Leczenie farmakologiczne migreny. Podsumowanie aktualnych wytycznych European Federation of Neurological Societies

26.07.2012 http://www.mp.pl/bol/wytyczne/show.html?id=72370

S. Evers, J. Áfra, A. Frese i wsp.

Opracowali: dr med. Marek Bodzioch, dr med. Grzegorz Goncerz 
Konsultował dr hab. med. Jacek Rożniecki, Katedra Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 
Od Redakcji: pełny tekst tych wytycznych ukazał się w przekładzie na język polski w nr 1/2010 "Medycyny Praktycznej Neurologii".

Wprowadzenie

Migrena jest jedną z najczęstszych chorób układu nerwowego (ok. 15% populacji), powodujących niesprawność i znacznie obniżających jakość życia chorych. Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych (European Federation of Neurological Societes - EFNS) powołała zespół ekspertów w celu opracowania zaleceń dotyczących różnych metod leczenia farmakologicznego poszczególnych zespołów migrenowych. Zalecenia sformułowano na podstawie wiarygodnych i aktualnych danych naukowych pochodzących z badań klinicznych, a ich siłę określono zgodne z kryteriami EFNS: 
klasa A - dane postępowanie o dobrze udokumentowanej skuteczności/nieskuteczności lub szkodliwości 
klasa B - dane postępowanie prawdopodobnie jest skuteczne/nieskuteczne lub szkodliwe, ale konieczne jest potwierdzenie przez przynajmniej 1 badanie o odpowiedniej wiarygodności 
klasa C - dane postępowanie być może jest skuteczne/nieskuteczne lub szkodliwe, ale konieczne są dalsze badania.

W większości badań klinicznych leczenie napadów migreny uznawano za skuteczne, jeśli ból ustąpił całkowicie lub znacznie się zmniejszył w ciągu 2 godzin od podania leku i nie nawrócił w ciągu 24 godzin (chory nie musiał przyjmować w tym czasie dodatkowych leków).

Leczenie napadu migreny

Leki przeciwbólowe

1. Leki przeciwbólowe są lekami pierwszego wyboru w leczeniu napadów migreny o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. 
2. Najsilniejsze zalecenie (klasa A) uzyskały: 
   1) kwas acetylosalicylowy (ASA) 1000 mg doustnie lub dożylnie (w Polsce preparat do podawania i.v. nie jest dostępny) 
   2) ibuprofen 200-800 mg doustnie 
   3) naproksen 500-1000 mg doustnie 
   4) diklofenak 50-100 mg doustnie 
   5) paracetamol 1000 mg doustnie lub doodbytniczo 
   6) preparat złożony zawierający ASA (250 mg), paracetamol (200-250 mg) i kofeinę (50 mg) - który okazał się skuteczniejszy niż każda z tych substancji stosowana osobno lub w postaci preparatu złożonego bez kofeiny. 
3. Słabsze zalecenie (klasa B) uzyskał, spośród leków dostępnych w Polsce, metamizol w dawce 1000 mg doustnie lub dożylnie. 
4. Aby nie rozwinął się ból głowy z nadużywania leków, zaleca się ograniczenie przyjmowania prostych leków przeciwbólowych do 15 dni w miesiącu, a preparatów złożonych - do 10 dni w miesiącu.

Leki przeciwwymiotne

1. Stosowanie leków przeciwwymiotnych w napadach migreny ma na celu opanowanie nudności i wymiotów. Przyjmuje się również, że leki te poprawiają wchłanianie leków przeciwbólowych. 
2. U dorosłych i młodzieży zaleca się (klasa B) stosowanie metoklopramidu w dawce 20 mg p.o. lub p.r., 10 mg pozajelitowo, lub domperydonu (w Polsce niedostępny).

Alkaloidy sporyszu

1. Potwierdzono skuteczność winianu ergotaminy (2 mg p.o.) i dihydroergotaminy (2 mg p.r. [w Polsce dostępny jest tylko preparat doustny]). 
2. W badaniach porównawczych alkaloidy sporyszu były mniej skuteczne niż tryptany, ale u niektórych chorych ból rzadziej nawracał, stąd stosowanie ergotaminy lub dihydroergotaminy może być korzystne u chorych, u których ból migrenowy trwa długo i zwykle nawraca. 
3. U chorych przyjmujących te leki, nawet w bardzo małych dawkach, może się szybko rozwinąć ból głowy z powodu nadużywania leków, dlatego nie należy ich stosować przez więcej niż 10 dni w miesiącu. 
4. Przeciwwskazania do stosowania alkaloidów sporyszu stanowią: choroba wieńcowa, choroba naczyń mózgowych, choroba Raynauda, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, ciąża i karmienie piersią.

Tryptany

1. Wybiórczy agoniści podtypów 1B/1D receptora serotoninowego (tryptany - tab. 1) otrzymali klasę zalecenia A w leczeniu napadu migreny. Są skuteczne u około 60% chorych, u których nie wystąpiła poprawa po przyjęciu niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSLPZ). 
2. Skuteczność jest tym większa, im wcześniej tryptan zostanie przyjęty, najlepiej bezpośrednio po wystąpieniu bólu głowy. Nie należy przyjmować tryptanów w czasie aury migrenowej, gdyż wtedy nie są skuteczne. 
3. Ścisłe przestrzeganie wczesnego przyjmowania leku może się jednak wiązać ze zbyt częstym przyjmowaniem tryptanów przez niektórych chorych. International Headache Society zaleca ograniczenie stosowania tych leków do 9 dni w miesiącu; wyniki badań wskazują, że ryzyko rozwoju przewlekłego bólu głowy staje się istotne, kiedy chory przyjmuje tryptany przez 12 dni w miesiącu. 
4. Istotny problem stanowią nawroty bólu głowy (w ciągu 24 h po początkowym ustąpieniu lub zmniejszeniu natężenia bólu w wyniku zastosowanego leczenia), występujące u 15-40% chorych przyjmujących tryptany doustnie. W większości takich przypadków skuteczna jest druga dawka leku; jeśli natomiast pierwsza dawka tryptanu była nieskuteczna, to zastosowanie drugiej jest bezcelowe. 
5. Jeżeli jeden tryptan okazał się nieskuteczny, poprawę u tego samego chorego może przynieść inny lek z tej grupy. 
6. Najszybciej zaczyna działać sumatryptan wstrzyknięty podskórnie - już po około 10 minutach. Spośród najczęściej stosowanych tryptanów doustnych najszybciej - po około 30 minutach - ujawnia się działanie ryzatryptanu, następnie eletryptanu. Najwolniej działają naratryptan i frowatryptan (niedostępne w Polsce), ale ryzyko nawrotu bólu po ich zastosowaniu jest najmniejsze. Wybierając określony tryptan dla danego pacjenta, należy rozważyć, czy priorytetem dla pacjenta jest szybkość, z jaką ustąpi napad migreny (ważniejsze dla ludzi bardzo aktywnych zawodowo podejmujących na co dzień szereg ważnych decyzji, dla których towarzysząca bólowi niesprawność fizyczna i psychiczna jest głównym problemem), czy to, że napad bólu nie powróci po kilku godzinach lub następnego dnia (szczególnie istotne w przypadku chorych z częstymi napadami migreny). 
7. Połączenie tryptanu z innym lekiem przeciwbólowym daje lepsze wyniki niż monoterapia; dane naukowe potwierdzające to stwierdzenie uzyskano głównie dla połączenia sumatryptanu z naproksenem oraz ryzatryptanu z deksametazonem. 
8. Przeciwwskazania do stosowania tryptanów stanowią: źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, choroba Raynauda, przebyty udar niedokrwienny mózgu, ciężka niewydolność wątroby lub nerek, ciąża i karmienie piersią.

Tabela 1. Wybiórczy agoniści receptorów 5-HT1 (tryptany)

Lek^a	Postać	Dawkowanie
sumatryptan	tabletki	50-100 mg, do 300 mg/d w dawkach podzielonych, odstęp między dawkami >=2 h
		s.c.	6 mg, dawkę można powtórzyć po 1 h, maks. 12 mg/d
		aerozol donosowy	20 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 40 mg/d
		czopki	25 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 50 mg/d
zolmitryptan	tabletki	2,5 mg, można podać dodatkowo 2,5-5 mg po 2 h, maks. 10 mg/d
naratryptan^b	tabletki	2,5 mg, dawkę można powtórzyć po 4 h, maks. 5 mg/d
ryzatryptan	tabletki RPD (substancja liofilizowana)	10 mg (5 mg, jeżeli pacjent zażywa propranolol), dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 20 mg/d
almotryptan^b	tabletki	12,5 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 25 mg/d
eletryptan	tabletki	40 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h,c maks. 80 mg/d; podczas następnych napadów można zastosować dawkę 80 mg
frowatryptan^b	tabletki	2,5 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 7,5 mg/d

na podstawie wytycznych EFNS 2009, zmodyfikowane 
^a Leki ułożono w kolejności wprowadzania na rynek. 
^b w Polsce niedostępny 
^c W razie nieskuteczności pierwszej dawki nie podawać kolejnych dawek w czasie danego napadu. 
_______________________________________________________

Inne leki

1. Dane dotyczące skuteczności kwasu walproinowego i flunaryzyny podawanych dożylnie w leczeniu napadu migreny są słabe. 
2. Nie należy stosować opioidów ani leków uspokajających.

Zapobieganie napadom migreny

1. Leczenie zapobiegawcze migreny należy rozważyć, jeżeli napady bólu głowy: 
   1) znacząco pogarszają jakość życia lub poważnie utrudniają wypełnianie obowiązków zawodowych lub naukę w szkole 
   2) występują >=2 razy w miesiącu 
   3) nie ustępują pod wpływem leczenia doraźnego 
   4) współistnieją z trwającą bardzo długo lub uciążliwą aurą (zwłaszcza jeśli jest to aura inna niż wzrokowa, gdyż w tych postaciach nie należy doraźnie przyjmować tryptanów). 
2. Zapobiegawcze leczenie migreny uważa się za skuteczne, jeżeli częstość napadów migreny w miesiącu zmniejszyła się co najmniej o 50% w ciągu 3 miesięcy. W ocenie skuteczności leczenia bardzo przydatny jest prowadzony przez chorego dzienniczek napadów bólu głowy. 
3. Lekami z wyboru (zalecenie klasy A) w zapobiegawczym leczeniu migreny są (tab. 2): 
   1) β-blokery - metoprolol lub propranolol 
   2) flunaryzyna 
   3) leki przeciwpadaczkowe - kwas walproinowy lub topiramat; ten drugi lek jest również skuteczny w profilaktyce migreny przewlekłej i może mieć korzystne działanie w bólu głowy związanym z nadużywaniem leków. 
4. Lekami drugiego wyboru (zalecenie klasy B) są: amitryptylina, wenlafaksyna, naproksen lepiężnik (lek ziołowy) i bisoprolol. 
5. Leki trzeciego wyboru, o niepotwierdzonej skuteczności, to: ASA, gabapentyna, magnez, wrotycz (złocień) maruna, ryboflawina, koenzym Q10, kandesartan, lizynopryl i metysergid. 
6. Należy pamiętać, że migrena występuje przede wszystkim u kobiet, zwłaszcza młodych, które mogą zajść w ciążę, dlatego należy unikać przewlekłego stosowania u nich leków o działaniu teratogennym (np. kwasu walproinowego)

Tabela 2. Leki stosowane w zapobiegawczym leczeniu migreny

Lek	Dawka dobowa (mg)
leki pierwszego wyboru
β-adrenolityki
metoprolol	50-200
propranolol	40-240
antagoniści wapnia
flunaryzyna	5-10
leki przeciwpadaczkowe
kwas walproinowy	500-1800
topiramat	25-100
leki drugiego wyboru^a
amitryptylina	50-150
wenlafaksyna	75-150
naproksen	2 × 250-500
lepiężnik (lek ziołowy)	2 × 75
bisoprolol	5-10
leki trzeciego wyboru^b
kwas acetylosalicylowy	300
gabapentyna	1200-1600
magnez	24 mmol
wrotycz (złocień) maruna (lek ziołowy)	3 × 6,25
ryboflawina	400
koenzym Q10	300
kandesartan	16
lizynopryl	20
metysergid	4-12

na podstawie wytycznych EFNS 2009, zmodyfikowane 
^a leki o potwierdzonej skuteczności, ale mniej skuteczne lub powodujące więcej skutków niepożądanych niż leki pierwszego wyboru 
^b skuteczność jedynie prawdopodobna 
_______________________________________________________

Sytuacje szczególne

Stan migrenowy

1. Leczeniem z wyboru ciężkiego napadu migreny jest dożylne podanie 1000 mg ASA (w Polsce preparat dożylny ASA nie jest dostępny), samego lub z metoklopramidem. 
2. Alternatywnie można wstrzyknąć podskórnie 6 mg sumatryptanu lub podać dihydroergotaminę w dawce 2 mg w postaci aerozolu donosowego lub czopka (w Polsce te postaci leku nie są dostępne). 
3. W leczeniu stanu migrenowego zaleca się podanie 50-100 mg prednizonu lub 10 mg deksametazonu. 
4. Należy pamiętać, że chorzy zgłaszający się do lekarza z powodu ciężkiego napadu migreny często przyjęli już kilka leków doustnych.

Migrena miesiączkowa

1. Naproksen w dawce 550 mg 2 razy dziennie (stosowany np. przez tydzień przed pierwszym dniem miesiączki i przez tydzień od tego dnia) zmniejsza częstość i prawdopodobnie też natężenie napadów migrenowego bólu głowy w okresie miesiączki. 
2. Skuteczność tryptanów w leczeniu doraźnym migreny miesiączkowej jest taka sama jak w przypadku migreny niezwiązanej z miesiączką. 
3. Tryptany są także skuteczne w krótkotrwałym leczeniu zapobiegawczym. Wykazano skuteczność (w porównaniu z placebo) naratryptanu (1 mg 2 × dz. przez 5 dni, zaczynając 2 dni przed spodziewanym krwawieniem) i frowatryptanu (2,5 mg 2 × dz. przez 6 dni w okresie okołomiesiączkowym). 
4. Hormonalna terapia zastępcza nie zmniejsza częstości napadów migreny w czasie całego cyklu miesiączkowego.

Migrena u kobiet w ciąży

1. Przez cały okres ciąży w razie wystąpienia napadu migreny dopuszczalne jest stosowanie jedynie paracetamolu. NSLPZ można stosować w II trymestrze, dopuszczalne jest też ich stosowanie w I trymestrze ciąży. 
2. Tryptany i alkaloidy sporyszu są przeciwwskazane, ale w dużym rejestrze ciążowym utworzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania sumatryptanu nie odnotowano żadnego zgłoszenia skutków niepożądanych lub powikłań w czasie ciąży, które przypisywano by działaniu tego leku. Podobne wyniki opublikowano w odniesieniu do ryzatryptanu. Dlatego też eksperci zalecają rozważenie stosowania tryptanów w I trymestrze ciąży, jeśli ciężkie napady bólu głowy z wymiotami stanowią większe zagrożenie dla płodu niż potencjalne niekorzystne działanie tryptanu. 
3. W zapobiegawczym leczeniu migreny jedynymi lekami zalecanymi w czasie ciąży są magnez i metoprolol (zalecenie klasy B).

Migrena u dzieci i młodzieży

1. W doraźnym leczeniu napadów migreny: 
   1) spośród leków przeciwbólowych udokumentowano skuteczność ibuprofenu (10 mg/kg mc.) i paracetamolu (15 mg/kg mc.) 
   2) lekiem przeciwwymiotnym zarejestrowanym do stosowania u dzieci do 12. rż. jest domperydon (w Polsce niedostępny) 
   3) potwierdzono skuteczność tryptanów 
   4) nie należy stosować ergotaminy. 
2. W zapobiegawczym leczeniu migreny: 
   1) najlepiej udokumentowano skuteczność flunaryzyny (10 mg/d) i propranololu 40-80 mg/d 
   2) wykazano skuteczność topiramatu (15-200 mg/d) 
   3) inne leki okazały się nieskuteczne lub nie były oceniane w prawidłowo zaplanowanych badaniach klinicznych.

Komentarz

dr hab. med. Jacek Rożniecki 
Katedra Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Powyższe podsumowanie aktualnych wytycznych EFNS dotyczących leczenia doraźnego i profilaktycznego migreny,[1]będące skróconą wersją pełnego tekstu opublikowanego wraz z komentarzem w pierwszym numerze "Medycyny Praktycznej Neurologii" w styczniu br., zawiera najważniejsze informacje przydatne w codziennej praktyce. Warto zwrócić uwagę na zróżnicowany poziom zaleceń odnośnie do starych i nowych leków, na strategie terapii oraz na kryteria rozpoczynania leczenia profilaktycznego. W doraźnym leczeniu napadu migreny najłatwiejszą (i chyba najtańszą) terapią jest podanie kwasu acetylosalicylowego (ASA), ale trzeba pamiętać, że lek ten działa skutecznie w dawce nie mniejszej niż 1000 mg. Warto doradzić tabletki musujące i - ze względu na działanie drażniące ASA na błonę śluzową żołądka - dodatkowe zastosowanie metoklopramidu w celu poprawy wchłaniania ASA, także poprzez zapobieżenie nudnościom i wymiotom. Co się tyczy stosowania alkaloidów sporyszu w napadzie migreny, trzeba podkreślić, że chociaż leki te u wielu chorych skutecznie przerywają napad migrenowy, to w dobie tryptanów nie są już lekami zalecanymi. Łącząc się bowiem z większością podtypów receptora serotoninowego, alkaloidy sporyszu powodują znaczące obkurczenie tętnic, w tym także wieńcowych, co może prowadzić do wystąpienia dławicy piersiowej, a nawet zawału serca.

Tryptany, dzięki selektywności w wiązaniu się z podtypami receptorów serotoninowych (tylko 5HT1B/1D), są pod tym wzglądem znacznie bezpieczniejsze, aczkolwiek także nie zaleca się ich stosowania u pacjentów po zawale serca lub udarze mózgu, bądź z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Stosowane u chorych bez tych przeciwwskazań tryptany są lekami bezpiecznymi i skutecznymi. Pacjentowi trzeba uświadomić, jak ważne jest przyjęcie leku jak najwcześniej w rozwijającym się napadzie migreny, gdyż wówczas efekt jest najlepszy (i najszybszy). Oznacza to, że chorzy na migrenę powinni zawsze nosić przy sobie przynajmniej 1 tabletkę tryptanu (lub inną postać leku). W celu zwiększenia skuteczności takiego leczenia doraźnego można dodatkowo zastosować niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSLPZ) i metoklopramid.

Stosowanie samych prostych leków przeciwbólowych lub preparatów złożonych (paracetamol lub ASA z kofeiną lub kodeiną; NSLPZ z kofeiną lub kodeiną) dopuszcza się tylko w rzadkich i niezbyt nasilonych napadach migreny. Zbyt częste przyjmowanie tych leków łatwo powoduje uzależnienie pacjenta, a ponadto często prowadzi do transformacji migreny epizodycznej w "codzienny przewlekły ból głowy" w postaci tzw. bólu głowy z nadużywania leków przeciwbólowych. Trzeba jednak zaznaczyć, że to samo zjawisko może być wynikiem nadużywania ergotaminy, a nawet tryptanów. [2] W 15 badaniach objętych metaanalizą (opublikowanych w latach 1987-2008, z udziałem łącznie 917 chorych) leki te porównywano z placebo (5 badań), metoklopramidem (4), meperydyną (2), ketorolakiem (2), walproinianem sodu (1) i sumatryptanem (1). Stwierdzono, że pochodne fenotiazyny stosowane doraźnie (i.v. lub i.m.) zwiększają prawdopodobieństwo ustąpienia migrenowego bólu głowy u dorosłych skuteczniej niż placebo, prawdopodobnie skuteczniej niż metoklopramid i z podobną skutecznością jak inne wyżej wymienione leki. Wyniki są jednak nieprecyzyjne (szerokie przedziały ufności), a ponadto pominięto inne ważne dla pacjentów punkty końcowe, w tym objawy niepożądane. Zapewne z tego powodu nie uwzględniono tej grupy leków w zaleceniach EFNS, jak i w wytycznych Europejskiej Federacji Bólów Głowy (EHF).[3] W erze tryptanów pochodne fenotiazyny mogą być co najwyżej lekami wspomagającymi w doraźnym leczeniu napadów migreny, głównie ze względu na działanie przeciwwymiotne.

Tryptany w formie iniekcji podskórnych, w aerozolu lub w tabletkach o szybkim początku działania skracają przeciętny łączny czas trwania wszystkich napadów migreny w miesiącu do kilkudziesięciu minut, co najwyżej do kilku godzin. Nieracjonalne wydawałoby się więc codzienne przyjmowanie leków w celu profilaktycznym. Sytuacja jest odmienna jedynie u około 20% chorych, u których tryptany działają słabo lub nie działają w ogóle, bądź u których częstość napadów migreny jest tak duża, że mimo początkowo dobrej skuteczności tryptanów liczba przyjętych dawek w miesiącu może spowodować transformację migreny epizodycznej w codzienny przewlekły ból głowy. W przypadku rozwinięcia się bólu głowy z nadużywania leków przeciwbólowych jedynym racjonalny postępowaniem jest całkowite odstawienie leków, które spowodowały transformację migreny epizodycznej w przewlekły codzienny ból głowy.

Jeśli istnieją wskazania do rozpoczęcia leczenia profilaktycznego, lekami z wyboru pozostają antagoniści receptora β-adrenergicznego (zwłaszcza propranolol), ale u pacjentów z nadwagą lub z otyłością warto zaproponować leczenie topiramatem, który nie ustępuje skutecznością β-blokerom, a często powoduje efekt uboczny w postaci zmniejszenia masy ciała.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Evers S., Áfra J., Frese A. i wsp.: EFNS guideline on the drug treatment of migraine - revised report of an EFNS task force. Eur. J. Neurol., 2009; 16: 968-981 
2. Kelly A.M., Walcynski T., Gunn B.: The relative efficacy of phenothiazines for the treatment of acute migraine: a meta-analysis. Headache, 2009; 49: 1324-1332 
3. http://www.ehf-org.org/Documents/principles_of_management_headache_disorders.pdf

---