Metylowanie i arylowanie wiązań C - H sp² i sp³ prostych kwasów karboksylowych z zastosowaniem katalizatora palladowego

Ramesh Giri, Nathan Maugel, Jiao - Jie Li, Dong - Hiu Wang, Steven P. Brezzano, Lindsey B. Saunders oraz Jin - Quan Yu*

Wydział Chemii MS015, Uniwersytet Brandeis, Waltham, Massachusetts 02454-9110

Otrzymano 13 stycznia 2007, e-mail: [e-mail]

Reakcje sprzęgania krzyżowego zachodzące w obecności katalizatora palladowego są jednymi z najpowszechniej używanych reakcji tworzących wiązania węgiel - węgiel w syntezie organicznej¹. Szybki rozwój szerokiego zakresu podstawników umożliwia stosowanie ArCl,^2a-c halogenków alkilowych,^2d oraz zawad przestrzennych 2,6 - podstawionych ArX^2e jako partnerów wiążących (parujących, sprzęgających). Dekarboksylujące sprzęganie Heck'a lub Suzuki stosująca ArCOOH jest innym praktycznym sposobem, ponieważ kwasy karboksylowe są łatwo dostępne³. Potencjał reakcji aktywacji C - H w obecności katalizatora palladowego prowadzących do stworzenia syntetycznie użytecznych reakcji tworzących wiązania węgiel - węgiel przyspieszyło nasze wstępne wysiłki do sprzężenia wiązań C - H sp² i sp³ w substratach oksazolinie i pirydynie z reagentami organotyną i związkami boroorganicznymi^4,5. Aczkolwiek te typy substratów poważnie ograniczają zakres substratów, ponieważ oksazoliny wymagają instalacji i usuwania a pirydyny charakteryzują się brakiem szerokich zastosowań w dalszych syntezach.

Mając na uwadze szerokie zastosowanie końcowych grup karboksylowych i hydroksylowych, jako bezpośrednich grup w asymetrycznej katalizie⁶, stosowanie prostych grup końcowych w bezpośredniej aktywacji procesów sprzęgania C - H / C - C może okazać się pomocne w reakcjach tworzących wiązania C - C⁷. Ukierunkowana karboksylowa laktonizacja wiązań sp³ C - H katalizowana przez K₂PtCl₄ była już zaobserwowana przez Sen'a, Sames'a i innych⁸. Orto alkenylacja kwasu benzoesowego katalizowana przy pomocy Pd-(OAc)₂ została opisana przez Miurę⁹.

Pomimo tych znacznych postępów reakcji aktywacji C - H / sprzęgania C - C w obecności katalizatora palladowego z wykorzystaniem grup karboksylowych (równania 1, 2) nie udało się uzyskać. W szczególności sprzęganie w obecności katalizatora palladowego wiązań sp³ β-C - H w kwasach alifatycznych z reagentami organometalicznymi jest niezaprzeczalnym wyzwaniem i wciąż nieosiągniętym celem z punktu widzenia zastosowań syntetycznych. W niniejszym opracowaniu przedstawiamy sprawozdanie pierwsze katalityczne sprzęganie zarówno wiązań o-C - H w kwasach benzoesowych jak i wiązań β-C - H w kwasach alifatycznych z reagentami boroorganicznymi poprzez katalizę Pd^II/Pd⁰. Powszechność tych nowo odkrytych wstawek palladowych w wiązaniach β-C - H została następnie zademonstrowana poprzez β arylację kwasów alifatycznych z zastosowaniem ArI, za którą prawdopodobnie odpowiedzialna jest kataliza Pd^II/Pd^IV.

Tworzenie fenolanu w obecności Cs₂CO₃ przyspiesza zarówno wewnątrz-^12a jak i międzycząsteczkową^12b orto arylację fenoli z wykorzystaniem kombinacji Pd⁰ oraz ArI. Efekt ten jest przypisywany albo zwiększaniu gęstości elektronów pierścienia fenylowego albo wzmożonemu wiązaniu rodzajów ArPdI z fenolanem. Zainspirowani tymi obserwacjami skupiliśmy się na badaniu procesów funkcjonalizacji (dodania grup funkcyjnych) C - H katalizowanych przez Pd(OAc)₂ ukierunkowanych (kierowanych) przez grupy karboksylowe.

Gdyby odniesiono sukces, wzmienione typy procesów mogłyby znaleźć zastosowanie w szerokim zakresie prostych substratów posiadających protony kwasotwórcze. Na podstawie ostatnich wyników uzyskanych w naszym laboratorium^4b badań sprzęgania katalizowanego palladem zaczęliśmy poszukiwać warunków sprzęgania z zastosowaniem prostych kwasów karboksylowych, jako substratów.

Szeroki zakres badań przesiewowych doprowadził nas (patrz Informacja Dodatkowa) doprowadził nas do odkrycia, że zastosowanie karboksylanów sodu, jako substratów było skuteczne w przeprowadzeniu pożądanym przekształceniu. Tak więc mieszanie estru sodowego kwasu metylobenzenokarboksylowego 1a z 0,5 równoważnika benzochinonu, 1 równoważnikiem Ag₂CO₃, 3 równoważnikami MeB(OH)₂ oraz 10 molami % Pd(OAc)₂ w alkoholu tert-amylowym lub tert-BuOH w 100 st. C przez 3 godziny dało produkt orto metylowany 1b przy 50% izolowanej wydajności (równanie 3). Arylacja 1a z zastosowaniem boronatu fenylu 2 w charakterze partnera sprzęgającego następuje w podobnych warunkach przy 120 st. C i daje orto-arylowany produkt 1c z wydajnością izolowaną 45% (równanie 3).

Na podstawie naszych wcześniejszych opracowań^4b ta reakcja katalityczna najprawdopodobniej zachodzi poprzez katalizę Pd^II/Pd⁰. Chociaż rola przeciw jonów sodu musi jeszcze być wyjaśniona pokazaliśmy, że wstępnie utworzony ester palladowy kwasu metylobenzenokarboksylowego przy nieobecności przeciwjonów sodu nie jest reaktywny. Doprowadziło to nas do hipotezy, że karbonyl wzbogacony elektronami wiąże, zamiast anionu O karboksylanu sodu, Pd^II na etapie rozszczepienia C - H.

Postępując zgodnie z mechanizmem reakcji sprzęgania Suzuki stwierdziliśmy, że wydajność mogłaby zostać dalej zwiększona poprzez zastosowanie odpowiedniej bazy do wzmocnienia etapu transmetalacji w reakcji sprzęgania. Przetestowaliśmy szeroką gamę baz i odkryliśmy, że K₂HPO₄ zwiększa wydajność 1b i 1c odpowiednio do 75% i 63% (tabela 1, wpisy 1, 3). Ponieważ obecność K₂HPO₄ prowadzi do powstania karboksylanów in situ, stosuje się kwasy benzoesowe zamiast karboksylanów sodu, jako substratów w tych nowych warunkach.

Chociaż arylacja kwasu benzoesowego daje mieszaninę mono- i dwu-arylowanych związków w wydajności 50% (stosunek 3:2) odkryliśmy, że meta podstawione kwasy benzoesowe prowadzą do regioselektywnej arylacji, aczkolwiek przy mniejszych wydajnościach (Tabela 1, wpisy 4 - 6). Tolerancja grup OMe oraz CO₂Me pozwala na przygotowanie szerokiego zakresu węglowodorów aromatycznych (arenów) podstawionych 1, 2, 4.

Zachęceni tymi wynikami spróbowaliśmy dokonać sprzężenia wiązań β-C - H w kwasach alifatycznych z 2. Karboksylan sodu 6 został poddany warunkom arylacji w równaniu 3 w celu wytworzenia

Tabela 1

Orto metylowanie i arylacja kwasów benzoesowych ^a

Substrat wejściowy Produkt Wydajność (%) Substrat wejściowy Produkt Wydajność (%)

^a Warunki: 10 moli % Pd(OAc)₂, 0,5 równoważnika benzochinonu, 1 równoważnik Ag₂CO₃, 1,5 równoważnika K₂HPO₄, 2 równoważniki MeB(OH)₂ lub 1 równoważnik 2, tert-BuOH, 120 st. C, 3 godziny.

^b Wydajność w 100 st. C

Tabela 2

β-arylacja kwasów alifatycznych z zastosowaniem Ph - B(OR)₂^a

Wpis Produkt Wydajność (%)^b Wpis Produkt Wydajność (%)^b

^a Warunki: 10 moli % Pd(OAc)₂, 1 równoważnik 2, 0,5 równoważnika benzochinonu, 1 równoważnik Ag₂CO₃ oraz 1,5 równoważnika K₂HPO₄.

^b Wydajność ich estrów metylowych. Zaobserwowano mniej niż 2% dwu-arylowanych produktów w 6 - 10.

Tabela 3

Β-arylacja kwasów alifatycznych z zastosowaniem ArI^a

Wpis Produkt Wydajność (%)^b Wpis Produkt Wydajność (%)^b

^a Warunki: 10 moli % Pd(OAc)₂, 2 równoważniki jodku arylu, 2 równoważniki Ag2CO3, 1 równoważnik K₂HPO₄ oraz 2 równoważniki NaOAc.

^b Wydajność ich estrów metylowych. Zaobserwowano mniej niż 2% dwu-arylowanych produktów w 6 - 10.

^c 10b nie był izolowany. Wydajność na podstawie 10a.

przede wszystkim jednowarstwowego produktu 6a przy izolowanej 30% wydajności. Zastosowanie Ag₂O lub AgOAc w miejsce Ag₂CO₃ jako utleniacza dało mniej niż 5% 6a. Obecność Na₂CO₃ dała skutek w postaci całkowitego zaniku reaktywności z kwasami alifatycznymi. Niemniej jednak karboksylan potasu 6 wytworzony in situ z zastosowaniem K₂HPO₄ dał 6a przy wydajności izolowanej 38% (Tabela 2, wpis 1).

Podczas gdy katalityczne przekształcanie musi jeszcze zostać usprawnione, obserwowana mono-selektywność jest wysoko pożądaną zaletą. Etery oraz estry benzylowe były także tolerowane (Tabela 2, wpisy 4 - 5) co skutkuje, że niniejszy protokół może mieć potencjalne zastosowanie w syntezie organicznej. Uprzywilejowana arylacja wiązania C - H cyklopropylu jest warta zauważenia, ponieważ przykłady wstawiania Pd do wiązań C - H są wciąż rzadkie (wpis 6)¹⁵.

Co ważne, ta reakcja sprzęgania dostarcza pierwszy przykład wstawienia Pd ukierunkowanego karboksylowo do wiązań sp³ β-C - H w prostych kwasach alifatycznych. Aby zademonstrować powszechność reaktywności rozszczepiania w reakcjach formujących wiązania C - C przeprowadziliśmy reakcję arylacji z zastosowaniem ArI jako reagentów arylacji^15-17. Odkryliśmy, że zmiana naszego protokołu sprzęgania poprzez pominięcie benzochinonu i zastosowanie PhI jako partnera sprzęgania prowadziło do mono- oraz dwu-arylacji kwasów alifatycznych 6 z 40% kombinowaną wydajnością (6a/6b = 5:2). Odkryliśmy ponadto, że zastosowanie 2 równoważników NaOAc jako dodatku znacząco zwiększa wydajność kombinowaną 6a i 6b do 70% (Tabela 3)¹⁸.

Ta reakcja arylacji najprawdopodobniej wprowadza wstawki Pd kierowane COOH do wiązań C - H i następnie utlenia kompleks RPd^II do (R)(Ar)Pd^IVI pośrednio poprzez ArI. Tworzenie dwu-arylowanych produktów (Tabela 3) jest zgodne z podejściem Pd^II/Pd^IV w którym Pd^II inaczej niż Pd⁰ w protokole sprzęgania krzyżowego, pozostaje związany z karboksylanem i powoduje dalsze arylację. Ag₂CO₃ jest przede wszystkim odpowiedzialny za przekształcenie katalityczne poprzez przekształcenie PdI2 na typy reaktywne^16a Pd^II. Nadmiar AcO^- mógłby także przemieścić pośrednio jodek z (R)(Ar)Pd^IVI i zwiększyć ilość przekształceń zgodnie z obserwacjami.

Podsumowując zaobserwowaliśmy pierwszy przykład wstawiania Pd do sp³ β-C - H w prostych kwasach alifatycznych. Ustanowiono obiecujący protokół sprzęgania wiązań C - H sp² i sp³ w prostych kwasach karboksylowych z reagentami boroorganicznymi. Zademonstrowano także potencjalną aktywację C - H kierowaną karboksylowo zmierzającą do powstania reakcji tworzących wiązania C - C poprzez arylację wiązań β-C - H w prostych kwasach alifatycznych z zastosowaniem ArI. Aktualnie optymalizujemy warunki mające na celu polepszenie wydajności tych reakcji.

Uznanie. Dziękujemy Uniwersytetowi Brandeis za wsparcie finansowe oraz Fundacji Camilli i Henry'ego Dreyfus na Nagrodę New Faculty. Jesteśmy wdzięczni Stowarzyszeniu Myron Rosenblum Endowed, R.G. oraz NSF za Stowarzyszenie REU za S.P.B.

Dostępna informacja uzupełniająca: procedura doświadczalna i charakterystyka wszelkich nowych związków. Materiał ten jest dostępny bezpłatnie przez internet pod adresem http://pubs.acs.org

---