2009-03-13
Enzymy
Wrodzony przerost nadnerczy (wpn)
niezbędne do biosyntezy kortyzolu
congenital adrenal hyperplasia (CAH)
<ð20,22-desmolaza
grupa zaburzeń enzymatycznych steroidogenezy,
<ðdehydrogenaza 3bð-hydroksysteroidowa
dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny,
polegajÄ…cych na zmniejszeniu lub zahamowaniu <ð17að-hydroksylaza
aktywności jednego z 5 enzymów biorących udział
<ð21að-hydroksylaza
w procesie biosyntezy kortyzolu
<ð11bð-hydroksylaza
­ð CRH
Wrodzony niedobór choćby jednego
z enzymów, uniemożliwiający odpowiednią
­ð ACTH Przy niepeÅ‚nym bloku
nie dochodzi
syntezę kortyzolu, prowadzi wtórnie
do hipoaldosteronizmu
do wzmożonego wydzielania CRH i ACTH,
blok blok
RAA
a w konsekwencji do hiperstymulacji kory
enzymatyczny enzymatyczny
nadnerczy, czego wynikiem jest jej przerost
warstwa warstwa warstwa
pasmowata siateczkowata kłębkowata
oraz zwiększone wydzielanie androgenów,
a także produktów steroidogenezy
wytwarzanych w nadmiarze przed miejscem
Å»ð kortyzol ­ð androgeny aldosteron Å»ð lub =ð
bloku enzymatycznego.
Schemat
steroidogenezy nadnerczowej Objawy kliniczne wpn zależą od:
17að-hydroksylaza 17-20-desmolaza
cholesterol
20,22-desmolaza
" rodzaju defektu enzymu
pregnenolon 17-OH-pregnenolon DHEA DHEA-S
d e h y d r o ge n a z a 3 ² - h y d r o k s y s t e r o i d o w a
" ilościowego niedoboru danego enzymu
progsteron 17-OH-progsteron androstendion androstendiol
2 1 að - h y d r o k s y l a z a
" okresu ujawnienia siÄ™ choroby
11-dezoksy- estron testosteron
11-dezoksykortyzol
kortykosteron
 w okresie noworodkowym
1 1 ² - h y d r o k s y l a z a
estradiol
kortykosteron kortyzol
 w okresie dojrzewania
18-hydroksyaza
18-OH-kortykosteron
 u dorosłych
18-dehydrogenaza
aldosteron
1
2009-03-13
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
" przyczyna około 95% przypadków wpn
17að-hydroksylaza
cholesterol
20,22-desmolaza
pregnenolon 17-OH-pregnenolon DHEA DHEA-S " częstość występowania w populacji
d e h y d r o g e n a z a 3 ²  h y d r o k s y s t e r o i d o w a
progsteron 17-OH- androstendion androstendiol  postać klasyczna
progesteron
2 1 að - h y d r o k s y l a z a homozygoty 1 : 7 000  1 : 10 000
11-dezoksy- 11-dezoksykortyzol estron testosteron
heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 50 - 1 : 80
kortykosteron
1 1 ² - h y d r o k s y l a z a
estradiol
 postać nieklasyczna
kortykosteron
kortyzol
homozygoty 1 : 500  1 : 1000
18-OH-kortykosteron
heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 14
aldosteron
Niedobór 21að-hydroksylazy
Niedobór 21að-hydroksylazy
postacie kliniczne
" gen 21-að hydroksylazy zlokalizowany jest
na chromosomie 6; składa się z genu aktywnego " Klasyczna
(CYP21) i nieaktywnego - pseudogenu (CYP21P)
 z utratÄ… soli - salt waisting (SW)
(Å»ð syntezy kortyzolu i aldosteronu)
" mutacje genu 21að-hydroksylazy
 bez utraty soli - tzw. prosta wirylizacja -
- rekombinacje między genem aktywnym i nieaktywnym
simple virilisation (SV)
 niezrównoważona crossing-over ®ð brak CYP21 na
(bez objawów nieoboru mineralokortykosteroidów)
obu chromosomach (delecja homozygotyczna)
" Nieklasyczna
 konwersja małych fragmentów lub pojedynczych
aminokwasów z pseudogenu do genu aktywnego
 póz
no ujawniajÄ…cy siÄ™ wpn - late-onset CAH
(Å‚agodne objawy androgenizacji)
 postać utajona (jedynie zwiększone stężenia
androgenów we krwi, bez objawów klinicznych)
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
postać klasyczna u dziewcząt postać klasyczna u dziewcząt
" prawidłowe wewnętrzne narządy płciowe
(macica, pochwa, jajowody)
I0 II0 III0 IV0 V0
" wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych
oceniana wg 5-stopniowej skali Pradera
pod względem 3 cech:
 wyglÄ…d Å‚echtaczki
(V0 - przypomina prawidłowo wykształcone prącie)
 przesunięcie zewnętrznego ujścia cewki moczowej
ku szczytowi Å‚echtaczki
(III°ð - wspólna zatoka moczowo-pÅ‚ciowa; IV°ð - obraz spodziectwa)
Wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych
 zrośnięcie warg sromowych większych
u dziewczynek z wrodzonym przerostem
i wytworzenie labioscrotum
nadnerczy  klasyfikacja wg Pradera
2
2009-03-13
Niedobór 21að-hydroksylazy
Niedobór 21að-hydroksylazy
postać klasyczna u chłopców zespół utraty soli
" prawidłowe narządy płciowe w chwili
" znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu
urodzenia (niekiedy hiperpigmentacja skóry moszny)
" objawy w 1 lub 2 tygodniu życia
" przedwczesne pojawienie się owłosienia
" utrata Å‚aknienia, wymioty, biegunka,
łonowego (6-24 m.ż.), pachowego (2-4 r.ż.), na
postępujący spadek masy ciała, apatia
twarzy (od 8 r.ż.) z przedwczesną mutacją
" odwodnienie hiponatremiczne
" u młodych chłopców duże prącie
" hiperkaliemia, hiponatremia, hipochloremia,
przy małych rozmiarach jąder
hipoglikemia
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
zespół utraty soli - przypadki nieleczone
zespół utraty soli
Wywiad rodzinny
rozwój ostrej niewydolności kory nadnerczy
 w rodzinie dziecko z rozpoznanym wpn
PRZEA
OM NADNERCZOWY
 wcześniejsze niewyjaśnione zgony noworodków
lub niemowląt (zwłaszcza chłopców)
<ð odwodnienie hiponatremiczne
Objawy zwiÄ…zane z niedoborem
zapaść naczyniowa
mineralokortykosteroidów
<ð zaburzenia czynnoÅ›ci serca (migotanie komór)
 typowe objawy zespołu utraty soli u noworodka
z powodu hiperkaliemii
 objawy sugerujące zwężenie odz
wiernika
 stany odwodnienia trudno poddajÄ…ce siÄ™ leczeniu
ZGON DZIECKA
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
bez utraty soli u dzieci bez utraty soli
przypadki nieleczone lub z
le leczone przypadki nieleczone lub z
le leczone
" we wczesnym dzieciostwie wysoki wzrost,
przyspieszone tempo wzrastania, szybkie
awansowanie wieku kostnego i przedwczesne
" otyłośd
zarastanie nasad koÅ›ci dÅ‚ugich ®ð niski wzrost
" pierwotny brak miesiÄ…czki
końcowy
" słaby rozwój piersi
" cechy adrenarche praecox
" PRZEA
OM NADNERCZOWY
" po osiągnięciu wieku kostnego 11-12 lat
(przy znacznie młodszym wieku metrykalnym) -
przedwczesne dojrzewanie płciowe prawdziwe
3
2009-03-13
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
postać nieklasyczna postać nieklasyczna
Objawy u kobiet i u dziewczÄ…t po okresie dojrzewania
" hirsutyzm, nasilony trÄ…dzik, Å‚ojotok
Objawy kliniczne u dziewczÄ…t " przerost Å‚echtaczki
" zaburzenia miesiÄ…czkowania (amenorrhoea primaria,
amenorrhoea secundaria, oligomenorrhoea)
" przedwczesne adrenarche
" słaby rozwój piersi
" niski wzrost ostateczny
" przyspieszenie wzrastania
" otyłość
" ­ð masy mięśniowej obrÄ™czy barkowej
" przyspieszenie wieku kostnego
" niski głos
" przerost Å‚echtaczki
" Å‚ysienie skroniowe
" niepłodność
Niedobór 21að-hydroksylazy - diagnostyka
Niedobór 21að-hydroksylazy
postać klasyczna
postać nieklasyczna
" cechą charakterystyczną jest polimorfizm objawów
" ­ð­ð 17-OH-progesteronu
(stężenia podstawowego i po stymulacji ACTH)
" objawy kliniczne zależą od:
U kobiet miesiączkujących badanie należy wykonać w
fazie folikularnej cyklu
 wieku ujawnienia siÄ™ zaburzeo
 stopnia hiperandrogenizacji
" ­ð 21-dezoksykortyzolu
(produkt hydroksylacji 17-OH-progesteronu)
 wrażliwości tkanek docelowych na androgeny
" ­ð­ð androgenów w surowicy
" niekiedy objawy poczÄ…tkowo dyskretne
" Å»ð kortyzolu (nie zawsze!), niska rezerwa nadnerczowa
(test z Synacthenem)
 niewielki hirsutyzm
 nieregularne miesiÄ…czki
Niedobór 21að-hydroksylazy - diagnostyka Niedobór 21að-hydroksylazy - diagnostyka
postać klasyczna postać nieklasyczna - odrębności
" ­ð ACTH
" stężenie podstawowe 17-OH-progesteronu
tylko nieco ­ð lub nawet prawidÅ‚owe
" supresja nadmiernego wydzielania steroidów
nadnerczowych po podaniu glikokortykosteroidów
" ­ð odpowiedz
17-OH-progesteronu na
stymulacjęwpn) (podobnie jak
ACTH
" ­ð ARO (szczególnie
w klasycznym
u pacjentów z objawami utraty soli) przy niskich
Test z Synacthenem należy wykonać
stężeniach aldosteronu
jeśli istnieje podejrzenie wpn, nawet
przy prawidłowym stężeniu podstawowym
" w moczu:
17-OH-progesteronu
 ­ð metabolitów 17-OH-progesteronu (pregnantriol)
 ­ð metabolitów androgenów nadnerczowych (17-KS)
 Å»ð metabolitów kortyzolu
4
2009-03-13
Niedobór 21að-hydroksylazy - diagnostyka Niedobór 21að-hydroksylazy
lokalizacja defektu enzymatycznego LECZENIE
" polega na stosowaniu preparatów glikokortykosteroidów
Badanie profilu steroidowego moczu
u wszystkich pacjentów oraz dodatkowo
mineralokortykosteroidów u pacjentów
" wykonywane przy użyciu chromatografii gazowej
z zespołem utraty soli
i spektrometrii masowej
" cel leczenia
 zapobieganie objawom niewydolności kory nadnerczy
" pozwala na ustalenie miejsca bloku
 normalizacja wydzielania androgenów
enzymatycznego
" przydatny także w diagnostyce innych zaburzeń
produkcji steroidów (np. w diagnostyce guzów)
Niedobór 21að-hydroksylazy DZIECI Niedobór 21að-hydroksylazy DZIECI
LECZENIE LECZENIE
" mineralokortykosteroidy (Cortineff)
" hydrokortyzon 12  15 mg/m2 pow. ciała
 w przypadkach z utratÄ… soli
 doustnie w przynajmniej 3 równych dawkach
 dawkowanie pod kontrolÄ… jonogramu lub ARO,
podzielonych na dobę w równych odstępach czasu
zwykle 50  300 mðg/dobÄ™
(taki sposób dawkowania ma na celu  poza substytucją
kortyzolu  także zablokowanie ACTH) (najmłodsze niemowlęta wymagają relatywnie najwyższych dawek)
 ­ð dawki 2  4 x w przypadku gorÄ…czki, ­ð wysiÅ‚ku
" wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych
fizycznego, ekstrakcji zęba
(może być konieczne ­ð podaży sodu)
 podawanie dożylne 10  20 mg/m2 w 3  4 dawkach
przez 5  7 dni w przypadku zabiegu operacyjnego, " plastyka zwirylizowanych zewnętrznych narządów
znieczulenia
płciowych u dziewczynek
U dzieci wymiotujÄ…cych konieczne podawanie pozajelitowe
PRZEA
OM NADNERCZOWY PRZEA
OM NADNERCZOWY
LECZENIE LECZENIE
" hydrokortyzon
" szybkie wyrównanie zaburzeo wodno-
elektrolitowych
200 mg/m2 pow. ciała / dobę dożylnie,
w 4 dawkach podzielonych
 poczÄ…tkowo 0,9% NaCl + 5% glukoza
(w tej dawce preparat wykazuje również działanie
(1 : 1)
mineralokortykosteroidowe)
 20 mL/kg m.c. przez pierwszÄ… godzinÄ™,
100  150 mL/kg m.c. na dobÄ™ W miarÄ™ Å»ð dawek hydrokortyzonu, pacjenci mogÄ…
wymagad doÅ‚Ä…czenia lub ­ð dawki
 skład płynów dobiera się pod kontrolą
mineralokortykosteroidów
jonogramu, RKZ, glikemii
5
2009-03-13
PRZEA
OM NADNERCZOWY Niedobór 21að-hydroksylazy DOROÅšLI
LECZENIE LECZENIE
" u ludzi dorosłych i młodzieży
" zwalczanie hiperkaliemii
po zakończeniu wzrastania  preparaty
10% roztwór chlorku wapnia 0,2
glikokortykosteroidów o dłuższym czasie
 0,3 mL/kg m.c. powoli dożylnie
działania
" po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego:
 mniej uciążliwe dawkowanie
Å»ð dawki hydrokortyzonu, zmiana drogi
 nie obawiamy się już obserwowanego u dzieci
podawania na doustną, przewlekłe leczenie
niekorzystnego wpływu na wzrastanie
substytucyjne preparatami gliko-
i mineralokortykosteroidów przez całe życie
Niedobór 21að-hydroksylazy DOROÅšLI Niedobór 21að-hydroksylazy DOROÅšLI
LECZENIE LECZENIE
Nieklasyczny wpn u kobiet - wskazania
" Deksametazon
do podawania glikokortykosteroidów
0,25  0,5 mg dziennie w 1 dawce
lub
hirsutyzm
" Prednizon (Encorton)
zaburzenia miesiÄ…czkowania
5 mg/m2 pow. ciała 2 x dziennie
niepłodność
ciężka postać trądziku
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
LECZENIE MONITOROWANIE LECZENIA
Badania hormonalne (co 3 m-ce)
W nieklasycznym wpn preferowane jest stosowanie
" androstendion
niższych dawek glikokortykosteroidów
powinny mieścić się
" DHEA-S
 u dzieci  hydrokortyzon 5 
w zakresie wartości
10 mg/m2 pow. ciała/dobę }
" testosteron
referencyjnych
 u dorosłych  deksametazon 0,25 mg/dobę
" 17-OH-progesteron
Dawkę glikokortykosteroidów należy dobierad tak, aby
 może przekraczać wartości prawidłowe
nie wywoład objawów cushingoidalnych (zwłaszcza
 nie jest najlepszym wskaz
nikiem  ma zbyt dużą
powstania rozstępów skórnych).
dobową zmienność wydzielania
U kobiet można rozważyd podanie dodatkowo preparatów " pregnany w moczu
antyandrogenów (octan cyproteronu) (badanie wykonywane w ICZD w Warszawie)
6
2009-03-13
Niedobór 21að-hydroksylazy
Niedobór 21að-hydroksylazy - wskaz
niki
MONITOROWANIE LECZENIA
nieprawidłowego leczenia u kobiet
Parametry gospodarki wodno-elektrolitowej
" zaburzenia miesiÄ…czkowania
" stężenie Na+ powinno mieścić się
w dolnym zakresie wartości referencyjnych " hirsutyzm
" obniżenie płodności
" stężenie K+ powinno mieścić się
w górnym zakresie wartości referencyjnych
" policystyczne jajniki
" powiększenie nadnerczy
" ARO  powinna być utrzymywana
na poziomie co najmniej średnim
" PRZEA
OM NADNERCZOWY
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
diagnostyka prenatalna leczenie prenatalne
" w przypadku ­ð ryzyka wpn u pÅ‚odu
Oznaczanie:
(matka ma już dziecko z wpn)
" rozpoczyna się  na ślepo w 7 8 tygodniu ciąży cel -
" 17-OH-progesteronu, dð-4-androstendionu,
zapobieganie wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych
testosteronu w płynie owodniowym płodów płci żeńskiej, która rozpoczyna się w 8-9 tygodniu
życia płodowego
" typowanie HLA
" podaje siÄ™ matce deksametazon 3 x dz. 0,5 mg
Po uzyskaniu wyników badań prenatalnych
" genetyczne badania molekularne  analiza DNA
" przerwanie leczenia  u płodów płci męskiej, po
komórek trofoblastu
wykluczeniu wpn u płodów płci żeńskiej
" kontynuacja leczenia  pozostałe płody płci żeńskiej
Wynik diagnostyczny  w 11  12 tygodniu ciąży
Niedobór 21að-hydroksylazy Niedobór 21að-hydroksylazy
badania przesiewowe noworodków heterozygoty
" badanie stężenia 17-OH-progesteronu
" ocena stężenia 17-OH-progesteronu w
w 3  5 dobie życia w suchej kropli krwi
teście stymulacji 0,25 mg ACTH
(Å‚Ä…cznie z innymi badaniami przesiewowymi)
heterozygoty - ­ð­ð 17-OH-progesteronu
 > 3,5 ng/mL  pewne rozpoznanie wpn
>2,60 ng/mL po 60
 > 1,5 ng/mL  podejrzenie wpn
przy stężeniu podstawowym jak w zdrowej populacji
" oznaczenie stężeńia17-OH-progestronu
" pozwala na rozpoznanie wpn jeszcze przed okresem
i dezoksykortykosteronu po ACTH
wystąpienia zagrażających życiu objawów utraty soli
identyfikacja 100% przypadków
(szczególnie ważne u noworodków płci męskiej,
u których brak objawów hiperandrogenizmu)
7
2009-03-13
Niedobór 11bð-hydroksylazy Niedobór 11bð-hydroksylazy
" 5 - 8% wszystkich przypadków wpn
17að-hyroksylaza
cholesterol
20,22-desmolaza
" częstość występowania wśród rasy białej około
pregnenolon 17-OH-pregnenolon DHEA DHEA-S
1 : 100 000
d e h y d r o g e n a z a 3 ² - h y d r o k s y s t e r o i d o w a
17-OH-progsteron
progsteron androstendion androstendiol
" 2 odrębne geny zlokalizowane na chromosomie 8,
2 1 að - h y d r o k s y l a z a
kodujące 2 izoformy enzymu, biorące udział
11-dezoksy- 11-dezoksykortyzol estron testosteron
kortykosteron
w biosyntezie:
1 1 ² - h y d r o k s y l a z a
 kortyzolu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy
estradiol
kortykosteron kortyzol
(CYP11B1)
18-OH-kortykosteron
 aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy
(CYP11B2)
aldosteron
Niedobór 11bð-hydroksylazy Niedobór 3bð-dehydrogenazy
" objawy poczÄ…tkowo podobne jak w niedoborze
17að-hyroksylaza
cholesterol
21að-hydroksylazy (niekiedy z objawami utraty soli
20,22-desmolaza
w okresie noworodkowym i niemowlęcym)
pregnenolon 17-OH-pregnenolon DHEA DHEA-S
d e h y d r o g e n a z a 3 ²  h y d r o k s t s t e r o i d o w a
" w póz
niejszym okresie życia:
progsteron androstendion androstendiol
17-OH-progsteron
stopniowe nagromadzenie dezoksykortykosteronu,
2 1 að - h y d r o k s y l a z a
który ma właściwości mineralokortykosteroidu
11-dezoksy- 11-dezoksykortyzol estron testosteron
Å»ð
kortykosteron
przewaga ­ð dziaÅ‚ania nadmiaru dezoksykortykosteronu
1 1 ² - h y d r o k s y l a z a
nad Å»ð dziaÅ‚ania aldosteronu
estradiol
kortyzol
kortykosteron
Å»ð
nadciśnienie tętnicze
18-OH-kortykosteron
z normo- lub hipernatremiÄ… i hipokaliemiÄ…
aldosteron
Niedobór 3bð-dehydrogenazy
Niedobór 3bð-dehydrogenazy
postać klasyczna
" objawy utraty soli
" gen zlokalizowany na chromosomie 1,
" nieprawidłowy rozwój zewnętrznych narządów
występuje w 2 formach:
płciowych u obu płci:
 gen typu 1  odpowiada za aktywność
 wirylizacja u dziewczynek
3bð-dehydrogenazy w obrÄ™bie nadnerczy
(zwiÄ…zana z nadmiernym wydzielaniem DHEA)
i gonad; obraz kliniczny może być bardzo różnorodny
w związku z bardzo zróżnicowaną ekspresją genu  niedostateczna maskulinizacja u chłopców
(w sytuacji braku testosteronu i DHT, działanie androgenne DHEA 
 gen typu 2 - odpowiada za aktywność nawet syntetyzowanego w nadmiarze  nie jest w stanie
3bð-dehydrogenazy w obrÄ™bie Å‚ożyska; zapewnid prawidÅ‚owego rozwoju zewnÄ™trznych narzÄ…dów pÅ‚ciowych w
kierunku męskim)
mutacje letalne dla płodu
8
2009-03-13
Niedobór 3bð-dehydrogenazy
Niedobór 17að-hydroksylazy
postać nieklasyczna
cholesterol 17að-hyroksylaza
20,22-desmolaza
pregnenolon 17-OH-pregnenolon DHEA DHEA-S
d e h y d r o g e n a z a 3 ²  h y d r o k s t s t e r o i d o w a
" jedynym objawem może byd
progsteron androstendion androstendiol
17-OH-progsteron
przedwczesne pubarche 2 1 að - h y d r o k s y l a z a
11-dezoksy- 11-dezoksykortyzol estron testosteron
lub hirsutyzm
kortykosteron
1 1 ² - h y d r o k s y l a z a
estradiol
kortyzol
kortykosteron
18-OH-kortykosteron
aldosteron
Niedobór 17að-hydroksylazy Niedobór 17að-hydroksylazy
" zaburzenia biosyntezy glikokortykosteroidów
nadmiar dezoksykortykosteronu Å»ð
w nadnerczach oraz androgenów i estrogenów
nadciśnienie tętnicze z hipokaliemią
w gonadach
Å»ð wtórne Å»ð
" u dzieci o genotypie męskim zewnętrzne narządy
reniny, angiotensyny, aldosteronu (nie zwiÄ…zane z
płciowe żeoskie lub cechy obojnactwa
(hipoplastyczne jądra, brak narządów pochodzących z
defektem enzymatycznym biosyntezy aldosteronu)
przewodów Müllera  jajowodów, macicy, górnej części pochwy)
Po włączeniu terapii substytucyjnej glikokortykosteroidami
" w okresie dojrzewania u obu płci hipogonadyzm
dochodzi do obniżenia syntezy dezoksykortykosteronu i
hipergonadotropowy
(brak odpowiedzi gonad na stymulacjÄ™ przez gonadotropiny ®ð
uruchomienia prawidłowej produkcji aldosteronu
brak zwrotnego hamowania sekrecji gonadotropin)
Lipoidowy przerost nadnerczy Lipoidowy przerost nadnerczy
" całkowite ograniczenie zdolności do steroidogenezy
17að-hyroksylaza
cholesterol
we wszystkich jej kierunkach
20,22-desmolaza
pregnenolon 17-OH-pregnenolon DHEA DHEA-S
 mutacje genu StAR (kodującego białko: Steroidogenic
" d e h y d r o g e n a z a 3 ²  h y d r o k s t s t e r o i d o w a
17-OH-progsteron
progsteron androstendion androstendiol Acute Regulatory Protein) ®ð zaburzenia przezbÅ‚onowego
transportu cholesterolu do wnętrza mitochondriów
2 1 að - h y d r o k s y l a z a
11-dezoksy- 11-dezoksykortyzol estron testosteron
 niedobór 20,22-desmolazy ®ð upoÅ›ledzenie procesu
kortykosteron
1 1 ² - h y d r o k s y l a z a odcinania bocznego Å‚aocucha czÄ…steczki cholesterolu
estradiol
kortyzol
kortykosteron
" nagromadzenie lipidów w korze nadnerczy
18-OH-kortykosteron
aldosteron
9
2009-03-13
Lipoidowy przerost nadnerczy
" najczęściej defekt letalny
" nieliczne opisane przypadki ®ð objawy ostrej gliko-
Guzy wirylizujÄ…ce nadnerczy
i mineralokortykosteroidowej niewydolności kory
nadnerczy + obecność żeńskich zewnętrznych narządów
płciowych u noworodków płci genetycznej zarówno
żeńskiej jak i męskiej
" postępowanie
 typowe dla zespołu utraty soli
 usunięcie nieprawidłowych gonad w przypadku płci
genetycznej męskiej
 substytucja steroidami płciowymi (zgodnie z płcią, w której
dziecko jest wychowywane), u kobiet terapia estrogenowo-
progesteronowa
Guzy wirylizujÄ…ce kory nadnerczy Guzy wirylizujÄ…ce kory nadnerczy
charakterystyka objawy
" stanowią jedynie około 5% nowotworów nadnerczy
" mogą występowad w każdym wieku, ale
W dzieciostwie:
częściej obserwowane są u dzieci
" przedwczesne dojrzewanie płciowe,
" zwykle majÄ… utkanie warstwy siateczkowatej kory
" znaczne przyspieszenie wzrastania
nadnerczy
" wydzielają głównie DHEA i DHEA-S, a jedynie
" przyspieszony wiek kostny
wyjÄ…tkowo sam testosteron bez innych
" cechy wirylizacji u dziewczÄ…t
androgenów (w przypadku guzów jajnika dominuje
" makrogenitosomia u chłopców
testosteron)
Guzy wirylizujÄ…ce kory nadnerczy Guzy wirylizujÄ…ce kory nadnerczy
objawy diagnostyka
U dorosłych kobiet: " zwiększona zawartośd 17-KS w DZM
" zaburzenia miesiÄ…czkowania " DHEA-S - ­ð­ð
" postÄ™pujÄ…ca, zwykle szybko narastajÄ…ca " testosteron - N lub ­ð
wirylizacja (od hirsutyzmu i trÄ…dziku po
" androstendion - N lub ­ð
powiększenie łechtaczki)
10
2009-03-13
Guzy wirylizujÄ…ce kory nadnerczy
W jednej serii badań na 190 guzów nadnerczy, opisanych w
okresie 30 lat, tylko 10 było guzami wirylizującymi (5,3%), w tym:
diagnostyka
" 7 z nich było nowotworami złośliwymi
DÅ‚ugi test hamowania deksametazonem
" 2 wydzielały jedynie testosteron bez innych androgenów
" brak zmniejszenia wydalania 17-KS z moczem
" zmniejszenie wydalania z moczem 17-OHCS i
Zauważono wówczas, że złośliwy charakter guza
może być stwierdzony jedynie w przypadku obecności
kortyzolu
przerzutów, ponieważ histologiczne wyznaczniki
złośliwości, takie jak pleomorfizm oraz naciekanie
Badania obrazowe
naczyń i torebki guza obserwowano również w guzach
" USG, TK, angiografia cyfrowa
o Å‚agodnym przebiegu klinicznym.
Del Gaudio AD, Del Gaudio GA. Cancer 1993; 72: 1997-2003
W innym badaniu opisującym 5 przypadków kobiet z
gruczolakami wirylizujÄ…cymi kory nadnerczy, 3 guzy
oceniono pod kÄ…tem steroidogenezy in vitro
" Przedoperacyjnie stwierdzono ­ð stężenia androgenów w surowicy
i w moczu, nie reagujące na tłumienie deksametazonem ani
na stymulacjÄ™ ACTH.
" In vitro komórki gruczolaków produkowały głównie DHEA i małe ilości Nadmiar androgenów u kobiet
testosteronu, a ACTH nie nasilał tej produkcji.
" Barwienia immunohistochemiczne wykazały obecność wszystkich 5 diagnostyka różnicowa
enzymów steroidogenezy nadnerczowej, głównie 17að-hydroksylazy.
" W tkankach guza nie stwierdzono ekspresji mRNA receptora ACTH, podczas
gdy ekspresjÄ™ tÄ™ obserwowano w otaczajÄ…cej tkance nadnerczy.
Brak odpowiedzi na ACTH jest rezultatem niedoboru ekspresji receptora ACTH
w komórkach guzów wirylizujących. Androgeny są produkowane przez
komórki guza autonomicznie bez regulacyjnego wpływu ACTH.
Imai T i wsp. Surgery 1999; 125: 396-402
Nadmiar androgenów u kobiet Nadmiar androgenów u kobiet
diagnostyka różnicowa diagnostyka różnicowa
" supresja wydzielania androgenów po podaniu
" ponad 90% DHEA-S pochodzi z nadnerczy
glikokortykosteroidów ®ð wpn
 DHEA-S > 8,0 mðg/mL - podejrzenie guza wirylizujÄ…cego
" brak hamowania wydzielania androgenów w
nadnercza
dÅ‚ugim teÅ›cie z deksametazonem ®ð guz
 DHEA-S 2,8 - 8,0 mðg/mL - nadmiar androgenów
wirylizujÄ…cy
pochodzenia nadnerczowego
" w PCOS nadmiar androgenów może być pochodzenia
" 2/3 testosteronu obecnego w surowicy krwi u kobiet pochodzi
jajnikowego, nadnerczowego lub z obu z
ródeł
z jajników
 testosteron > 2,0 ng/mL (2,5 x ­ð normy) - podejrzenie guza
jajnika wydzielajÄ…cego androgeny
11
2009-03-13
Nadmiar androgenów u kobiet
diagnostyka różnicowa
" 17-OH-progesteron
> 8,0 ng/mL - pewne rozpoznanie wpn
> 3,0 ng/mL - konieczny test z ACTH - ustalenie
z
ródła 17-OH-progesteronu
 nadnercza (wpn)
 jajniki (PCOS) - 17-OH-progesteron zwykle < 5-6 ng/mL
" test z ACTH
 podaje się 0,25 mg ACTH i.v. rano (o 800); można podad
poprzedniego dnia 1 mg deksametazonu o 2300 w celu zahamowania
czynności nadnerczy
 17-OH-progesteron w 60 testu > 20 ng/mL ®ð wpn
12