest bezpieczna i pozwala zmniejszyć liczbę wykonywanych badań diagnostycznych?
Metodyka
RCT, próba otwarta (przynależności do grup nie znały osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych); analiza ITT
Lokalizacja
5 ośrodków w Kanadzie
Badani
Kryteria kwalifikujące: chorzy w wieku ≥18 lat z podejrzeniem pierwszego epizodu objawowej ZŻG zgłaszający się na oddziały ratunkowe lub na oddziały dzienne, bądź będący w trakcie hospitalizacji. Kryteria wykluczające: m.in. otrzymywanie heparyny w dawce leczniczej przez ≥24 godziny przed badaniem, wykonanie innych badań diagnostycznych w kierunku ZŻG, przewlekła antykoagulacja z innych wskazań, objawy wskazujące na ZP, bez objawów zakrzepicy w ciągu ostatnich 7 dni, przebyta ZŻG lub ZP, ciąża.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
wiek |
62 lata |
mężczyźni |
37% |
choroba nowotworowa |
7% |
niedowład lub unieruchomienie kończyny |
2% |
przebyta operacja, reżim łóżkowy |
17% |
chorzy niehospitalizowani |
89% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup |
|
Interwencja
Chorych przydzielano losowo do 2 grup:
- wybiórczego oznaczana DD
- grupy kontrolnej.
U wszystkich chorych za pomocą skali Wellsa oceniano prawdopodobieństwo wystąpienia ZŻG jako małe, pośrednie lub duże.
W grupie kontrolnej u wszystkich chorych oznaczano stężenie DD. Wynik <0,5 µg/ml traktowano jako ujemny i nie wykonywano dalszych badań. Wynik ≥0,5 µg/ml traktowano jako dodatni. U wszystkich chorych z dodatnim wynikiem oznaczenia DD wykonano CUS kończyny dolnej, w której występowały objawy. W razie prawidłowego wyniku CUS u chorych z małym prawdopodobieństwem ZŻG nie wykonywano dalszych badań, natomiast u chorych z pośrednim lub dużym prawdopodobieństwem ZŻG powtarzano CUS za 6-8 dni.
W grupie wybiórczego oznaczania DD u niehospitalizowanych chorych z małym lub pośrednim prawdopodobieństwem ZŻG oznaczano stężenie DD. U chorych z małym prawdopodobieństwem ZŻG jako dodatni traktowano wynik ≥1 µg/ml, natomiast u chorych z pośrednim prawdopodobieństwem ZŻG - ≥0,5 µg/ml. U wszystkich chorych z dodatnim wynikiem oznaczenia DD wykonano CUS kończyny dolnej, w której występowały objawy. W razie prawidłowego wyniku CUS u chorych z małym prawdopodobieństwem ZŻG nie wykonywano dalszych badań, natomiast u chorych z pośrednim lub dużym prawdopodobieństwem ZŻG powtarzano CUS za 6-8 dni.
U wszystkich hospitalizowanych chorych oraz u niehospitalizowanych chorych z dużym prawdopodobieństwem ZŻG wykonano CUS kończyny dolnej, w której występowały objawy, bez oznaczania stężenia DD, a w przypadku wyniku ujemnego badanie powtarzano za 6-8 dni. Stężenie DD oznaczano początkowo za pomocą testu MDA (bioMérieux) a następnie STA-Liatest D-Di (Diagnostica Stago).
Wszystkich chorych obserwowano przez 3 miesiące.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- główne: 1) odsetek chorych, u których nie rozpoznano ZŻG w pierwszym badaniu z potwierdzoną ŻChZZ w ciągu kolejnych 3 miesięcy; 2) odsetek chorych, u których oznaczano stężenie DD; 3) odsetek chorych, u których wykonywano CUS
- dodatkowe: 1) poważne krwawienie, 2) zgon
Definicje i metody pomiaru:
- ŻChZZ - ZŻG potwierdzona za pomocą CUS lub ZP potwierdzona za pomocą scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej płuc lub spiralnej tomografii komputerowej tętnic płucnych
- poważne krwawienie - jawne klinicznie krwawienie ze spadkiem stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l lub powodujące konieczność przetoczenia ≥2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwawienie zlokalizowane w miejscu krytycznym (np. do przestrzeni zaotrzewnowej lub wewnątrzczaszkowe).
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 1723 chorych: 860 do grupy wybiórczego oznaczania DD, a 863 do grupy kontrolnej.
W grupie kontrolnej na początku badania zwiększone stężenie DD stwierdzono u 506 (59%) osób, a u 56 (11,1%) z nich potwierdzono ZŻG za pomocą CUS. Po 3 miesiącach obserwacji pozostałych 450 osób ŻChZZ stwierdzono u dodatkowych 4 osób (wszystkie przypadki u chorych z dodatnim wynikiem oznaczenia DD i z ujemnym wynikiem CUS; 0,8% [95% CI 0,2-2,0]; w całej populacji 0,5% [0,1-1,3]); u 1 chorego stwierdzono poważne krwawienie, a 15 chorych zmarło z przyczyn niezwiązanych z ŻChZZ.
W grupie wybiórczego oznaczania DD na początku badania zwiększone stężenie DD stwierdzono u 72 spośród 360 niehospitalizowanych chorych z małym prawdopodobieństwem ZŻG oraz u 176 z 310 niehospitalizowanych chorych z pośrednim prawdopodobieństwem ZŻG. ZŻG potwierdzono za pomocą CUS u 8 (11%) niehospitalizowanych chorych ze zwiększonym stężeniem DD i z małym prawdopodobieństwem ZŻG oraz u 23 (13%) niehospitalizowanych chorych ze zwiększonym stężeniem DD i pośrednim prawdopodobieństwem ZŻG. W grupie 190 chorych hospitalizowanych i chorych niehospitalizowanych z dużym prawdopodobieństwem ZŻG zakrzepicę w CUS potwierdzono u 20 (10,5%) chorych.
W ciągu 3 miesięcy obserwacji ŻChZZ stwierdzono u dodatkowych 4 osób (u 1 chorego z pośrednim prawdopodobieństwem i z ujemnym wynikiem oznaczenia DD, u 1 chorego z pośrednim prawdopodobieństwem i ujemnym wynikiem CUS i u 2 chorych z dużym prawdopodobieństwem lub hospitalizowanych i ujemnym wynikiem CUS; w całej populacji 0,5% [0,1-1,3]), poważne krwawienie u 2 chorych, a 15 chorych zmarło z przyczyn niezwiązanych z ŻChZZ.
W grupie wybiórczego oznaczania DD w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono (tab.):
- podobne ryzyko ŻChZZ w okresie obserwacji
- mniej chorych, którzy wymagali oznaczenia DD i wykonania CUS
- w grupie niehospitalizowanych chorych z małym prawdopodobieństwem ZŻG mniej chorych, którzy wymagali CUS
- podobne ryzyko krwawienia
- podobne ryzyko zgonu.
Tabela 2. Wybiórcze oznaczenie DD w porównaniu z grupą kontrolną u chorych z podejrzeniem ZŻG w okresie do 3 miesięcy
|
Grupa kontrolna (%) |
Grupa wybiórczego oznaczania DD (%) |
ARR (95% CI) |
ryzyko ŻChZZ w okresie obserwacji |
0,5 |
0,5 |
0 (od-0,8 do 0,8) |
odsetek chorych, u których wykonano oznaczenie DD |
99,5 |
77,7 |
21,8 (19,1-24,8) |
odsetek chorych, u których wykonano CUS |
58,5 |
50,9 |
7,6 (2,9-12,2 do) |
w grupie niehospitalizowanych chorych z małym prawdopodobieństwem ZŻG odsetek chorych, u których wykonano CUS |
41,0 |
20,0 |
21 (14,227,6) |
poważne krwawienie |
0,1 |
0,2 |
-0,1 (od -0,5 do 0,7) |
zgon |
1,7 |
1,7 |
0 (od -1,3 do 1,3) |
Wnioski
Strategia wybiórczego oznaczania DD uwzględniająca wartości progowe zależne od klinicznego prawdopodobieństwa wystąpienia ZŻG jest bezpieczna i pozwala zmniejszyć liczbę wykonywanych badań diagnostycznych.
Podsumowanie badania
W tym RCT autorzy zadali pytanie, czy strategia wybiórczego oznaczania DD uwzględniająca wartości progowe zależne od klinicznego prawdopodobieństwa wystąpienia ZŻG jest bezpieczna i pozwala zmniejszyć liczbę wykonywanych badań. W badaniu wzięło udział 1723 chorych: 860 w grupie wybiórczego oznaczania DD i 863 w grupie kontrolnej. U wszystkich chorych oceniano prawdopodobieństwo kliniczne wystąpienia ZŻG za pomocą Wellsa jako małe, pośrednie lub duże. W grupie wybiórczego oznaczania DD u niehospitalizowanych chorych z małym lub pośrednim prawdopodobieństwem ZŻG oznaczano stężenie DD , w przypadku wyniku dodatniego (odpowiednio 1,0 µg/ml i ≥0,5 &mikro;g/ml) wykonywano CU S. U wszystkich hospitalizowanych chorych oraz u niehospitalizowanych chorych z dużym prawdopodobieństwem ZŻG wykonano CU S bez wcześniejszego oznaczenia DD . W grupie kontrolnej u wszystkich chorym oznaczano stężenie DD , w razie dodatniego wyniku (≥0,5 µg/ml) wykonywano CUS. |
KOMENTARZ prof. dr hab. n. med. Witold Z. Tomkowski Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Komentowana praca Linkins i wsp. pozwala zmienić dotychczasowe schematy diagnostyczne zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) na równie efektywne i bezpieczne, ale bardziej oszczędne. W Polsce zmniejszenie kosztów diagnostyki jest zadaniem niezwykle istotnym. Rzecz jednak w tym, że najpierw trzeba posiadać jakąś strategię, aby móc ją zastąpić równie efektywną i tańszą. W związku z tym że nie mamy w praktyce żadnej strategii diagnostycznej dla ZŻG, przyjmijmy opisaną w komentowanym artykule jako obowiązującą od dziś w naszym kraju.
Jakie warunki muszą być jednak spełnione, aby przedstawiona w artykule "wybiórcza" strategia stała się obowiązująca w gabinetach lekarza pierwszego kontaktu czy w szpitalnych oddziałach ratunkowych? Odpowiedź na to pytanie jest dość prosta: 1) trzeba ją znać; 2) musi istnieć powszechna możliwość oznaczenia stężenia dimeru D (DD); 3) musi istnieć powszechna możliwość "niezwłocznego" wykonania USG żył głębokich. Celowo użyłem terminu "niezwłoczny", bo to termin niezwykle pojemny, ale jednak związany z pewnym przymusem presji czasowej. Podpunkt "1" po publikacji w "Annals of Internal Medicine" i "Medycynie Praktycznej" możemy uznać za bliski spełnienia. Punkty "2" i "3" pozostaną zapewne "pobożnym życzeniem" autora komentarza i kilku innych wielbicieli Cervantesa i Dulcynei (animatorów "walki z wiatrakami").
Szczegółowy opis strategii "wybiórczej" znajdzie Czytelnik powyżej, w omówieniu artykułu. Pragnę bardzo dobitnie podkreślić, że zastosowanie tej strategii zmniejszyło o 22% konieczność wykonywania oznaczenia DD i o 8% konieczność wykonywania USG żył głębokich w objawowej populacji chorych z podejrzeniem ZŻG. Oszczędności wynikające z zastosowanej "wybiórczej" metody są więc oczywiste i poparte bardzo solidnymi dowodami naukowymi.
Warto podkreślić, że ZŻG potwierdzono jedynie u około 7% pacjentów z badanej "objawowej" populacji, co świadczy o wzroście świadomości symptomatologii ZŻG i zagrożeń związanych z tą chorobą w środowisku lekarzy kanadyjskich - dość powszechnie kierują oni chorych z podejrzeniem ZŻG na badania diagnostyczne. Dane te podkreślają pilną potrzebę wprowadzenia efektywnych i tanich strategii diagnostycznych dla pacjentów z podejrzeniem ZŻG także w Polsce (nasza populacja jest 2-krotnie większa od kanadyjskiej).
Warto jednak podkreślić, że strategia "wybiórcza" nie odnosi się do pacjentów z podejrzeniem nawrotu ZŻG - dotyczy jedynie chorych z jej pierwszym objawowym epizodem.
Co polski lekarz powinien zapamiętać i stosować w swojej codziennej praktyce klinicznej, jeśli zgłosi się do niego pacjent z podejrzeniem pierwszego w życiu objawowego epizodu ZŻG?:
1) ocenić prawdopodobieństwo kliniczne ZŻG, stosując skalę Wellsa
2) chorych z dużym prawdopodobieństwem klinicznym skierować na "niezwłoczne" USG żył głębokich, nie wykonując oznaczenia stężenia DD
3) spośród chorych z małym prawdopodobieństwem klinicznym skierować na USG żył głębokich jedynie tych pacjentów, u których stężenie DD wynosi ≥1,0 µg/ml
4) chorych z pośrednim prawdopodobieństwem klinicznym i stężeniem DD <0,5 µg/ml nie kierować na dalsze badania diagnostyczne, a tych, u których stężenie DD wynosi ≥0,5 µg/ml, skierować na "niezwłoczne" USG żył głębokich
5) pacjentów z pośrednim (oraz dodatnim oznaczeniem dimeru D) lub z dużym prawdopodobieństwem klinicznym ZŻG i z prawidłowym wynikiem badania "pierwszego" USG żył głębokich kończyny z objawami chorobowymi skierować na kolejne USG po 6-8 dniach. Niewydolny system ochrony zdrowia oparty na NFZ nie zwalnia nas - lekarzy ze stosowania uznanych standardów i "wyłączania myślenia". Jestem świadom, że w wielu wypadkach polski pacjent będzie musiał dodatkowo (bo przecież prawie każdy płaci składkę ubezpieczeniową) zapłacić za oznaczenie stężenia DD czy USG żył głębokich kończyny.