Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - aspekty kliniczne i leczenie

Prof. dr hab.med. Anna Maria Romicka
Klinika Reumatologii Wieku Rozwojowego
Instytut Reumatologiczny w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna M. Romicka

Klasyfikacja chorób reumatycznych wieku rozwojowego obejmuje wszystkie jednostki chorobowe, w których dochodzi do zmian w układzie mięśniowo-szkieletowym. Główną grupę stanowią choroby o podłożu zapalnym, z których najczęstszą jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (mizs) do niedawna określane jako młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów (nomenklatura EULAR¹) lub młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów (nomenklatura ACR²) (1).

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (nomenklatura ILAR³) (2) obejmuje heterogenną grupę zapaleń stawów, którą cechuje zapalenie jednego, kilku lub wielu stawów, które rozpoczęło się przed 16 rokiem życia, trwa co najmniej 6 tygodni, a warunkiem rozpoznania jest wykluczenie innych zapaleń stawów. Zmiany zapalne mogą dotyczyć każdego stawu, a za tzw. złośliwą lokalizację uznaje się zapalenie stawów skroniowo-żuchwowych i biodrowych, gdyż ich zajęcie szczególnie upośledza funkcje życiowe dziecka. Podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów u dorosłych, w mizs nieznany jest czynnik etiologiczny, a mechanizmy patogenetyczne nie są całkowicie poznane. Uważa się, że choroba jest wynikiem działania wielu czynników inicjujących i podtrzymujących proces zapalny - cytokin prozapalnych, wśród których główną rolę odgrywa interleukina 1 (IL1) i czynnik martwicy nowotworów (TNFα) (3,4). Pomimo podobieństw patogenetycznych i morfologicznych obraz kliniczny i przebieg mizs różnią się znacznie od rzs u dorosłych. W mizs znacznie częściej proces chorobowy ulega uogólnieniu, może dochodzić do zaburzeń rozwojowych, występują (nie obserwowane u dorosłych) zmiany jednostawowe, natomiast rzadziej stwierdza się w surowicy obecność czynnika reumatoidalnego, a ocena tzw. sztywności porannej jest u małych dzieci bardzo trudna.

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny w pierwszych 6 miesiącach choroby może być krańcowo różny (tab. 1). Wspólnym objawem jest przewlekłe zapalenie stawów doprowadzające do niszczenia struktur stawowych, osteoporozy, zahamowania wzrostu, upośledzenia funkcji stawów aż do ciężkiego kalectwa.

Tabela 1. Klasyfikacja Młodzieńczego Idiopatycznego Zapalenia Stawów (ILAR - Durban 1997 r.)

Zapalenie stawów o początku uogólnionym (Systemic) Zapalenie stawów z zajęciem niewielu stawów (Oligoarthritis) przetrwałe (persistent) rozszerzające się (extended) Zapalenie wielostawowe (Polyarthritis) z brakiem czynnika reumatoidalnego (RF negative) z obecnością czynnika reumatoidalnego (RF positive) Łuszczycowe zapalenie stawów (Psoriatic arthritis) Zapalenie stawów z zapaleniem przyczepów ścięgien (Enthesitis related arthritis) Inne zapalenia stawów (Other arthritis) nie spełniające kryteriów ww. rozpoznań (Fits no other category) posiadające cechy więcej niż jednego rozpoznania (Fits more than one category)

Postać o początku uogólnionym

Postać o początku uogólnionym (5,6) charakteryzuje się wysoką gorączką, polimorficznymi wysypkami, limfadenopatią, hepatosplenomegalią, zapaleniem błon surowiczych, zapaleniem serca i in. Laboratoryjne wskaźniki zapalenia są bardzo wysokie, a występująca niedokrwistość jest oporna na leczenie. Zapalenie stawów początkowo może objawiać się jedynie bólami, a zajęcie narządów wewnętrznych może być objawem dominującym. Utrzymywanie się wysokiej aktywności procesu zapalnego stanowi ryzyko rozwoju skrobiawicy.

Postać o początku wielostawowym

Postać o początku wielostawowym (5,7) cechuje zapalenie co najmniej 5 stawów. Wskaźniki ostrej fazy są zazwyczaj mierne podwyższone, a stany gorączkowe występują rzadko. W zależności od obecności czynnika reumatoidalnego (RF) wyróżniamy dwie podgrupy: postać serododatnią (RF +) i seroujemną (RF - ). Postać serododatnia najbardziej odpowiada rzs u dorosłych: proces zapalny wyraźnie częściej dotyczy dziewcząt, zazwyczaj obejmuje symetrycznie drobne stawy rąk i stóp i często szybko doprowadza do destrukcji w układzie kostno-stawowym. Przebieg choroby jest zazwyczaj cięższy niż w postaci seroujemnej.

Postać o początku z zajęciem niewielu stawów

Postać o początku z zajęciem niewielu stawów (5,8) (mniej niż 5 stawów) charakteryzuje się brakiem cech uogólnionego procesu chorobowego, często zajęciem dużych stawów i zazwyczaj niewielką aktywnością zapalną. W dalszym przebiegu może dochodzić do rozszerzenia się stanu zapalnego na więcej niż 5 stawów. U części chorych, zazwyczaj u dziewczynek poniżej 6 roku życia, u których proces zapalny dotyczy jednego stawu (zwykle kolanowego) istnieje znaczne niebezpieczeństwo zapalenia błony naczyniowej oka (9), które przebiegając początkowo bezobjawowo (uveitis frigida), może doprowadzić do trwałego uszkodzenia narządu wzroku (zrosty tylne, zaćma, ślepota). Często w tej grupie chorych stwierdza się w surowicy obecność przeciwciał przeciwjądrowych. U chłopców w wieku szkolnym mizs często rozpoczyna się zajęciem niewielu stawów (zwykle dużych stawów kończyn dolnych) z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgien i ostrym zapaleniem tęczówki z bólem, łzawieniem i światłowstrętem. U wielu chorych obecny jest antygen zgodności tkankowej B27 (HLA B27). W dalszym przebiegu choroby może dojść do rozszerzenia się procesu na stawy centralne i rozwoju zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa lub innej spondyloartropatii.

Zajęciem niewielu stawów może się również rozpoczynać zapalenie stawów towarzyszące łuszczycy, którego przebieg może być bardzo ciężki.

Niezależnie od postaci przebieg mizs ma charakter przewlekły z okresami zaostrzeń i poprawy. Na podkreślenie zasługuje fakt, że zmiany radiologiczne w układzie kostnym występują później niż w rzs u dorosłych i poza serododatnią postacią wielostawową, przez długi czas badanie rtg może być prawidłowe lub wykazywać jedynie osteoporozę (10).

Leczenie

Wobec tak zróżnicowanego obrazu klinicznego i przebiegu mizs postępowanie terapeutyczne musi być uzależnione od postaci choroby i dobrane indywidualnie dla każdego chorego. Terapia powinna obejmować zarówno leczenie farmakologiczne, jak i operacyjne oraz szeroko pojętą rehabilitację. Wobec nieznajomości czynnika etiologicznego brak jest leczenia przyczynowego, a więc celem prowadzonej terapii jest opanowanie bólu, opanowanie lub przynajmniej złagodzenie procesu zapalnego oraz zapobieganie następstwom choroby. Nie istnieje lek, który byłby skuteczny u każdego chorego i w każdym okresie choroby (11). Do lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku zarówno w rzs u dorosłych, jak i w mizs obowiązywała zasada stosowania leków wg tzw. piramidy terapeutycznej tzn. rozpoczynanie leczenia niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i w miarę postępu choroby wprowadzenie leków modyfikujących (12), takich jak sulafasalazyna, D-penicylamina i inne. Ten schemat zazwyczaj nie przynosił trwałej poprawy, a długotrwale stosowane NLPZ i leki modyfikujące wywoływały objawy niepożądane i były źle tolerowane. Ponadto u dorosłych wykazano, że jakkolwiek leki modyfikujące dobrze kontrolują objawy zapalenia stawów, to nie zapobiegają postępowi zmian destrukcyjnych w układzie kostnym (13).

Również w mizs stosowane są NLPZ (14). Działanie ich jest szybkie, objawowe, ale krótkotrwałe. Polega ono na hamowaniu syntezy prostoglandyn przez wpływ na cyklooxygenazy (COX 1 i COX 2). Od dawna stosowane NLPZ (kw. acetylosalicylowy, diclofenac i in.) działają hamująco zarówno na COX 1 ("fizjologiczną"), jak i COX 2 ("zapalną"), co powoduje wystąpienie objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, tym większych im silniejsze jest działanie przeciwzapalne. W ostatnich latach wprowadzono do leczenia NLPZ wykazujące większe powinowactwo do COX 2 (meloksykam, nabumeton), jednak nie wykazują one wyraźnego wpływu przeciwzapalnego w mizs. Zatem niezależnie od rodzaju NLPZ, leki z tej grupy są stosowane we wspomagającym leczeniu objawowym mizs oraz w początkowym okresie choroby, przed ostatecznym ustaleniem rozpoznania.

Specjalną pozycję w leczeniu mizs zajmują glikokortykosteroidy (Gk) (15,16). W mizs o początku uogólnionym Gk wprowadza się natychmiast po ustaleniu rozpoznania; przy wysokiej aktywności procesu szczególnie z zajęciem narządów wewnętrznych (carditis, pleuritis). Gk stosuje się dożylnie (Solu-Medrol 1-3 mg/kg/ mc/24h) w dawkach podzielonych, stopniowo zmniejszając dawki i przechodząc na leczenie doustne (enkorton, enkortolon). Doustna dawka nie przekracza 1mg/kg/mc/24h i jest stopniowo zmniejszana do dawki 5 mg/24h stosowanej przewlekle. Leczenie Gk nie może być przerwane, a każda sytuacja stresowa (np. zabieg operacyjny) wymaga zwiększenia dawki. Leczenie Gk kojarzy się z metotreksatem (Mtx), który jest obecnie najczęściej stosowanym lekiem modyfikującym, działającym przeciwzapalnie (hamowanie IL1), w wielu przypadkach opóźniającym destrukcję układu kostnego. Jego działanie niepożądane (wzrost aktywności aminotranseraz, wypadanie włosów) występują rzadko w wieku rozwojowym przy stosowaniu 10 mg/m²/tydz. w 2-3 dawkach. Jeśli brak jest efektu, zaleca się obecnie dawkę do 15 mg/m²/tydz. (17,18).

Mtx wykazuje działanie po 4-8 tygodniach i stosowane w tym czasie Gk spełniają rolę "mostu" przeciwzapalnego. Po uzyskaniu poprawy klinicznej należy stopniowo zmniejszać dawki Gk, aż do przejścia na monoterapię Mtx. Natomiast jeśli brak jest poprawy w leczeniu skojarzonym Gk + Mtx u chorych z utrzymującą się wysoką aktywnością zapalną wprowadzono, stosowaną w transplantologii cyklosporynę A (CsA), której działanie polega na hamowaniu produkcji IL2 i jej receptora (19,20). Wykazano jej dużą skuteczność przeciwzapalną w mizs o początku uogólnionym i wielostawowym o dużej aktywności. Jednakże ze stosowaniem CsA wiążą się częste objawy niepożądane, przede wszystkim nefrotoksyczność. Mniejsze działanie uboczne ma nowa forma CsA - Neoral, a obecnie stosowane niższe dawki (2-3 mg/kg/mc/24h) rzadziej wywołują objawy niepożądane. W przypadku skrobiawicy korzystne wyniki uzyskuje się leczeniem skojarzonym Gk + leukeran (2-4 mg/24h) (21). U chorych z umiarkowaną aktywnością procesu chorobowego Gk można kojarzyć z chlorochiną lub hydroksychlorochiną doustnie w dawce 200 - 250 mg/dobę.

Lekiem przeżywającym swój renesans jako lek modyfikujący jest sulfasalazyna stosowana z dobrym efektem szczególnie w wielostawowej postaci mizs o umiarkowanej aktywności (20 mg/kg/mc/24h). Inne leki modyfikujące jak D-penicylamina, sole złota są obecnie rzadko stosowane w leczeniu mizs.

Niewielka aktywność laboratoryjna mizs o początku skąpostawowym nie wymaga stosowania agresywnego leczenia farmakologicznego. W takiej postaci zazwyczaj podaje się NLPZ (najczęściej naproksen lub ibuprofen w ogólnie przyjętych dawkach) oraz leki modyfikujace - sulfasalazynę lub chlorochinę.

Przy utrzymujących się lub nawracających wysiękach w stawach stosuje się Gk o przedłużonym działaniu we wstrzyknięciach dostawowych (20-40 mg na iniekcję). Wstrzyknięcia wykonuje się przy wysiękach w niewielu stawach, nie więcej niż 4-5 iniekcji do jednego stawu. Przy szybko nawracającym wysięku mimo stosowanego leczenia ogólnego i miejscowego wykonuje się zabieg synowiortezy (synowektomia chemiczna), podając dostawowo polidokonal (aetoxysclerol) mający właściwości obliteracyjne i powodujący chemiczne zniszczenie zapalnie zmienionej błony maziowej. Należy pamiętać, że zarówno przed podaniem dostawowym Gk, jak i synowiortezą należy maksymalnie opróżnić staw z wysięku. Poważny problem terapeutyczny stanowi zapalenie błony naczyniowej oka. Leczenie musi być prowadzone przez okulistę, ale nierzadko uporczywe zapalenie naczyniówki nie poddające się leczeniu miejscowemu jest wskazaniem do ogólnego podawania Gk i/lub leczenia immunosupresyjnego. Mimo niewątpliwie korzystnego działania wielu leków modyfikujących przebieg mizs rzadko uzyskuje się kliniczną remisję lub trwałą poprawę. Postępem w poszukiwaniu leków kontrolujących przebieg choroby było uzyskanie substancji blokujących TNFα i IL1. Są to przeciwciała monoklonalne anty TNFα (infliximab), rekombinowany rozpuszczalny receptor TNFα (etanercept) oraz leflunomid - lek hamujący IL1 (nie zarejestrowany w Polsce i stosowany w mizs sporadycznie).

Oba leki, infliximab i etanercept, mają podobną skuteczność i są na ogół dobrze tolerowane. Stosuje się je nie tylko w rzs u dorosłych, ale także w mizs, gdzie wykazują dobre efekty również w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka. W Polsce oba leki zarejestrowano do stosowania u dorosłych, zaś u dzieci jedynie etanercept. Leczenie biologiczne, mimo bardzo korzystnych efektów, ze względu na bardzo wysokie koszty jest w Polsce stosowane rzadko i zbyt późno - zwykle wtedy, gdy leki tradycyjne nie dają spodziewanych efektów. Natomiast właśnie wczesne ich podanie zapobiegłoby poważnym następstwom choroby (23,24,25,26).

Leczeniem, które musi być prowadzone u każdego dziecka z mizs, niezależnie od postaci choroby, jest leczenie usprawniające narząd ruchu. Rehabilitacja lecznicza obejmuje kinezyterapię, fizykoterapię (w tym balneo- i krioterapię) oraz terapię zajęciową. Winna być ona prowadzona od początku choroby zarówno w okresie ostrym, jak i w okresie poprawy. Zakres i rodzaj zabiegów zależą od aktywności zapalnej, stopnia i lokalizacji zmian w układzie ruchu, ale także od wieku dziecka i jego predyspozycji psychicznych (27,28).

W przypadkach, gdy leczenie zachowawcze jest nieskuteczne, konieczne jest leczenie operacyjne. U chorych w wieku rozwojowym wykonywane są zabiegi profilaktyczne (synowektomia, tenotomia, kapsulotomia).

Celem tak prowadzonego leczenia jest zapobieganie następstwom choroby, zmniejszenie powstałych deformacji, wzmocnienie siły mięśniowej i kompensacja w przypadkach trwałych zmian.

Leczenie dziecka chorego na mizs trwa wiele lat, wymaga systematyczności i współpracy wielu specjalistów.

¹ Europejska Liga do Walki z Reumatyzmem
² ACR - American College of Rheumatology
³ ILAR - International League of Associations for Rheumatism

Piśmiennictwo:

1. Falcini F., Cimaz R.: Juvenile rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2000, 12: 415-419.

2. Fantini F.: Classification of chronic arthritis in childhood (juvenile idiopathic arthritis):criticisme and suggestions to impaire the efficacy of the Santiago - Durban criteria. J. Rheumatol. 2001, 28: 456-459.

3. Dinarello Ch.A., Moldawer L.L.: Proinflammatory and anti - inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. USA - Amgen 2000: 111-118.

4. De Benedetti F. i wsp.: Cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 1997, 9: 428-433.

5. Romicka A.M. i wsp.: Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Stand. Med. 2003, 5: 11-17.

6. Modesto C. i wsp.: Systemic onset juvenile chronic arthritis, polyarticular pattern and hip involvement as markers for a bad prognosis. Clin. Exp. Rheumatol. 2001, 19: 211-217.

7. Tessel E.M. i wsp.: Outcome status in childre with sustained polyarticular and systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumat. 2001, 40: 225-226.

8. Pelkonen P.M.: Juvenile arthritis with oligoarthritis onset. Baillieres Clin. Rheumatol. 1998, 12: 273-277.

9. Kotaniemi K .i wsp.: Uveitis as a marker of active arthritis in 372 patients with juvenile idiopathic seronegative oligoarthritis or polyarthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20: 109-112.

10. Prieur A.M., Chedeville G.: Prtognostic factors in juvenile idiopathic arthritis. Clin. Rheumatol. Rep. 2001, 3: 371-378.

11. Ilowite N.T.: Current treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatries 2002, 109: 109-115.

12. Brodes C.D.: Sulfasalazine for the menagement of juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2001, 28: 845-853.

13. Fries J.F.: Safety, cost end effectiveness issue with disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum .Dis. 1999, 58: 86-89.

14. Głuszko P., Lowenhoff T.: 30 lat po odkryciu Vane'a: co wiemy o mechanizmach działania niesterydowych leków przeciwzapalnych? Terapia 2001, 9: 27-29.

15. Kimura Y. i wsp.: High dose, alternate day corticosteroids for systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2000, 27: 2018-2024.

16. Neidel J. i wsp.: The efficcacy ond safety of intraarticulor corticosteroid therapy for coxitis I juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 1620-1628.

17. Romicka A.M. i wsp.: Metotrekasat w leczeniu młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów. Ped. Pol. 1994, 69: 1025-1028.

18. Ravelli A., Martini A.: Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Answers and questions. J. Rheumatol. 2000, 27: 1830-1833.

19. Wyszyńska E. i wsp.: Cyklosporyna w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Reumatol. 2001, 39: 335-343.

20. Gerloni V. i wsp.: Efficacy and safety profile of cyclosporine A in treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10 year prospective study. Rheumatol. 2001, 40: 907-913.

21. Ansell B.: Chlorambucil therapy in juvenile chronic arthritis (juvenile idiopathic erthritis). J. Rheumatol. 1998, 26: 765-767.

22. Novell D.J. i wsp.: Long term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular - course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003, 48: 218-226.

23. Reiff A. i wsp.: Etanercept therapy in children with treatment - resistent uveitis. Arthritis Rheum. 2001, 44: 1411-1415.

24. Russo R.A.G. i wsp.: Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin. Eyp. Rheumatol. 2002, 20: 723-726.

25. Lipsky P.E. i wsp.: Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N. Engl. J. Med. 2000, 343: 1594-1601.

26. Gerloni V. i wsp.: Infliximab in the treatment of persistently active refractory juvenile idiopathic (chronic) arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2000, 59 suppl: 738.

27. Häfner R. i wsp.: Rehabilitation in children with juvenile chronic arthritis. Baillieres Clin. Rheumatol. 1998, 12: 329-336.

28. Miller M.L. i wsp.: Decreased physical function in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 1999, 12: 309-313.

Autor: Anna Maria Romicka
Data: 2004-07-14
Źródło: "TERAPIA" NR 10 (143), PAŹDZIERNIK 2003

---