Zestaw 20

1. Fosforan pirydoksalu - udział w metabolizmie

Witamina B6

Występuje w 3 formach różniących się podstawnikiem w pozycji 4 pierścienia pirydynowego. W pirydoksynie jest to grupa hydroksylowa, w pirydoksalu - formylowa, w pirydoksaminie - aminowa.

Aktywna formą jest 5'-fosforan pirydoksalu - PLP. W procesie syntezy aktywnego koenzymu nieufosforylowane formy witaminy B₆ przekształcane są w fosforany przez kinazę pirydoksalową.

Fosforan pirydoksalu uczestniczy przede wszystkim w reakcjach metabolizmu aminokwasów usuwając i zmieniając położenie podstawników przy węglu α-aminowym: racemizacje, transaminacje i deaminacje oraz dekarboksylacje, oraz przy węglu β: synteza tryptofanu i transsulfuryzacja homocysteiny do cysteiny.

• W procesie transaminacji fosforan pirydoksalu służy jako przenośnik grup aminowych. PLP występuje w miejscu katalitycznym wszystkich transaminaz. Tworzy w aminotransferazach związek pośredni o charakterze zasady Schiffa. Ryc 52.10/785 Harper. Reakcja katabolizmu oraz syntezy aa.(Stryer - 640-641)

• Dekarboksylacje aminokwasów do amin są pierwszym etapem syntezy hormonów i neurotransmiterów oraz syntezy fosfolipidu - fosfatydyloetanolaminy z fostatydyloseryny.

• Jako dekarboksylacja może być również rozpatrywana synteza aminolewulinianu - prekursora porfiryn. Reakcje katalizowane są poprzez osłabienie wiązań między podstawnikami a odpowiednim węglem przez tworzenie wiązania typu zasady Schiffa z PLP.

• Nieco inne znaczenie ma PLP jako koenzym fosforylazy glikogenu, enzymu biorącego udział w rozkładzie glikogenu. Najpierw koenzym tworzy zasadę Schiffa z grupą ε-aminową jednej z reszt lizenowych fosforylazy, która nie ulega zmianie przez czas trwania fosforolizy wiąz glikozydowego, w wyniku której tworzy się glukozo-1-fosforan. Fosforylaza mięsni szkieletowych zawiera ok. 80% ogólnoustrojowej wit B6.

2. Hemoglobiny patologiczne

Hemoglobinopatie - stan, w którym w wyniku mutacji genów kodujących łańcuchy α lub β następuje zaburzenie funkcji biologicznej Hb

Prawidłowa: HbA α2β2

HbS - najbardziej znana mutacja:

• Wywołuje anemię sierpowatą

• Zastąpienie Glu w pozycji 6 w łańcuchu β przez Val. Zastąpienie polarnego kwasu glutaminowego niepolarna Val powoduje powstanie na powierzchni łańcucha β „lepkich miejsc”. Lepkie miejsca nieutlenowanej HbS mogą łączyć się z miejscami komplementarnymi innej cząsteczki HbS - powoduje to polimeryzację nieutlenowanej HbS. Powstają długie, wytrącające się agregaty zniekształcające erytrocyty (erytrocyty przybierają kształt sierpowaty)

• Tworzą się włókna o heliakalnej strukturze i deformują erytrocyty. Krwinki sierpowate wykazują zwiększona podatność na hemolizę w czasie przechodzenia przez zatoki śledzionowe

• Polimeryzuje forma T HbS, więc niskie ciśnienie tlenu pogarsza objawy niedokrwistości sierpowatej

HbM:

• Powoduje methemoglobinemię (obecność Fe hemu w formie żelazowej)

• Zastąpienie His resztą Tyr przyczynia się do stabilizacji żelaza hemowego w formie Fe³+ na skutek tworzenia przez niego trwałego połączenia z anionem fenolanowym Tyr.

• Taka HbM nie wiąże tlenu, nie uczestniczy w jego transporcie

• Mutacje w obrębie łańcucha α: przewaga formy T, zmniejszenie powinowactwa do tlenu, zniesienie efektu Bobra

• Mutacje w obrębie łańcucha β: efekt Bobra zachowany, nie ulega zakłóceniu przejście R-T

3. Regulacja biosyntezy nukleotydów purynowych

Regulacja:

Najważniejszym miejscem regulacji jest syntaza PRPP od której zależy stężenie PRPP (5-rybozylo-1-pirofosforanu) głównego determinanta ogólnego tempa biosyntezy puryn. Tempo jego biosyntezy zależy od:

• Dostępności rybozo-5-fosforanu

• Aktywności syntetazy PRPP

Syntezę PRPP regulują:

• allosteryczne regulatory: fosforan, rybonukleotydy purynowe

• hamują produkty końcowe przez sprzężenie zwrotne: AMP,ADP,GMP,GDP

Amidotransferazę glutamylową PRPP(reakcja 2) hamują produkty końcowe przez sprzężenie zwrotne takie nukleotydy purynowe jak AMP i GMP. Jednak ma to mniejsze znaczenie.

Dodatkowo AMP i GMP regulują swoje powstawanie z IMP przez sprzężenie zwrotne:

• AMP - hamuje syntazę adenylobursztynianową, a pobudza ją GTP

• GMP - hamuje dehydrogenazę IMP

• Krzyżowa regulacja między drogami metabolizmu IMP polega na tym, że GTP pobudza syntetazę a ATP umozliwia konwersje ksantynianu do GMP. Wpływa to na zmniejszenie biosyntezy jednego nukleotydu w czasie niedoboru innego nukleotydu,

---