54 J. Raszeja-Wyszomirska, M. A
awniczak, P. Milkiewicz
Nowe aspekty patogenetyczne wrodzonej hemochromatozy
JOANNA RASZEJA-WYSZOMIRSKA, MAA
GORZATA A
AWNICZAK, PIOTR MILKIEWICZ
Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie, Samodzielna Pracownia Hepatologii Katedry Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych,
kierownik pracowni: prof. dr hab. med. P. Milkiewicz, kierownik katedry: prof. dr hab. med. T. Starzyńska
Nowe aspekty patogenetyczne wrodzonej hemochromatozy Novel aspects of pathogenesis of hereditary hemochromatosis
Raszeja-Wyszomirska J., A
awniczak M., Milkiewicz P. Raszeja-Wyszomirska J., A
awniczak M., Milkiewicz P.
Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie, Samodzielna Pracow- Pomeranian Medical University of Szczecin, Poland, Liver Unit Divi-
nia Hepatologii Katedry Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych sion of Gastroeneterology
Ze względu na niespecyficzność oraz mnogość objawów klinicznych Patients with hereditary hemochromatosis (HC) may present a plen-
chorzy na wrodzoną hemochromatozę trafiają do lekarzy o różnych ty of clinical symptoms, thus are referred to various specialists and
specjalnościach. Mogą stanowić istotny problem diagnostyczny. may prone a significant diagnostic dillema. The molecular basis of
Molekularne podłoże wrodzonej hemochromatozy jest bardzo skom- hemochromatosis is more complex than expected. In 1996 HFE gene
plikowane. W 1996 r. poznano gen HFE, wykryto jego najistotniej- was identified and its main mutations (C282Y and H63D) were de-
sze mutacje (C282Y, H63D), opisano dużą częstość ich występo- scribed as well as their high frequency in population of European
wania w populacji północnoeuropejskiej i przypisano im kluczową descent. Them: Most patients with clinical symptoms of hemochro-
rolę sprawczą w powstawaniu fenotypu przeładowania organizmu matosis are homozygous for C282Y, but it is also clear that some
żelazem. Wkrótce okazało się, że u części chorych nie stwierdza się families are linked to rarer conditions, named  non-HFE hemochro-
prostej jednogenowej zależności. W latach 2000-2004 opisano kolej- matosis . Between 2000-2004 other genes involved in iron home-
ne geny odpowiedzialne za metabolizm żelaza, a ich mutacje za przy- ostasis were intensively studied, leading to recognition of hepcidin
czynę hemochromatozy. Geny te to hepcydyna  najważniejszy obec- (HAMP)  the most important iron hormone, hemojuvelin (HJV), trans-
nie  hormon żelazowy , hemojuwelina, receptor typu 2 dla transfery- ferin receptor 2 (TfR2) and ferroportin. Recent findings led to novel
ny i ferroportyna. Odkrycia te stały się także początkiem dyskusji o hypothesis on potential digenic modes of inheritance or the involve-
być może dwugenowym dziedziczeniu choroby czy też istotnym ment of modifier genes. Hepcidin plays a central role in mobilization
wpływie genów modyfikujących na rozwój fenotypu choroby. Hepcy- of iron, HFE, TfR2 and HJV playing a modulating role in its produc-
dyna pełni kluczową rolę w metabolizmie żelaza. HFE, receptor typu tion, related to the body s iron status. It has also been demonstrated
2 transferyny czy hemojuwelina modulują wytwarzanie hepcydyny, that HAMP negatively regulates cellular iron efflux by affecting the
która reguluje wypływ żelaza z komórek przez swój receptor  ferro- ferroportin cell surface availability. The result of such a wide investi-
portynę na powierzchni komórek. Wynikiem szeroko zakrojonych gations is OMIM classification of hereditaty hemochromatosis, ty-
badań molekularnych i klinicznych jest klasyfikacja OMIM, porząd- ping four types of the disease.
kująca kwestię wrodzonych zaburzeń metabolizmu żelaza.
Słowa kluczowe: wrodzona hemochromatoza, HFE, hemojuwelina Key words: hereditary hemochromatosis, HFE, hemojuvelin (HJV),
(HJV), hepcydyna (HAMP), TfR2, ferroportyna Hepcidin (HAMP), TfR2, ferroportin
Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 139, 54 Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 139, 54
Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym i jednocześnie toksycz- ność tarczycy) oraz artopatii (zniekształcające zapalenie sta-
nym dla komórek. Stanowi funkcjonalne centrum życiowo wów o różnej lokalizacji). Ze względu na mnogość i niespe-
ważnych enzymów i makromolekuł (takich jak hemoglobina), cyficzność objawów klinicznych chorzy na wrodzoną hemo-
ale w pewnych okolicznościach może być śmiertelnie nie- chromatozę (HC) trafiają do lekarzy różnych specjalności,
bezpieczne dla komórki z powodu potężnej broni, jaką są dlatego też istotne jest zdobycie przez internistów podsta-
wolne rodniki tlenowe. W ostatnich latach niewiele dziedzin wowej wiedzy na temat patogenezy i metod rozpoznawania
medycyny było przedmiotem tak dogłębnych badań, jak wro- tego schorzenia. Przeładowanie ustroju żelazem wynika z
dzone zaburzenia gospodarki żelazowej. Ich efektem jest genetycznie determinowanego defektu, polegającego na nie-
poznanie genów odpowiedzialnych za większość chorób, bia- kontrolowanym wchłanianiu żelaza w dwunastnicy, bez związ-
łek odpowiadających za homeostazę żelazową w organizmie ku z wielkością puli zapasowych, oraz na szybkim uwalnia-
oraz ścieżek wchłaniania i metabolizmu tego metalu. Rezul- niu go z makrofagów. Nadmiar żelaza odnosi się najpierw do
tatem jest także wiedza, że choroba określana mianem wro- puli osoczowej, co odzwierciedla zwiększona saturacja trans-
dzonej hemochromatozy i łączona dotychczas z mutacją jed- feryny, a następnie do puli tkankowej, na co wskazuje duże
nego genu to fenotypowy objaw zaburzeń związanych z mu- stężenie ferrytyny [17].
tacjami co najmniej czterech genów.
Termin wrodzona hemochromatoza dotyczy zaburzeń
dziedziczonych przeważnie w sposób autosomalny recesyw- HEMOCHROMATOZA KLASYCZNA
ny, polegających na przeładowaniu tkanek żelazem w spo-
sób prowadzący do uszkodzenia przede wszystkim wątroby Klasyczny opis wrodzonej hemochromatozy (HC) pochodzi
(marskość, niewydolność narządu oraz zwiększone ryzyko z końca XIX wieku, gdy w 1889 r. von Recklinghausen połą-
rozwoju pierwotnego raka wątrobowokomórkowego (HCC) czył w jedną jednostkę chorobową występowanie: uszkodze-
w porównaniu z ogólną populacją), ale także do kardiomio- nia wątroby, cukrzycy oraz ciemnego przebarwienia skóry
patii (oporne na leczenie zaburzenia rytmu serca oraz zasto- [26]. Pierwszy opis tego schorzenia był o 24 lata póz
niejszy,
inowa niewydolność krążenia), endokrynopatii (cukrzyca, hy- a jego autorem był Trousseau [25]. W roku 1935 Sheldon i
pogonadyzm hypogonadotropinowy, impotencja i niedoczyn- wsp. potwierdzili wrodzony charakter HC [23]. W latach 70.
Nowe aspekty patogenetyczne wrodzonej hemochromatozy 55
XX wieku gen odpowiedzialny za nadmierne gromadzenie pexyny, ceruloplazminy, oksygenazy 1 hemu, a także genów
żelaza zlokalizowano na krótkim ramieniu chromosomu 6 biorących udział w fibrogenezie, reperacji tkanek czy obro-
(6p21.3) i zaklasyfikowano jako gen zgodności tkankowej nie przeciw wolnym rodnikom, jak również polimorfizm
klasy I (HLA I) A3. Dopiero w 1996 r. Feder i wsp. opisali ten 16189T>C mitochondrialnego DNA. Czynniki te powodują,
gen jako HFE. Poznano także jego istotne klinicznie mutacje że mutacja genu HFE jest częsta, fenotyp biochemiczny scho-
[7]. Już wtedy wiedziano, że gen ten odpowiada za więk- rzenia występuje powszechnie, ale klinicznie jawna hemo-
szość, jednak nie za wszystkie postacie i przypadki HC. chromatoza jest schorzeniem rzadkim [2].
Produkt białkowy genu HFE wiąże się z receptorem dla Przebieg HC to stopniowa, ale zróżnicowana progresja
transferyny typu 1 (TfR1), umożliwiając pobieranie żelaza objawów przeładowania ustroju żelazem, zależna od wielu
sprzężonego z transferyną przez większość komórek. Rola czynników. Większość chorych szuka pomocy lekarskiej w
tej interakcji nie jest szczegółowo poznana. Nie wiadomo 4. i 5. dekadzie życia. Początkowo skarżą się na niespecy-
nawet, czy odgrywa kluczową rolę w rozwoju klinicznie jaw- ficzne bóle stawowe i męczliwość. W kolejnych latach dołą-
nych objawów HC. Niemniej jednak wszystkie opisane do- czają się wszystkie fenotypowe cechy choroby. U kobiet roz-
tychczas mutacje genu HFE czynią niemożliwe połączenie wijają się typowe objawy HC o około 10 lat póz
niej, co tłu-
białka HFE z TfR1. Najczęstsza z patogennych mutacji HFE maczy się protekcyjnym wpływem menstruacji oraz ciąży i
to substytucja tyrozyny na cysteinę w pozycji 282 łańcucha laktacji.
białkowego  C282Y. Skutkiem tego jest brak możliwości po- Zwiększone stężenie wysycenia transferyny, najwcześniej
łączenia białka HFE z beta 2-mikroglobuliną. Połączenie to wykrywane zaburzenie biochemiczne w klasycznej hemo-
ma decydujące znaczenie dla stabilizacji, transportu i eks- chromatozie, odzwierciedla stopniowe powiększanie się
presji HFE na powierzchni komórki, gdzie dochodzi do połą- przedziału osoczowego żelaza, co jest związane z nad-
czenia z TfR1. Być może HFE jest niezbędny do syntezy miernym wchłanianiem żelaza w stosunku do zapotrzebo-
hepcydyny, hormonu żelazowego wydzielanego przez hepa- wania (dla porównania 1-2 mg u osób zdrowych, do 8-10
tocyty [18]. Homozygotyczna mutacja C282Y HFE występu- mg dziennie u chorych na HC). Mimo stabilnej erytropoezy
je u 64-100% pacjentów, u których stwierdzono fenotypowo enterocyty kontynuują transfer żelaza do krwi, zamiast gro-
jawną HC. Kolejna mutacja (zamiana histydyny na asparagi- madzić go w formie ferrytyny. Utrzymujące się przez lata
nian w pozycji 63) H63D występuje u około 2% populacji nadmierne wchłanianie powoduje, że ustrojowe zapasy że-
europejskiej. Nie do końca poznano jej znaczenie patogene- laza zamiast prawidłowych 3-5 g osiągają wartość 20-40 g,
tyczne, podobnie jak trzeciej, najrzadziej występującej S65C a nawet 60 g. Stwierdzenie to zweryfikowały odkrycia kolej-
(zamiana seryny na cysteinę). Nie wiadomo, czy u nosicieli nych genów uczestniczących w gospodarce żelazowej, a
przynajmniej jednego zmutowanego allelu H63D i S65C roz- zwłaszcza hepcydyny, co spowodowało zmianę organu
wija się klinicznie jawna postać HC, przede wszystkim ze sprawczego HC  z jelita na wątrobę [18].
względu na rzadsze ich występowanie. Wariant H63D musi
prawdopodobnie współistnieć z dodatkowymi czynnikami ry-
zyka, takimi jak mutacja trans-C282Y czy nadmierne spoży- RECEPTOR TRANSFERYNY TYPU 2 (TfR2)
cie alkoholu, aby przeładowanie ustroju żelazem było istotne
klinicznie. Wariant S65C jest mutacją zmiany sensu i wystę- Odkrycia z lat 2000-2004 doprowadziły do podjęcia próby
puje u 1,6-5,5% ludności pochodzenia kaukaskiego. Wydaje usystematyzowania postaci HC. Powstała klasyfikacja OMIM
się, że obecność mutacji wzmaga efekt C282Y i H63D. A
a- (On-line Mendelian Inheritance in Man  http://
godne przeładowanie żelazem organizmu obserwowano u zło- www.ncbi.nim.nih.gov), w której wyróżniono cztery postacie
żonych heterozygot C282Y/S65C. Obserwacje te każą rozpa- choroby [18]. Hemochromatoza związana z mutacjami TfR2
trywać H63D i S65C raczej jako czynniki ryzyka HC [12]. to typ trzeci, pośredni między klasycznym typem dorosłych a
Wrodzona hemochromatoza jest najczęstszą chorobą dwoma typami hemochromatozy młodzieńczej.
metaboliczną człowieka, o dziedziczeniu autosomalnym re- W 1999 r. sklonowano gen dla drugiego typu receptora
cesywnym. Częstość występowania heterozygot C282Y sza- trasferyny TfR2. Jest on zlokalizowany na chromosomie 7
cuje się na 1 do 11% (średnio 9,2%) w populacji europej- (7q22). Wykazuje 66% homologię z TfR1, ale występuje głów-
skiej, z wyraz
nym zmniejszaniem liczby nosicieli mutacji z nie w wątrobie i nie podlega regulacji wielkością wewnątrz-
kierunku północnego na południe. Mutacje heterozygotycz- komórkowej puli żelazowej ani nie kooperuje z HFE [5]. Rolą
ne występują z częstością nawet 1:12, a homozygotyczne TfR2 jest wchłanianie żelaza sprzężonego z transferyną przez
1:200, co oznacza wartość dziesięciokrotnie większą niż dla hepatocyty, ale efektywność tego mechanizmu jest 30 razy
mukowiscydozy. Liczby te odnoszą się jednak tylko do lud- mniejsza niż wchłaniania przez TfR1. Być może ważniejszy
ności o pochodzeniu celtyckim. Wydaje się, że genetyczny ze względów funkcjonalnych jest wpływ na syntezę hepcy-
defekt niewpływający istotnie na płodność (lub nawet pozy- dyny w hepatocytach. Fleming i wsp. zasugerowali, że TfR2
tywnie wpływający na płodność kobiet chronionych przed nie- wpływa na wychwyt żelaza związanego z transferyną przez
dokrwistością), miał pewne zalety, np. mniejszą skłonność hepatocyty [8]. Zawartość żelaza w hepatocytach z kolei ko-
do niedokrwistości w okresach głodu oraz mniejszą podat- reluje syntezę HAMP z zapotrzebowaniem ustroju na żela-
ność na choroby infekcyjne, dlatego też rozprzestrzenił się zo. Jakkolwiek opisano niewiele przypadków przeładowania
na skutek migracji [12]. Mutacja H63D wydaje się być star- ustroju żelazem związanego z mutacją TfR2, kliniczne obja-
sza (ponad 2000 lat). Częstość występowania zmutowanych wy choroby są bardzo podobne do występujących w klasycz-
alleli jest szczególnie duża w populacji południowoeuropej- nej HC.
skiej (32,3% wśród Hiszpanów). Wynika to prawdopodobnie
z wyraz
nej aktywności przeciwinfekcyjnej zmutowanego biał-
ka [20]. Chorują przede wszystkim nosiciele dwóch zmuto- HEMOCHROMATOZA MA
ODZIEC
CZA TYP 2A I 2B
wanych alleli w pozycji 282 (C282Y) lub heterozygoty złożo-
ne  C282Y/H63D, jednak nie wszyscy. Dotychczas tłuma- W odróżnieniu od klasycznej postaci HC opisano również
czono to małą, ponieważ wynoszącą około 50%, penetracją objawy nadmiernego gromadzenia żelaza w tkankach oraz
genu HFE. Współwystępowanie mutacji hemojuweliny (HJV) uszkodzenia wielu narządów u osób młodych, bez opóz
nie-
nia wystąpienia objawów klinicznych u kobiet. Kliniczne ob-
czy hepcydyny (HAMP) modyfikuje przebieg kliniczny HC.
jawy HC występują już w drugiej i trzeciej dekadzie życia, i
Na obciążenie tkanek żelazem wpływają inne czynniki,
takie jak spożycie alkoholu, talasemie, porfirie wątrobowe, chociaż uszkodzenie wątroby stanowi część objawów, to do-
infekcje, także wirusami hepatotropowymi, czy niealkoholo- minuje hypogonadyzm i kardiomiopatia. Według wspomnia-
nej klasyfikacji OMIM, wyróżnia się dwie postacie młodzień-
wa choroba stłuszczeniowa wątroby (NAFLD). Istotna jest
również aktywność genów dla haptoglobiny (typ 2-2), hemo- czej hemochromatozy, czyli typu drugiego. Pierwsza to pod-
56 J. Raszeja-Wyszomirska, M. A
awniczak, P. Milkiewicz
typ A związany z mutacją genu hemojuweliny (HJV) o lokali- objawów biochemicznych przeładowania ustroju żelazem u
zacji 1q21. Odkrycie tego genu jest zasługą dwóch zespołów osoby będącej złożoną heterozygotą C282Y HFE i G71D
badawczych: Roetto i wsp., którzy opisali jego lokalizację HAMP. Dalsze badania są jednak niezbędne dla szczegó-
chromosomalną, oraz Papanikolaou i wsp., którzy zidentyfi- łowego poznania dwugenowej postaci HC i jej zaklasyfiko-
kowali gen i opisali jego sześć mutacji. Najistotniejsza kli- wania.
nicznie jest substytucja G320V, występująca w postaci ho-
mozygotycznej lub jako złożona heterozygota u większości
chorych (15/19 zbadanych) [12, 16, 21]). Produktem HJV jest FERROPORTYNA
białko  hemojuwelina występująca u ludzi w wątrobie, sercu
i mięśniach szkieletowych. Rola tej proteiny pozostaje nie- W klasyfikacji OMIM wyróżniono także czwarty typ HC zwią-
wyjaśniona, ale przypuszcza się, że ma modulujący wpływ zany z mutacją ferroportyny (FNP). Mutacje FNP prowadzą
na ekspresję hepcydyny. do wrodzonej hyperferrytynemii, a patofizjologia i objawy kli-
Objawy kliniczne nadmiernego gromadzenia żelaza w niczne są odmienne od HC. Przyczyną choroby ferroporty-
tkankach w typie 2AHC występują już na początku drugiej nowej jest nieprawidłowa retencja żelaza w makrofagach i
dekady życia, a chorzy umierają głównie z powodu ciężkiej innych komórkach retikuloendotelialnych. Gen dla tego trans-
niewydolności serca nawet około 30. roku życia. Szczęśli- portera metali, nazwany SCL40A1, zlokalizowano w 2001 r.
wie choroba występuje znacznie rzadziej niż postać klasycz- na długim ramieniu chromosomu 2 (2q32) [14, 15]. Produkt
na HC. białkowy odpowiada za  eksport żelaza z enterocytów, ma-
Podtyp 2B wrodzonej młodzieńczej hemochromatozy jest krofagów, komórek łożyska i hepatocytów. Schorzenie dzie-
związany z mutacją genu HAMP, który koduje hepcydynę. dziczy się autosomalnie dominująco. Jedynie w stadiach za-
Gen składający się z 3 eksonów i 2 intronów, zlokalizowany awansowanych schorzenia jest obecne nadmierne wysyce-
na chromosomie 19 (19q13.1), występuje prawie wyłącznie nie transferyny  najwcześniejszy marker biochemiczny HC,
w wątrobie. Początkowo zaklasyfikowano hepcydynę jako odzwierciedlający  przeciążenie kompartmentu osoczowe-
białko o aktywności przeciwmikrobowej [19, 27]. Obecnie go żelazem. Typowy obraz fenotypowy schorzenia obejmuje
wiadomo, że jest ona regulatorem transportu żelaza przez duże stężenie ferrytyny przy normalnym lub nieznacznie
jelito cienkie (i łożysko). Jest wydzielana przez makrofagi. zwiększonym wysyceniu transferyny. Narządami zajętymi są
Jej nadmiar prowadzi do śmiertelnej niedokrwistości z powo- wątroba (makrofagi, a nie hepatocyty) i śledziona, gdyż prze-
du niedoboru żelaza, a podanie hepcydyny powoduje mniej- ciążenie żelazem dotyczy układu siateczkowo-śródbłonko-
sze wchłanianie żelaza niezależnie od zapasów ustrojowych wego. Ta nieprawidłowa sekwestracja żelaza prowadzi do
Fe oraz obecności (lub braku) HFE. Ta regulacja odbywa się zmniejszenia zasobów puli osoczowej Fe, utrudnienia dostęp-
przez białko transportujące żelazo z enterocytów, makrofa- ności jonu dla transferyny i tym samym szpiku kostnego.
gów, hepatocytów i komórek łożyska  ferroportynę (FNP) Uszkodzenie narządów wewnętrznych jest niewielkiego stop-
[18]. Niedobór hepcydyny wiąże się z fenotypem ciężkiego, nia, chorzy mogą mieć objawy anemii (co nie dotyczy cho-
wczesnego przeładowania organizmu żelazem. Ostatnie ba- rych na HC), a reakcja na flebotomie, zwłaszcza częste, po-
dania wskazują na małe stężenie tego białka w surowicy oraz woduje zmniejszenie saturacji transferyny przy zachowanym
na małą ekspresję w hepatocytach u chorych na hemochro- dużym stężeniu osoczowej ferrytyny. Przyczynia się to zwy-
matozę związaną z genem HFE. kle do pogłębienia niedokrwistości. Kliniczne objawy wystę-
Według modelu rozwoju hemochromatozy uwzględniają- pują podobnie jak w klasycznej póz
nej HC  w 4. i 5. deka-
cego rolę hepcydyny, stężenie żelaza w surowicy wynika z dzie życia [17, 18].
nieprawidłowego uwalniania jonu z enterocytów, a także z
makrofagów.
Hepcydyna występuje w dwóch formach wrodzonej he- INNE PRZYCZYNY PRZEA
ADOWANIA USTROJU
mochromatozy. Ciekawa jest hipoteza, że być może uczest- ŻELAZEM
niczy ona w patomechanizmie wszystkich czterech opisanych
form schorzenia. Mimo że funkcja hemojuweliny nie jest ja- Inne, nieczęsto występujące przyczyny zaburzeń gospodar-
sna, sugeruje się jej modulujący wpływ na stężenie hepcy- ki żelazowej być może również są odmianą wrodzonej he-
dyny  brak hemojuweliny intensyfikuje syntezę hepcydyny mochromatozy. Aceruloplazminemia to rzadka choroba po-
w odpowiedzi na zwiększenie zawartości żelaza w surowicy. wodowana utratą aktywności osoczowej ferroksydazy. Jest
przyczyną zaburzonego wypływu żelaza z komórek oraz na-
Nie ma jeszcze jednoznacznych danych wiążących mutacje
stępczej niedokrwistości mikrocytowej niedobarwliwej. Żela-
TfR2 ze stężeniem hepcydyny. W HC związanej z HFE, TfR2
i HVJ ekspresja wątrobowa hepcydyny oraz jej stężenie w zo gromadzi się w większości organów wewnętrznych, ale
surowicy i moczu są małe. Hemojuwelina, zarówno rozpusz- głównie w mózgu. Objawy neurologiczne dominują w obra-
czalna, jak i wewnątrzkomórkowa, może wpływać na eks- zie klinicznym.
presję hepcydyny  w zależności od stężenia żelaza  poza- Hypotransferynemia i atransferynemia również stanowią
komórkowo. Dodatkowo rozpuszczalna forma HJV może rzadkie jednostki chorobowe, wpływające na osoczowy trans-
odzwierciedlać stężenie żelaza w tkankach obwodowych oraz port żelaza do szpiku kostnego. W obrazie klinicznym domi-
w mięśniach szkieletowych. Utrata aktywności HFE lub TfR1, nuje ciężka niedokrwistość, a przeciążenie tkanek żelazem
regulatorów hepcydyny o mniejszym wpływie na jej ekspre- wynika z kompensacyjnego zwiększenia jego wchłaniania w
sję, przy zachowanej jej prawidłowej funkcji, skutkuje póz
- jelicie. Podobny objaw występuje w przypadku mutacji regio-
nym wystąpieniem klinicznej hemochromatozy. Utrata waż- nu H ferrytyny [17].
nego regulatora hepcydyny  HJV powoduje wczesne wy- Nie poznano dotychczas genu odpowiedzialnego za no-
stąpienie ciężkich objawów choroby. Podobne objawy powo- worodkową postać hemochromatozy, która polega na, zwy-
kle śmiertelnym, przeciążeniu ustroju żelazem z niewydol-
duje jednoczasowa utrata aktywności HFE i TfR2, a także
całkowity brak hepcydyny [17, 18]. Być może także mutacje nością wątroby w okresie tuż po narodzinach.
hemojuweliny są czynnikiem modyfikującym fenotyp HFE [3]. Zespół hyperferrytynemia-zaćma jest rzadką chorobą
Zespół Merryweather-Clarke przedstawił synergizm między o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, powodowa-
mutacjami hepcydyny i HFE, prowadzący do hemochroma- nym przez mutację w podjednostce genu ferrytyny, w tak
zwanym elemencie odpowiadającym na żelazo (iron-re-
tozy. Ciężkość mutacji hepcydyny ma determinować postać
choroby  młodzieńczą lub dorosłą [13]. Objawy HC młodzień- sponsive element  IRE). Nie jest jednak traktowany jako
czej występowały u osoby heterozygotycznej C282Y HFE, jedna z form hemochromatozy ze względu na duże stęże-
nie ferrytyny przy braku przeładowania żelazem tkanek
będącej jednocześnie nosicielem nowo odkrytej mutacji
miąższowych [9].
HAMP 148-151 del. Następny opis dotyczył współistnienia
Nowe aspekty patogenetyczne wrodzonej hemochromatozy 57
OBJAWY KLINICZNE, DIAGNOSTYKA, SCREENING leczenia, ale ich progresja będzie wolniejsza. Ryzyko rozwo-
ju HCC w przypadku marskiej wątroby również nie jest redu-
Rzadko obecnie rozpoznaje się HC na podstawie klasycznej kowane flebotomiami. Tym bardziej wskazuje to na koniecz-
triady objawów  marskości wątroby, brązowej skóry i cu- ność wczesnego zdiagnozowania w kierunku HC każdego
krzycy. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi przez chorych chorego, zwłaszcza młodego z niespecyficznymi objawami
są senność, męczliwość oraz artralgia, związane niekiedy z klinicznymi, niewyjaśnioną elewacją ALT, a także cukrzycą
hepatomegalią enzymów i (lub) elewacją enzymów wątrobo- typu 2, zapaleniem stawów czy impotencją [17, 11, 18].
wych. Zajęcie wątroby na skutek kumulacji żelaza w organi-
zmie powoduje jej marskość i jest czynnikiem ryzyka rozwo-
ju pierwotnego raka wątrobowokomórkowego. Odkładanie się SCREENING POPULACYJNY
Fe w miokardium powadzi do rozstrzeni komór serca oraz
zmniejszenia frakcji wyrzutowej, czego klinicznym objawem Wrodzona hemochromatoza jest najczęstszą genetyczną
jest zastoinowa niewydolność serca oraz oporne na leczenie chorobą Europejczyków. Liczne badania potwierdziły częste
arytmie. Selektywne odkładanie się żelaza w wyspach trzust- występowanie mutacji, chociaż wiadomo, że znacznie rzad-
kowych jest przyczyną insulinozależnej cukrzycy. Hypogo- sze jest kliniczne występowanie choroby. Wynikają z tego
nadyzm hypogonadotropinowy występuje u obu płci i jest trudności ze zdefiniowaniem jednostki chorobowej  czy HC
powodowany zaburzeniem funkcji osi podwzgórzowo-przy- powinna być definiowana na podstawie testów genetycznych
sadkowej. Artropatia natomiast, rozwijająca się u 25-50% czy fenotypu. Pewne utrudnienie stanowi fakt, że większość,
chorych, nie zależy od nagromadzenia żelaza w organizmie tj. około 90%, chorych z objawami HC to nosiciele mutacji
i nie ustępuje wraz ze zmniejszeniem się jego zapasów ustro- genu HFE, ale pozostali należą do innych typów HC. Pewien
jowych. Jest to bowiem proces o charakterze osteoartritis, problem stanowi także znalezienie wspólnego  punktu od-
powodowany chondrokalcynozą (odkładaniem się pyrofos- cięcia dla wartości wysycenia transferyny i stężenia ferryty-
foranu wapnia) oraz gromadzeniem się hemosyderyny w ma- ny  postulowany jest odpowiednio 45% i > 300 g/l. Wydaje
ziówce stawów. Najbardziej dotknięte są zwykle stawy rąk, się, że testy genetyczne mogą przyczynić się do zmniejsze-
zwłaszcza 2. i 3. śródręczno-paliczkowy, a także kolana, nad- nia liczby wykonywanych biopsji wątroby u młodych ludzi.
garstki i biodra. Wiadomo bowiem, że w przypadku homozygot C282Y HFE
Screening biochemiczny obejmuje ocenę wysycenia z normalnym stężeniem transaminaz, bez hepatomegalii i z
transferyny oraz stężenia ferrytyny. HC powinna być podej- ferrytyną nieprzekraczającą 1000 g/l, małe jest ryzyko włók-
rzewana przy saturacji przekraczającej 45% (35% u kobiet nienia wątroby [1]. Zakłada się, że biochemiczne testy pierw-
przed okresem menopauzalnym). Stężenie ferrytyny prze- szego rzędu mogą i powinny być poparte testami drugiej linii
kraczające 1000 ng/ml może wskazywać na marskość wą-  molekularną analizą genotypu. Ostatnie doniesienia prefe-
troby u chorych  homozygot C282Y niezależnie od ich wieku rują testy genetyczne jako szybsze i doskonalsze. We Wło-
oraz aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. U pa- szech jednak wysycenie transferyny ma większą wartość dia-
cjentów nie ma wskazań do wykonania biopsji gruboigłowej gnostyczną niż ocena mutacji, co wynika z mniejszego od-
wątroby, jeśli prawidłowa jest aktywność transaminaz, nie setka homozygot C282Y niż w populacji północnoeuropej-
ma hepatomegalii, a koncentracja ferrytyny nie przekracza skiej [9].
1000 g/l. Stężenie ferrytyny powyżej 1000 g/l i zwiększo- Screening populacyjny wydaje się ciekawą koncepcją ze
ne wartości wskaz
ników w testach wątrobowych są wska- względu na możliwość wczesnej, skutecznej i taniej interwen-
zaniem do biopsji narządu w celu oceny stopnia jego uszko- cji terapeutycznej. Mała penetracja genu HFE studzi jednak
dzenia. Podobne postępowanie obejmuje młodzież, u któ- entuzjazm (parametry biochemiczne sięgające 78% u męż-
rej zaobserwowano niepokojące objawy, takie jak hypogo- czyzn i 36% u kobiet) [22]. Kolejnym zagadnieniem są także
nadyzm hypogonadotropowy czy niewyjaśnioną niewydol- koszty społeczne takiego postępowania. Istnieje bowiem nie-
ność serca. Screening genetyczny u osób dorosłych powi- bezpieczeństwo utraty zatrudnienia przez osoby będące ho-
nien obejmować przede wszystkim C282Y HFE (C282Y/ mozygotami bez występujących objawów, wykryte dzięki te-
C282Y i C282Y/H63D) oraz TfR2, natomiast u młodzieży stowi genetycznemu, a także utraty ubezpieczenia czy pła-
HJV i HAMP. Jeśli badania genetyczne nie są dostępne, cenia wyższych stawek ubezpieczeniowych na życie. Pro-
wskazane jest wykonanie biopsji gruboigłowej wątroby z blemem pozostaje także kwestia kosztów psychicznych wy-
barwieniami na obecność żelaza. Badanie histopatologicz- krycia mutacji genetycznej dla nosiciela. Powoduje to, że le-
ne w HC wykazuje specyficzną dystrybucję żelaza w tkan- karze powinni mieć na względzie przede wszystkim wcze-
ce wątrobowej, tzw. gradient okołowrotno-żylny. Idealny i sne zdiagnozowanie HC u chorych z występującymi objawa-
patognomoniczny test, jakim jest indeks żelazowy, przekra- mi niespecyficznymi oraz konieczność diagnozowania ich ro-
czający w HC 1,9, jest w polskich warunkach niedostępny. dzin i sprawowania nad nimi opieki [1].
Polega bowiem na ocenie zawartości żelaza w suchej tkan-
ce wątroby.
Chorzy z występującymi objawami wymagają krwioupu- ZAGADNIENIA SZCZEGÓLNE
stów, które są bezpieczne, efektywne i ekonomiczne. Wska-
zaniem bezwzględnym do ich przeprowadzenia jest stęże- Marskość wątroby stanowi czynnik ryzyka rozwoju pierwot-
nie ferrytyny przekraczające 1000 ng/ml ze względu na duże nego raka wątrobowokomórkowego (HCC). Rocznie zapada
ryzyko zaawansowanego włóknienia wątroby. Krwioupusty na niego 3-5% chorych na marskość wątroby. Chorzy z wro-
wykonuje się, ewakuując jednorazowo 1-2 jednostki krwi dzoną HC stanowią grupę ryzyka rozwoju HCC, nawet w przy-
pełnej, zawierające 200-250 mg żelaza każda, zwykle raz w padku braku danych świadczących o marskości tego narzą-
tygodniu, kontrolując stężenie ferrytyny (referencyjny poziom du, a mechanizm sprawczy jest wiązany z uszkodzeniem DNA
to 50 ng/ml) oraz saturacji transferyny  około 35-50%. Osią- przez wolne rodniki uwalniane w mechanizmie peroksydacji
gnięcie takich wartości zajmuje niekiedy dwa do trzech lat. lipidów przez jon żelazowy. Opisywano częstsze występo-
Następne krwioupusty są zdecydowanie rzadsze, nawet wanie mutacji C282Y genu HFE u chorych na HCC bez mar-
jedynie dwa, trzy w roku, ale terapia jest kontynuowana przez skości wątroby, przy niewielkim przeładowaniu organizmu
całe życie (aby utrzymać poziom ferrytyny poniżej 100 ng/ml żelazem. Wiązała się z tym sugestia wpływu heterozygotycz-
i saturację transferyny poniżej 50%). Krwioupusty rozpoczęte nej mutacji C282Y na karcinogenezę. W dużych badaniach
wcześnie zapobiegają progresji choroby i pozwalają osią- prowadzonych przez Boige i wsp. nie wykryto jednak związ-
gnąć długość życia podobną do przeciętnej w populacji. ku między nosicielstwem mutacji C282Y i H63D a występo-
Marskość wątroby, hypogonadyzm, zapalenie zniekształca- waniem HCC u chorych na marskość wątroby. Mutacje te
jące stawów, insulinozależna cukrzyca nie ustąpią w czasie także nie stanowią czynnika ryzyka wystąpienia HCC u cho-
58 J. Raszeja-Wyszomirska, M. A
awniczak, P. Milkiewicz
5. Camasschella C., Roetto A., Cali A. i wsp.: The gene TfR2 is mutated in a
rych na marskość wątroby bez nadmiernego nagromadzenia
new type of hemochromatosis mapping 7q22. Nat. Genet., 2000, 25, 14-15.
żelaza w tkankach [4].
6. Derc K., Grzymisławski M., Skarupa-Szabłowska G.: Hemochromatoza
Znany jest związek infekcji HCV ze zwiększonymi warto-
pierwotna. Gastroenter. Pol., 2001, 8(2), 181-188.
ściami wskaz
ników gospodarki żelazowej. Kontrowersyjny
7. Feder J.N., Gnirke A.,Thomas W. i wsp.: A novel MHC class I-like gene is
mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet
pozostaje natomiast fakt wpływu mutacji HFE na progresję
1996;13:399-408
włóknienia w przypadku HCV, chociaż ostatnie badania kwe-
8. Fleming R.E., Ahmann J.R., Migas M.C. i wsp.: Targeted mutagenesis of
stionują jej wpływ na akumulację żelaza i progresję włóknie-
the murinetransferrin receptor-2 gene produces hemochromatosis. Proc.
nia [24].
Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 10653-10658.
9. Franchini M.: Hereditary iron overload: Update on pathophysiology, dia-
Podobnie w przypadku choroby alkoholowej wątroby, no-
gnosis and treatment. Am. J. Hematol., 2006, 81, 202-209.
sicielstwo mutacji HFE nie wpływa na większe zaawansowa-
10. Grove J., Daly A.K., Burt A.D. i wsp.: Heterozygotes for HFE mutations
nie włóknienia [10].
have no increased risk of advanced alcoholic liver disease. Gut., 1998,
43, 262-266.
11. Kempiński R., Annabhani A., Paradowski L.: Hemochromatoza  wyniki le-
czenia upustami krwi obwodowej. Gastroenter. Pol., 2003, 10(3), 191-194.
WNIOSKI
12. Le Gac G., Ferec C.: The molecular genetics of hemochromatosis. Eu-
rop. J. Hum. Genet., 2005, 13, 1172-1185.
Odkrycia ostatnich lat zmieniły nasz pogląd na hemochro- 13. Merryweather-Clarke A.T., Cadet E., Bomford A. i wsp.: Digenic inheri-
tance of mutation in HAMP and HFE results in different types of hemo-
matozę jako chorobę jednogenową. Opisano kolejne geny
chromatosis. Hum. Mol. Gen., 2003, 12, 2241-2247.
odpowiedzialne za homeostazę żelazową i odkryto  hormon
14. Montosi G., Donovan A., Totaro A. i wsp.: Autosomal-dominant hemo-
żelazowy . Hepcydyna jest krążącym białkiem łączącym w
chromatosis is associated with mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene.
sobie funkcje ochrony przed infekcjami oraz udziału w meta- J. Clin. Invest., 2001, 108, 619-623.
bolizmie żelaza. W reakcji na bodziec zapalny wątroba wy- 15. Njajou O.T., Vaessen N., Joosse M. i wsp.: A mutation in SLC11A3 is
associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nat. Genet., 2001,
twarza hepcydynę, której działanie przeciwmikrobowe pole-
28, 213-214.
ga na ograniczeniu uwalniania i transferu żelaza z enterocy-
16. Papanikolaou G., Samuels M.E., Ludwig E.H. i wsp.: Mutations in HFE2
tów i makrofagów (prowadzące do hypoferremii) i tym sa- cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromato-
sis. Nat. Genet., 2004, 36, 77-82.
mym na zmniejszeniu ilości Fe koniecznego drobnoustrojom
17. Pietrangelo A.: Molecular insights into the pathogenesis of hereditary
do procesów życiowych. Niedobór żelaza (np. głodzenie) czy
hemochromatosis. Gut., 2006, 55, 564-568.
hypoksja hamują ekspresję hepcydyny. Z drugiej strony nad-
18. Pietrangelo A.: Hereditary hemochromatosis  a new look at an old dise-
miar żelaza w krążeniu uaktywnia transkrypcję hepcydyny, a
ase. N. Engl. J. Med., 2004, 350, 2383-2397.
19. Robson K.J.: Hepcidin and its role in iron absorbtion. Gut., 2004, 53,
uwalnianie żelaza z jelita i makrofagów jest redukowane.
617-619.
Wpływ stężenia krążącego żelaza na stężenie hepcydyny
20. Rochette J., Pointon J.J., Fisher C.A. i wps.: Multicentric origin of hemochro-
wymaga współdziałania HFE i hemojuweliny, choć wiele jest
matosis gene (HFE) mutation. Am. J. Hum. Genet., 1999, 64, 1056-1062.
jednak niewiadomych. Wydaje się, że być może poznanie
21. Roetto A., Papanikolaou G., Politou M. i wsp.: Mutant antimicrobial pep-
czynników wpływających modulująco na aktywność hepcy- tide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nat.
Genet., 2003, 33, 21-22.
dyny za pomocą antagonistów lub agonistów da klinicystom
22. Ryan E., Byrnes V., Coughlan B. i wsp.: Underdiagnosis of hereditary hemo-
nowe narzędzia w leczeniu schorzeń zależnych od żelaza.
chromatosis: lack of presentation or penetrance? Gut., 2002, 51, 108-112.
Dalsze badania niewątpliwie wniosą więcej danych, ale w
23. Sheldon J.H.: Hemochromatosis. London: OxfrordUniversity Press, 1935.
pamięci lekarzy ciągle powinny pozostawać objawy bioche- 24. Thorburn D., Curry G., Spooner R. i wsp.: The role of iro and haemochro-
matosis gene mutation in the progression of liver disease in chronic he-
miczne i kliniczne, w mniejszym zaś stopniu klasyfikacje czy
patitis. C. Gut., 2002, 50, 248-252.
mutacje genetyczne.
25. Trousseau A.: Glucosurie; diabete sucre. Clinique Med de l Hotel de Pa-
ris, 1865, 2, 663-698.
26. Von Recklinghausen F.D.: Uber Hemochromatose. Tageblatt Versamm-
lung Dtsche Naturforscher Arzte Heidelberg, 1889, 62, 324-325.
PIŚMIENNICTWO
27. Walker A.P., Partridge J., Srai S.K., Dooley J.S.: Hepcidin: what every
gastroenterologist should know. Gut., 2004, 53, 624-627.
1. Adams P.C.: Population screening for hemochromatosis. Gut., 2000, 46,
301-303.
Praca naukowa finansowana ze środków Komitetu Ba-
2. Beutler E., Felitti V.J., Koziol J.A. i wsp.: Penetrance of the 845G6A (282Y)
dań Naukowych w latach 2004-2007 jako projekt badaw-
HFE hereditary hemochromatosis mutation in the USA, Lancet, 2002,
czy nr 2 P05B05327.
359, 211-218.
3. Beutler E.: Hemochromatosis: genetics and pathophysiology. Ann. Rev.
Med., 2006, 57, 331-347. Otrzymano 21 sierpnia 2007 r.
4. Boige V., Castera L., de Roux N.i wsp.: Lack of association between HFE Adres: Joanna Raszeja-Wyszomirska, Samodzielna Pracownia Hepatologii
gene mutations ans hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Katedry Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Pomorska Akademia
Gut., 2003, 52, 1178-1181. Medyczna, 71-252 Szczecin, ul. Unii Lubelskiej 1, tel./faks (0 91) 425 32 11