Choroby sprzężone z płcią
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X może być zarówno recesywne, jak i dominujące. Objawy choroby dziedziczonej recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X obserwuje się tylko u mężczyzn. Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X podejrzewa się, jeśli dana cecha występuje u kilku mężczyzn spokrewnionych poprzez kobiety. Ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, są zatem hemizygotami dla genów sprzężonych z chromosomem X.
1. Kryteria
jeśli cecha jest rzadka, rodzice i krewni (wyłączają wujów za strony matki i innych męskich krewnych w linii kobiecej) są zazwyczaj zdrowi
chorzy hemizygotyczni mężczyźni nie mają ani chorych synów, ani córek. Wszystkie córki są obligatoryjnymi heterozygotami (nie wykazują one cech klinicznych mutacji, lecz podobnie jak chorzy mężczyźni mają jeden zmutowany allel. W tym etapie dziedziczenia nie ma przenoszenia choroby z mężczyzny na mężczyznę
heterozygotyczne kobiety nosicielki są klinicznie zdrowe, lecz przekazują zmutowany gen 50% męskiego potomstwa. 50% córek to zdrowe heterozygoty, a 50% to zdrowe homozygoty
chore córki są najczęściej potomstwem heterozygotycznej kobiety i chorego mężczyzny
każdy chory mężczyzna jest urodzony przez heterozygotyczną kobietę (z wyjątkiem nowych mutacji)
jeśli cecha jest dominująca, to wszystkie córki chorego mężczyzny są chore. Średnio u 50% potomków płci męskiej i żeńskiej chorej heterozygotycznej kobiety występują objawy choroby. W tym etapie dziedziczenia nie ma możliwości przekazania choroby z ojca na syna.
2. Cechy charakterystyczne
przypadki sporadyczne - jeśli jedynym chorym członkiem rodziny jest mężczyzna, to należy odpowiedzieć na pytanie, czy choroba jest wynikiem nowej mutacji, czy też matka chorego pacjenta jest heterozygotą. Heterozygotyczne kobiety można zidentyfikować przez stwierdzenie obecności niewielkich cech klinicznych, obniżonej aktywności enzymów lub metodami molekularnymi
heterogenność - choroby o podobnym obrazie klinicznym mogą być dziedziczone w różny sposób. Podstawowe znaczenie maja badania kliniczne i wywiad rodzinny
chore kobiety - kompensacja dawki występuje jako konsekwencja przypadkowej inaktywacji chromosomu X w fazie późnej blastocysty u kobiet. Efektem tego jest hemizygotyczność chromosomu X. Kobiety są heterozygotyczne w stosunku do chorób sprzężonych z chromosomem X, mają więc klony komórek, w których tylko jeden z alleli jest aktywny. Choroby sprzężone z chromosomem X występujące u kobiet można wyjaśnić następująco:
przypadkowa inaktywacja - prawidłowy chromosom X może być częściej inaktywowany niż nieprawidłowy, dając w rezultacie sytuację podobną do spotykanej u chorych hemizygotycznych mężczyzn, u których występuje przewaga komórek wykazujących ekspresję zmutowanego chromosomu X
heterozygotyczna matka i chory ojciec
zespół Turnera - dziedziczony jest zmutowany allel znajdujący się na pojedynczym chromosomie X. Kobiety z monosomią X, podobnie jak mężczyźni, są hemizygotyczne w stosunku do genów sprzężonych z chromosomem X
46,Xy kobiety z objawami odwrócenia płci, np. zespoły niewrażliwości na androgeny, w których kobiety mogą odziedziczyć chorobę sprzężoną z chromosomem X
chory mężczyzna może być ojcem chorego potomstwa płci żeńskiej, jeśli w prawidłowym chromosomie X pochodzącym od matki wystąpi nowa mutacja
heterozygotyczne kobiety mogą być matkami chorych córek, jeśli wystąpi nowa mutacja w chromosomie X, pochodzącym od zdrowego ojca
nieprzypadkowa inaktywacja chromosomu X - w zespole Turnera spowodowanym obecnością izochromosomu inaktywacja izochromosomu X nie jest przypadkowa. Jeśli zmutowany allel znajduje się w prawidłowym chromosomie X, to jego ekspresja jest taka sama jak u hemizygotycznego mężczyzny. Nieprzypadkową inaktywację chromosomu X można obserwować także w translokacji X;autosom, w których chromosom X zaangażowany w translokację nie jest inaktywowany. Jeśli zmutowany allel jest zlokalizowany w chromosomie zaangażowanym w translokację lub sama translokacja spowodowała mutację, to w tych przypadkach u kobiety wystąpią kliniczne objawy choroby
cechy letalne sprzężone z chromosomem X - jeśli choroba jest letalna dla mężczyzn, to znaczy, że każde chore dziecko płci męskiej ginie przed lub bezpośrednio po urodzeniu. Heterozygotyczne kobiety mogą być klinicznie zdrowe, lecz polowa ich męskiego potomstwa może nie przeżyć okresu wewnątrzmacicznego. Prowadzi to do charakterystycznego zaburzenia stosunku płci urodzonych dzieci: jedno płci męskiej na dwa płci żeńskiej.
Geny zlokalizowane na chromosomie X:
determinujące płeć
warunkujące rozwój układu nerwowego
gen systrofiny
hen warunkujący zespół Lesh-Nyhan
gen warunkujący zespół Retta
Efekt konia szachowego - matka jest zdrowa, choruje jej brat i syn.
HEMOFILIA
PODSTAWY GENETYCZNE
gen znajduje się w chromosomie X, jest recesywny
hemofilia A - brak czynnika VIII, hemofilia B - brak czynnika IX
chorują w przeważającej mierze chłopcy
kobiety mogą być nosicielkami i przekazywać nieprawidłowy gen swoim synom
OBJAWY
krwawienia mogą pojawić się już u noworodka (krwawienie z pępowiny)
najczęściej choroba ujawnia się później w postaci krwawień do mięśni i stawów, a także krwawień po operacjach, krwotoków z nosa, dróg rodnych
czas krwawienia prawidłowy, czas krzepnięcia przedłużony
leczenie - podawanie brakujących czynników krzepnięcia
ZESPÓŁ KRUCHEGO CHROMOSOMU X
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA 1:1000 chłopców, 1:2000 dziewczynek
PODSTAWY GENETYCZNE
łamliwe miejsce w chromosomie X (fraXq27.3)
mutacja dynamiczna - zwielokrotnieniu ulega sekwencja CGG zlokalizowana w obszarze paromotorowym genu FRM. U zdrowych ludzi liczba powtórzeń tego tripletu waha się w granicach 6-60, liczba powtórzeń 60-200 stanowi permutację (nosiciele są zdrowi), natomiast wzrost liczby powtórzeń powyżej 200 występuje u chorych
mężczyźni z tą mutacją prezentują pełnoobjawowy obraz kliniczny, natomiast stopień ekspresji klinicznej u kobiet jest zmienny, zależny prawdopodobnie od losowej inaktywacji chromosomu X
liczba powtórzeń tripletu CGG wzrasta przy przekazywaniu ich potomstwu przez matkę, ale nie przez ojca
możliwa jest diagnostyka molekularna i porada genetyczna dla rodzin, w których występuje zespół kruchego chromosomu X
OBJAWY
upośledzenie umysłowe - częściej u mężczyzn
cechy dysmorficzne - duża żuchwa, wydatne czoło, duże, odstające uszy
powiększenie jąder
u dzieci - zaburzenia mowy, skłonność do zachowań autystycznych
prawdopodobieństwo wystąpienia upośledzenia umysłowego w rodzinie jest tym większe, im większa jest liczba pokoleń, przez które mutacja została przekazana (paradoks Shermana)
KRZYWICA NIEZALEŻNA OD WITAMINY D
PODSTAWY GENETYCZNE - niedostateczna aktywność hydrolaz odpowiedzialnych z utlenianie witaminy D do hydroksypochodnych, których zadaniem jest transport jonów. Choroba sprzężona z chromosomem X dominująca.
OBJAWY
rozmiękanie kości
krzywice
deformacje czaszki
choroba oporna na leczenie witaminą D
ZESPÓŁ DUCHENNE'A (dystrofia mięśniowa Duchenne'a, DMD)
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA 1:3500 urodzeń płci męskiej, bardzo rzadko u dzieci płci żeńskiej
PODSTAWY GENETYCZNE
choroba jest dziedziczona recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X
gen w ramieniu krótkim chromosomu X (Xp21)
u 1/3 pacjentów mutacje powstaje de novo, podczas gdy w 2/3 przypadków jest odziedziczona od matki - nosicielki
w 60% przypadków mutacja ma charakter delecji w obrębie genu, a w 10% duplikacji, w pozostałych przypadkach jest to mutacja punktowa
gen ten koduje białko strukturalne - dystrofię, która jest jednym z czynników utrzymujących integralność włókien mięśniowych
OBJAWY
pojawiają się w pierwszym roku życia
postępujące osłabienie i zanik mięśni
pogłebiająca się lordoza lędźwiowa
chodzenia na szerokiej podstawie
objaw Gowersa - dziecko dźwiga się w sposób drabinkowy przy próbie wstania
powiększenie łydki - przerost komórek mięśniowych
odstające łopatki
niewydolność oddechowa
sprawność intelektualna w większości przypadków prawidłowa
śmierć z powodu niewydolności oddechowej i sercowej u nastolatków
średni czas przeżycia wynosi około 17 lat
DIAGNOSTYKA
poziom kinazy kreatyninowej u matki
badania prenatalne
badania dodatkowe
możliwe zmiany w EKG - opada klatka piersiowa
wzrost aktywności CPK (dotyczy też nosicielek)
zapis miogenny w EMG
biopsja mięśnia - badanie histopatologiczne i immunocytochemiczne
diagnostyka molekularna
bezpośrednia - możliwa w przypadku delecji
pośrednia - RFLP
PORADA GENETYCZNA
typowanie nosicielek
kryteria rodowodowe
poziom CPK
biopsja mięśnia
badanie EMG
badania molekularne - poszukiwanie tej samej mutacji, którą znaleziono u syna, w przypadku niewykrycia - mutacja de novo lub mozaicyzm germinalny
informacje dotyczące choroby, sposobu jej przekazywania, przebiegu i rokowania
możliwości i ograniczenia diagnostyki prenatalnej w przypadku, gdy mutacja jest znana oraz gdy mutacja jest nieznana
ZESPÓŁ BECKERA
PODSATWY GENETYCZNE
alleliczna względem DMD, mutacje też dotyczą genu dystrofiny
mutacje zwykle nie naruszają pozostałej sekwencji kodującej genu dystrofiny
OBJAWY
podobne do DMD, ale znacznie łagodniejsze.
4