Choroby sprzężone z płcią.
INAKTYWACJA CHROMOSOMU X
tzw. proces lyonizacji
inaktywacja każdego ponad 1 chromosomu X w komórkach somatycznych (proces losowy)
metylacja → zmiana struktury chromatyny i ekspresji genów
XIST - centrum inaktywacyjne
CECHY DZIEDZICZENIA SPRZĘŻONEGO Z PŁCIĄ (recesywne)
objawy chorób dziedziczonych w ten sposób występują u mężczyzn (hemizygoty) oraz u homozygotycznych kobiet (bardzo rzadko)
kobiety są najczęściej heterozygotami, czyli nosicielkami zmutowanego genu
kobieta-nosicielka może przekazać zmutowany gen potomstwu (50% córek - nosicielki, 50% synów - chorzy)
chorujący ojciec przekaże zmutowany gen córkom (nosicielki), ale nie przekaże go żadnemu synowi
CECHY DZIEDZICZENIA SPRZĘŻONEGO Z PŁCIĄ (dominujące)
objawy chorób dziedziczonych w ten sposób występują zarówno u mężczyzn jak i u kobiet
choroba występuje dwa razy częściej u kobiet
chorująca kobieta przekaże zmutowany gen swoim synom (50%) i córkom (50%)
chorujący ojciec przekaże zmutowany gen córkom, ale nie przekaże go żadnemu
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a - DMD
1sz dziecko.Wywiad: Siedział samodzielnie w 7 miesiącu, stał w 11, zaczął chodzić w 13. Często przewracał się, co zdarza mu się także obecnie, z trudem wchodzi po schodach. Badając go lekarz stwierdza: pogłebioną lordozę odcinka lędźwiowego, odstawanie łopatek (łopatki skrzydłowate), chód kołyszący, pogrubione łydki. Dźwiga się w sposób drabinkowy przy próbie wstania. Odruchy głębokie zachowane.
2gie dziecko
Od początku chód był mało sprawny, często się potyka, nie biega. Podnosząc się z pozycji leżącej zawsze najpierw obraca się na bok, potem staje na czworakach. Często przy tym przewraca. Mówi pojedyncze słowa. W badaniu fizykalnym: chód kaczkowaty, przerost łydek, wiotkie stawy barkowe. Odruchy głębokie zachowane.
badania poziomu kinazy kreatynowej u chłopców oraz ich matki, elektromiograficznego u dzieci, badania DNA i biopsję mięśnia.
Poziomy kinazy kreatynowej są znacznie podwyższone u chłopców. W badaniu EMG stwierdzono tzw. zapis miogenny.
BADANIA DODATKOWE
możliwe zmiany w EKG
USG serca - kardiomiopatia (84%)
CPK - wzrost aktywności enzymu surowicy krwi (dot. również niektórych nosicielek)
elektromiografia - zapis miogenny
biopsja mięśnia - badanie histopatologiczne i immunocytochemiczne
GEN I BIAŁKO
Xp21.3-p21.2
największy znany gen - stanowi 1% całego chromosomu (to tyle co podwojony genom E.coli...)
zawiera 2.3 Mb; 79 egzonów
dystrofina - 3685 aminokwasów
występuje we wszystkich komórkach mięśniowych i niektórych neuronach kory mózgu
jedno z białek cytoszkieletu
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a - DMD
1/3000-3500 żywo urodzonych chłopców
mutacja:
różnej wielkości delecja (60%)
częściowa duplikacja (ok.10%)
mutacja punktowa
w ok. 2/3 przypadków dziedziczona od matki nosicielki, w 1/3 przypadków powstaje de novo
DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA
bezpośrednia: możliwa w przypadku delecji (hot-spot: egzon 20 oraz 45 do 53), duplikacji badź znanej mutacji punktowej występującej w danej rodzinie - PCR lub Southern blotting
pośrednia: w przypadku niewykrycia mutacji - analiza RFLP
Przeprowadzona analiza DNA wykazała w obrębie genu dystrofiny delecję eksonów 49-52.
Potwierdzenie rozpoznania.
Pytanie: czy mutacja powstała de novo czy też została przekazana?
PORADA GENETYCZNA
informacja dotycząca choroby, sposobu jej przekazywania, przebiegu oraz rokowania
typowanie nosicielek w rodzinie:
kryteria rodowodowe
poziom CPK
biopsja mięśnia
EMG
badania molekularne - poszukiwanie tej samej mutacji, ktora została wykryta u syna → w przypadku niewykrycia: mutacja de novo lub mozaicyzm germinalny
możliwości i ograniczenia diagnostyki prenatalnej w przypadku gdy mutacja jest znana oraz gdy mutacja jest nieznana