14.03.2012

Wykład 16

Skazy krwotoczne małopłytkowe

Przyczyny powstawania małopłytkowości:

• niedostateczne wytwarzanie płytek w szpiku (małopłytkowości centralne)

• nadmierne niszczenie płytek (małopłytkowości obwodowe)

• sekwestracja płytek w śledzionie.

Małopłytkowości
Centralne	Obwodowe
wrodzone	immunologiczne
ostre białaczki	pierwotne ITP
inne nowotworowe choroby krwi	wtórne
przerzuty do szpiku	HCV, HIV, H.pylori
aplazja szpiku	SLE, czerniaki
HIV	APS poprzetoczeniowa
leki cytotoksyczne	leki
niedobory witaminy B12 i kwasu foliowego	nieimmunologiczne
choroby spichrzeniowe	ZPM, ZHM, DIC, HELLP

Cechy kliniczne:

• występują zwykle przy liczbie płytek <20-30 g/l

• skaza skórno-śluzówkowa (wybroczyny, sinica, krwawienia z nosa, dziąseł, nadmierne krwawienia miesiączkowe itp.)

• krwawienia zagrażające życiu najczęściej przy liczbie płytek <5-10 g/l

Małopłytkowość rzekoma

Jest fenomenem laboratoryjnym, polegającym na fałszywym zaniżaniu liczby płytek w pomiarze centralnym. Najczęstszą przyczyną są przeciwciała o charakterze zimnych aglutynin zależnych od EDTA. W warunkach in vitro we krwi pobranej na EDTA przeciwciała powodują aglutynację płytek.

Rozpoznanie małopłytkowości rzekomej

• oznaczenie liczby płytek we krwi cytrynianowej

• oznaczenie liczby płytek we krwi pobranej i badanej w temperaturze 37^oC

• rozmaz.

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP)

Dawna nazwa – samoistna plamica małopłytkowa.

ITP - nabyte schorzenie immunologiczne charakteryzujące się izolowaną małopłytkowością.

Definicja:

Choroba przebiegająca ze zmniejszeniem liczby płytek we krwi obwodowej<100 g/l przy braku znanych czynników, wywołujących małopłytkowość i/lub zaburzenia przebiegające z małopłytkowością.

Klasyfikacja ITP w zależności od czasu trwania choroby

• nowo rozpoznana <3 m-ce

• utrzymujące się 3-12 m-cy

• przewlekła ≥12 m-cy

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP): zwiększone niszczenie płytek i suboptymalne wytwarzanie płytek

• autoprzeciwciała powodują zwiększone niszczenie płytek

• wytwarzanie płytek nie jest prawidłowe w ITP, dlaczego?

  • autoprzeciwciała hamują wzrost megakariocytów in vitro i nasilają ich apoptozę, co powoduje upośledzenie trombocytopoezy

  • stężenie TPO nie jest zwiększone u 75% przypadków ITP. z liczbą płytek <10-30 g/l

Rozpoznanie ITP

• morfologia krwi – izolowana małopłytkowość <100 g/l, MPV↑, P-CCR ↑

• wykluczenie innych przyczyn małopłytkowości

  • wywiad, badanie przedmiotowe

  • badanie laboratoryjne – badanie w kierunku małopłytkowości rzekomej (u pacjentów bez objawów skazy krwotocznej), ocena rozmazu krwi obwodowej, retykulocyty, HCV, HIV, H.pylori

  • ocena rozmazu szpiku (u wybranych pacjentów)

Wskazania do badania szpiku

• u osób ≥ 60 roku życia (wykluczenie zespołów mielodysplastycznych)

• przed splenektomią

• w nawrocie choroby po splenektomii

• przy współistnieniu objawów ogólnych lub pojawieniu się nieprawidłowości w innych liniach komórkowych

Jaki jest cel leczenia chorych na ITP?

• ochrona pacjenta przed niebezpiecznym krwawieniem.

Cel leczenia

• utrzymywanie bezpiecznej liczby płytek.

Małopłytkowość immunologiczna wtórna związana z infekcją HCV, HIV, H.pylori

HCV i małopłytkowość

ok. 170 mln ludzi zakażonych na świecie, Polska ok. 700 000

Czynniki zwiększające ryzyko małopłytkowości u osób z HCV

• wiek>50 lat

• płeć męska

• długi czas trwania infekcji HCV

• marskość wątroby

• współistniejąca infekcja HIV

Patogeneza

• autoimmunologiczna małopłytkowość z przeciwciałami przeciwko GP IIb/IIIa, GP IIIa, GP IIb, GP Ib, GP Ia

• przeciwciała indukowane przez HCV reagujące krzyżowo z płytkami

• wysokie powinowactwo HCV do błony płytkowej z wiązaniem przeciwciał anty-HCV

• hipersplenizm

• spadek wytwarzania trombopoetyny

• supresja szpiku przez HCV

HCV – cIT vs cITP

• starszy wiek

• rzadziej ciężka małopłytkowość (<10 g/l)

• częściej przebieg bezobjawowy

• częściej duże krwawienia

• częściej krioglobuliny i przeciwciała antykardiolipinowe

HIV i małopłytkowość

• 5%-30% zakażonych HIV, przed wprowadzeniem HAART

Czynniki wpływające na częstość małopłytkowości

• większe zaawansowanie infekcji (limfocyty<200/μl, rozwinięty AIDS)

• zwiększone ryzyko w grupie narkomanów

Patogeneza

Wczesna małopłytkowość związana z HIV – dominuje mechanizm immunologiczny, przypomina ITP., dobrze odpowiada na leczenie (splenektomia, kortykosteroidy, anty-D).

Późna małopłytkowość – związana z AIDS.

Mechanizmy immunologiczne – kompleksy immunologiczne i krzyżowo reagujące przeciwciała przeciwpłytkowe.

Objawy i przebieg

• wczesna małopłytkowość podobna do ITP

• przebieg zwykle łagodny.

Helicobacter pylori

Patogeneza

Hipoteza molekularnej zimnicy – przeciwciała skierowane przeciwko białku CagA mogą reagować krzyżowo z glikoproteinami płytek krwi.

Najczęściej zgłaszane leki jako przyczyna immunologicznej małopłytkowości

• sole złota

• acyklowir

• cefalosporyny

• chinina

• fenytoina

• karbamazepina

• kwas walproinowy.

Epidemiologia

• 10 przypadków/1 mln/rok

• wysoka częstość u osób starszych i hospitalizowanych

• sulfometoksazol/trimetoprim – 36 osób/1 mln/tydzień ekspozycji

• chinina i klonidyna – 28 osób/1 mln/tydzień ekspozycji

Immunologiczna małopłytkowość polekowa częściej niż immunologiczna niedokrwistość.

Objawy i przebieg IMP

• objawy ≥ 7 dni od włączenia leku

• objawy ogólne: osłabienie, dreszcze, gorączka, spadek ciśnienia

• skaza krwotoczna skórno-śluzówkowa

• objawy towarzyszące: IHA, neutropenia, TTP, HUS

• skaza ustępuje 4-8 godzin po odstawieniu leku

Kryteria rozpoznania IMP

• małopłytkowość w czasie stosowania leku oraz całkowita i trwałe ustąpienie małopłytkowości po odstawieniu leku

• pacjent otrzymał tylko podejrzany lek lub równocześnie stosował inny lek, który był kontynuowany lub ponownie włączony po ustąpieniu.

Diagnostyka

Oznaczanie przeciwciał reagujących z prawidłowymi płytkami w obecności leku.

Małopłytkowość poheparynowa HIT

Jest wywołana przez przeciwciała skierowane przeciwko kompleksom heparyny z czynnikiem przeciwpłytkowym IV. Przeciwciała te wiążą się z przeciwpłytkowymi i komórkami śródbłonka powodując ich aktywację i zwiększoną generację trombiny.

Kryteria rozpoznania

• zmniejszenie liczby płytek <100∙10⁹/l lub o więcej niż 50% wartości wyjściowej

• wystąpienie małopłytkowości ≥5 dni od włączenia heparyny

• przeciwciała przeciwpłytkowe zależne od heparyny

• wykluczenie innych przyczyn małopłytkowości.

Mikroangiopatie zakrzepowe

• pogrubienie ściany naczyniowej, obrzęk śródbłonka, oddalenie komórek śródbłonka od błony podstawnej, mikrozakrzepy płytkowo-fibrynowe zamykające światło arterioli i kapilarów

• zakrzepica w Mikrokrążenie przebiegająca z małopłytkowością i niedokrwistością hemolityczną z obecnymi fragmentocytami

Patogeneza

Zaburzenia agregacji płytek ↔ uszkodzenie śródbłonka

Zespoły związane z mikroangiopatią zakrzepową

• z

  pierwotna

  akrzepowa plamica małopłytkowa

• HUS

• atypowy HUS – postać rodzinna i idiopatyczna

Inne

• z wiązana z przeszczepieniem szpiku

• H

  wtórna

  ELLP

• choroba nowotworowa

• leki

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Mikroangiopatia zakrzepowa z małopłytkowością, spowodowana wewnątrznaczyniowym powstawaniem agregatów płytkowych związanych z niedoborem ADAMTS13. W wyniku zaburzeń w Mikrokrążenie dochodzi do niedotlenienia narządów.

5-10 przypadków/1 mln rok

2-3 razy częściej u kobiet

ADAMTS13

• metaloproteinaza obecna we krwi o masie cząsteczkowej 100 kDa

• synteza – chromosom 9(q34) w wątrobie i komórkach śródbłonka naczyniowego

• rozszczepienie wiązania

• TTP nabyta – przeciwciała przeciwko ADAMTS13

• TTP wrodzona – wrodzony niedobór ADAMTS13

Patogeneza

Objawy kliniczne związane z:

• hemolizą

• małopłytkowością

• niedotlenieniem tkanek i narządów

  • osłabienie

  • skaza krwotoczna skórno-śluzówkowa

  • objawy neurologiczne

    • duża różnorodność i zmienność nasilenia objawów; zmiany zachowane, bóle głowy, zaburzenia widzenia, drgawki, ataksja, niedowłady, śpiączka

  • nudności, wymioty, biegunka

  • duszności.

Zalecane badania laboratoryjne

• pełna morfologia i rozmaz

• liczba retykulocytów

• badania krzepnięcia i D-dimery

• mocznik i elektrolity

• bilirubina, AspAT, AlAT

• LDH

• badania moczu

• ADAMTS13: aktywność, inhibitor

TTP – badania laboratoryjne

• ↓ płytek

• ↓ Hb, erytrocyty, Ht

• N MCV, MCHC

• ↑ RET, fragmentocyty

• ↑ bilirubina pośrednia, LDH

• ↓ haptoglobina

• ujemny odczyn Coombsa

• N/↑ mocznik i kreatynina

• ADAMTS13 <10%

Rozpoznanie

• współistnienie mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej i małopłytkowości występujące bez innej przyczyny

• oznaczenie ADAMTS13 nie jest konieczne.

Leczenie

• przetoczenie FFP

• wymiana osocza (plazmafereza z FFP) 1-2 objętości 24 h

• prednison

• przetoczenie KKCz

Rokowania

śmiertelność 10-20%

przed wprowadzeniem leczenie 80-90%

Ryzyko nawrotu TTP

• ciężki niedobór ADAMTS13

Wrodzona zakrzepowa plamica małoplytkowa (Upshaw-Schulmann)

• dziedziczenie autosomalne recesywne

Kliniczna charakterystyka wrodzonej TTP

• pierwsze bojawy

  • u noworodków

  • u dzieci

  • u młodzieży i dorosłych

Czynnik wywołujący ostry epizod TTP

• infekcje

• ciąża

• DDAUP

• doustne środki antykoncepcyjne

• zabiegi operacyjne

• alkohol

Rozpoznanie

• ciężki niedobór ADAMTS13

• brak inhibitora

Zespół hemolityczno-mocznicowy HUS

• mikroangiopatyczna niedokrwistość

• 1-2/10 tys/rok

• 6,1/100 tys dzieci <5 roku życia/rok

• podział

  • postać klasyczna

    • najczęstszy czynnik etiologiczny E.coli O157:H7

    • związana z Shiga toksyną

    • występuje u dzieci, stanowi 85-90%

    • poprzedzona krwawą biegunką

    • najczęstsza przyczyna ostrej niewydolności nerek u dzieci

  • atypowy HUS

    • zespół mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości i niewydolności nerek bez poprzedzającej biegunki

    • niekontrolowana aktywność układu dopełniacza

    • chorują dzieci i dorośli

    • częste nawroty

    • śmiertelność 25%

    • progresja do surowicy u ok. 50%

• postać

  • rodzinna

  • sporadyczna

    • ciąża

    • nowotwór

    • HELLP

    • przeszczepy

    • HIV

    • leki

• badania

  • C3, C4

  • czynnik H, I

  • ekspresja CD46

  • przeciwciała przeciw czynnikowi VI

Zespół HELLP

• charakteryzuje się masywnym uszkodzeniem śródbłonka w obrębie mikrokrążenia wątroby

• częstość 0,2-0,6% ciąż

• 70% - 3 trymestr

• 30% po porodzie

Patogeneza

• uszkodzenie śródbłonka w obrębie mikrokrążenia wątroby, skurcz naczyń wieńcowych, agregacja płytek, odkładanie złogów włóknika.

HELLP

• mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna

• uszkodzenie wątroby

• małopłytkowość

• bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty, nadciśnienie

• zwiększone ryzyko w porodzie przedwczesnym, przeciwciała, przedwczesne oddzielenie łożyska, obumarcie płodu

Rozpoznanie

• ↑BIC, próby wątrobowe

• ↑LDH

• małopłytkowość.