28.03.2012

Wykład 18

Wrodzone skazy krwotoczne

Najczęstsze wrodzone skazy krwotoczne

• Hemofilia A 1:16000

• Hemofilia B 1:110000

• Choroba vW 1% ?

Hemofilia A

• Brak, niedobór/nieprawidłowy cz. VIII

• Gen dla czynnika VIII znajduje się w dystalnej części ramienia q chromosomu X

Hemofilia B

• Brak, niedobór, nieprawidłowy cz. IX

• Gen dla czynnika IX znajduje się w dystalnej części ramienia q chromosomu X

Hemofilia A i B podlegają tym samym prawom dziedziczenia i mają taki sam obraz kliniczny. Różnicowanie jest możliwe za pomocą badań laboratoryjnych

Dziedziczenie hemofilii
XX XY XX XX XY XY	XX XY XX XX XY XY

Historia hemofilii

• 1952 – odkrycie, że istnieją 2 różne formy hemofilii (A i B)

• Dr John Conrad Otto – pierwszy nowoczesny opis hemofilii w 1803r. Choroba dziedziczna, dotycząca mężczyzn i objawiająca się krwawieniami

Hemofilia – choroba królewska

• Królowa Wiktoria – nosicielka

Postacie hemofilii

• Ciężka <1% cz.VIII lub IX

• Umiarkowana 1-5%

• Łagodna 6-40%

Postać ciężka

• 50-60% chorych

• Krwawienia samoistne

Objawy kliniczne

1. Ciężka postać hemofilii

• Krwawienia do stawów 30-35/rok

• Staw kolanowy 44%

• Staw łokciowy 25%

• Staw skokowy 15%

• Staw barkowy 8%

• Staw biodrowy 5%

• Inne stawy 3%

• Krwawienia do mięśni

• Krwawienia do przestrzeni pozaotrzewnowej

• Krwiomocz

• Krwawienia z przewodu pokarmowego

• Krwawienia śródczaszkowe

2. Umiarkowana hemofilia

• Rzadko krwawienia samoistne

• Krwawienia pourazowe równie niebezpieczne jak w ciężkiej hemofilii

• Większość pacjentów nie ma artropatii hemofilowej

3. Hemofilia łagodna

• Krwawienia samoistne nie występują

• Krwawienia pourazowe, mogą być niebezpieczne

Rozpoznanie hemofilii

• Wywiad rodzinny

• Obraz kliniczny

• ↑ APTT

• normalny PT

• ↓ cz. VIII – hemofilia A * (* należy wykluczyć chorobę vW)

• ↓ cz. IX – hemofilia B

Opieka nad chorym na hemofilię

• Profilaktyka

• Leczenie krwawień

• Leczenie powikłań

Preparaty cz. VIII

• Krioprecypitat

• Koncentraty cz. VIII z ludzkiego osocza

• Średnio oczyszczone

• Wysoko oczyszczone (monoklonalne)

• Koncentraty r – cz. VII

• Koncentraty r – cz. VIII drugiej generacji

• Koncentraty r – cz. VIII trzeciej generacji

Preparaty cz. IX

• Świeżo mrożone osocze

• Koncentraty zespołu protrombiny

• Rekombinowane koncentraty cz. IX

• Wysoko oczyszczone koncentraty cz. IX

Leczenie domowe

• Większość krwawień do stawów

• Niepowikłane krwawienia

Profilaktyka pierwotna

• Cel – uchronienie chorych przed zachorowaniem na artropatię, przed kalectwem

Powikłania leczenia

• Transmisja wirusów (zwłaszcza HCV, mniej HBV)

• Krążący antykoagulant (jest inhibitorem)

Krążący antykoagulant

• Hemofilia A – 20-25%

• Hemofilia B – 1-3% (Czynnik IX jest mniej immunogenny)

Charakterystyka Ab

• IgG

• Neutralizują aktywność VIIIc

• Miano inhibitora wyraża się w jednostkach Bethesda

• Low responders <5 jB/ml (niskie miano)

High responders >5 jB/ml (wysokie miano)

Obecność inhibitora – diagnostyka

• ↑ APTT, które nie ulega korekcji po podaniu prawidłowego osocza

Pacjentów z inhibitorem dzielimy na:

• Z niskim mianem inhibitora < 5 jB/ml

• Z wysokim mianem inhibitora >5 jB/ml

1 j Bethesda – taka ilość inhibitora, która inaktywuje 50% czynnika

Choroba von Willebranda

• Niedobór/defekt czynnika vW

• Dziedziczenie autosomalne, najczęściej dominujące

• Najczęstsza skaza krwotoczna na świecie

Czynnik vW

• Glikoproteina występująca w osoczu w postaci multimerów

• Gen kodujący vWf w chromosomie 12

• Synteza – komórki śródbłonka i megakariocyty

Rola czynnika vW w hemostazie

• Ułatwia adhezję płytek krwi do warstwy podśródbłonkowej (wiąże się z GP Ib-IX-V)

• Tworzy kompleks z czynnikiem VIII i ochrania go przed degradacją proteolityczną

Klasyfikacja choroby vW

• Typ I – łagodny ilościowy niedobór vWf, dziedziczenie autosomalne dominujące , >70% objawów vWD

• Typ II – jakościowy defekt vWf, podtypy 2A (10-15%), 2B (<5%), 2M i 2R (bardzo rzadko); dziedziczenie autosomalne dominujące (w typie 2N recesywne)

• Typ III – ciężki ilościowy niedobór vWf, dziedziczenie autosomalne recesywne, częstość 1-5 : 1000000

Choroba vW – objawy

• Krwawienia z nosa

• Skłonność do siniaczenia

• Przedłużone i obfite krwawienia miesiączkowe

• Krwawienia do mięśni i stawów (typ III)

Diagnostyka vWD

1. Testy przesiewowe

• Przedłużony czas krwawienia (może być prawidłowy)

• Przedłużony APTT (może być prawidłowy)

• Przedłużony czas okluzji z zastosowaniem analizatora PFA100

2. Rozpoznawanie choroby

• Ag vWF (vWF:Ag)

• Aktywność kofaktora rystocetyny (R:Cof)

• Aktywność cz. VIII

3. Rozpoznawanie podtypu choroby

• Aglutynacja płytek pod wpływem rystocetyny (RIPA)

• Analiza multimerów vWf (elektroforeza w żelu agarozy)

• Wiązanie cz. VIII do vWf

• Zawartość vWf w PLT

Klasyfikacja choroby van Willebranda
Typ (podtyp)	Skaza krwotoczna	Charakterystyka	Podłoże molekularne
Typ 1	Łagodna lub umiarkowana	vWf:Ag, RCof, VIIIC - ↓ (<50%), prawidłowy rozkład multimerów	Niewielki ilościowy niedobór vWf
Typ 2A	Łagodna lub umiarkowana	vWf:Ag, RCof, VIIIC - ↓ w różnym stopniu (R.Cof/vWf:Ag < 0,3), brak dużych i pośrednich multimetrów	Defekt uwalniania vWf z komórki lub nadmierna proteoliza w osoczu
Typ 2B	Łagodna lub umiarkowana	vWf:Ag, RCof, VIIIC - ↓ w różnym stopniu (R.Cof/vWf:Ag około 0,5), brak dużych multimetrów, ↑ RIPA, łagodna małopłytkowość	Zwiększone powinowactwo vWf do GP Ib płytek
Typ 2M	Łagodna lub nasilona	vWf:Ag, i VIIIC zmniejszone w różnym stopniu, ↓ R.Cof większe niż Ag pomimo obecności dużych i pośrednich multimetrów	Zmniejszone powinowactwo vWf do GP Ib płytek
Typ 2N	Łagodna lub nasilona	↓ VIII C

Leki stosowane w różnych typach vWD
Typ/podtyp	Lek z wyboru
1	Dezmopresyna
2A	Czynnik VIII – vWf
2B	Czynnik VIII – vWf
2M	Czynnik VIII – vWf
2N	Dezmopresyna
3	Czynnik VIII - vWf

Wrodzone defekty fibrynogenu

• Afibrynogenemia

• Hipofibrynogenemia

• Dysfibrynogenemia

Afibrynogenemia – objawy

• Krwawienia z przewodu pokarmowego

• Krwawienia z dróg rodnych

• Krwawienia śródczaszkowe

• Krwawienia dostawowe (20%)

• Powikłania zakrzepowo-zatorowe u chorych leczonych koncentratami fibrynogenu

Afibrynogenemia – badania laboratoryjne

• Przedłużenie – APTT, PT, TT

• Brak fibrynogenu w osoczu

• Przedłużony czas krwawienia (30%)

Dysfibrynogenemia

• Defekt dotyczy konwersji fibrynogenu w fibrynę, a najczęściej polimeryzację

• Dziedziczona autosomalnie dominująco

Dysfibrynogenemia – objawy

• Krwawienia (40%) – łagodna skaza krwotoczna, łatwe siniaczenie, krwawienia do tkanek miękkich, obfite krwawienia miesiączkowe

• Zakrzepy (30%) – oporność na działanie fibrynolityczne

• Poronienia, upośledzone gojenie ran

• Defekty bezobjawowe (30%)

Niedobór czynnika VII

• Dziedziczenie autosomalne recesywne

• Objawy – krwawienia z nosa, krwiaki podskórne, krwawienia z przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, do stawów

• Rozpoznanie – PT ↑, aktywność /stężenie cz. VII (wykluczenie nabytych niedoborów – doustne antykoagulanty, choroby wątroby)

Niedobór cz. X

• Autosomalne recesywne

• Objawy jak w niedoborze cz. VII

• Rozpoznanie – przedłużenie APTT i PT, ↓ stężenie cz. X

Niedobór cz. XI

• Autosomalne recesywne

• Objawy - rzadko krwawienia samoistne, opóźnione krwawienia pourazowe

• Rozpoznanie – APTT ↑, stężenie cz. X 5-15 j/dl

• Leczenie – FFP

Niedobór cz. XIII

• Częstość 1:1000000

• Autosomalne recesywne

• Objawy – krwawienia do tkanek miękkich, do stawów, pseudotorbiele, opóźnione krwawienia pourazowe i po zabiegach, upośledzenie gojenia ran

• Rozpoznanie – test rozpuszczalności skrzepu w 5M roztworze mocznika, stężenie Ag lub aktywność cz. XIII (<1%)

• Leczenie – FFP, krioprecypitat, koncentrat cz.XIII (T_1/2 – 9-19 dni)

Dobory czynników XII, PK, HMVWK

• Tzw. anomalie

• Defekty bezobjawowe

• Kierowani do hematologa po wykryciu izolowanego przedłużenia APTT

11