Komórkowe markery nowotworowe w raku tarczycy

295

Cellular tumor markers in thyroid cancer
Kopczyñska E.

, Kwapisz J.

, Junik R.

!

, Tyrakowski T.

Nicolaus Copernicus University in Toruñ, Collegium Medicum of

Bydgoszcz, Poland:

Chair and Department of Pathobiochemistry

and Clinical Chemistry, e-mail: [e-mail];

Chair of

Pathophysiology and Department of Haemostasis

!

Chair of Endo-

crinology and Diabetology
Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy. Most

patients with thyroid cancer have a great chance for successful tre-

ating. There is, however, a group of patients with poor prognosis.

The present researches of thyroid tumor markers have related to

permanent diagnostic progress of circulating markers analysis (thy-

roglobulin, thyroid peroxidase, calcitonin and carcinoembryonic an-

tigen), cellular markers determination and interpretation of results,

also.

A number of molecular markers have been studied. Diagnostic value

of some of them, e.g. TSHR, RET, Ras, is well known. Others have

investigated continually. Overexpression of BRAF, Met, and p53 has

been correlated with aggressiveness of the cancer. Markers said to

be of prognostic value in thyroid cancer are CD82, c- myc and Plk-1.

The combination of markers: galectin-3, fibronectin and HBME-1 have

proven to be sensitive for differentiated thyroid cancer.

Further studies on new cellular thyroid markers are essential. The

current review presents data concerning the well known cellular

markers in thyroid cancer.

Key words: thyroid cancer, cellular tumor markers.

Pol. Merk. Lek., 2007, XXII, 130, 295

Komórkowe markery nowotworowe w raku tarczycy

EWA KOPCZYÑSKA

, JUSTYNA KWAPISZ

, ROMAN JUNIK

!

, TOMASZ TYRAKOWSKI

Uniwersytet Miko³aja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy:

Katedra i Zak³ad Patobiochemii i Chemii Klinicznej, kierow-

nik: dr hab. med. T. Tyrakowski;

Katedra Patofizjologii i Zak³ad Zaburzeñ Hemostazy, kierownik: dr hab. med. D. Roœæ;

!

Katedra Endokry-

nologii i Diabetologii, kierownik: dr hab. med. R. Junik

Komórkowe markery nowotworowe w raku tarczycy
Kopczyñska E.

, Kwapisz J.

, Junik R.

!

, Tyrakowski T.

Uniwersytet Miko³aja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w

Bydgoszczy:

Katedra i Zak³ad Patobiochemii i Chemii Klinicznej,

e-mail: [e-mail];

Katedra Patofizjologii i Zak³ad Za-

burzeñ Hemostazy;

!

Katedra Endokrynologii i Diabetologii

Rak tarczycy jest najczêstszym nowotworem gruczo³ów wydziela-

nia wewnêtrznego. Wiêkszoœæ chorych na tego raka ma du¿e szan-

se na wyleczenie. Niestety, jest te¿ pewna grupa chorych, w stosun-

ku do których prognozy s¹ gorsze.

Obecne badania nad markerami nowotworowymi raka tarczycy do-

tycz¹ postêpu diagnostycznego w analizie markerów kr¹¿¹cych (ty-

reoglobulina, peroksydaza tarczycowa, kalcytonina, antygen karcy-

noembrionalny), a tak¿e w oznaczaniu markerów komórkowych i in-

terpretacji wyników.

Zbadano wiele molekularnych markerów raka tarczycy. Wartoœæ dia-

gnostyczna niektórych z nich, np.: TSHR, RET, Ras, jest dobrze

poznana. Inne s¹ ci¹gle oceniane. Stwierdzono, miêdzy innymi,

zwi¹zek nadekspresji BRAF, Met i p53 z agresywnoœci¹ raka. Za

markery prognostyczne raka tarczycy uznano CD82, c-myc i Plk1. Z

kolei takie markery, jak galektyna-3, fibronektyna i HBME-1 ozna-

czone ³¹cznie wykazuj¹ du¿¹ czu³oœæ diagnostyczn¹ w przypadku

zró¿nicowanych raków tarczycy.

Konieczne s¹ dalsze badania nad nowymi komórkowymi markerami

raka tarczycy. W pracy podsumowano wiedzê na temat poznanych

dotychczas nowotworowych markerów komórkowych raka tarczycy.

S³owa kluczowe: rak tarczycy, komórkowe markery nowotworowe

Pol. Merk. Lek., 2007, XXII, 130, 295

Rak tarczycy jest najczêstszym nowotworem gruczo³ów wy-

dzielania wewnêtrznego. W Polsce obserwuje siê ponad 1000

zachorowañ rocznie [18, 39]. W populacji chorych wystê-

puj¹ osoby z ka¿dego przedzia³u wiekowego, jednak naj-

liczniejsz¹ grupê stanowi¹ kobiety miêdzy 25. a 65. rokiem

¿ycia [32]. Na ca³ym œwiecie kobiety choruj¹ trzykrotnie czê-

œciej ni¿ mê¿czyŸni. Wspó³czynnik zachorowañ wynosi 2,8

na 100 000 kobiet oraz 0,8 na 100 000 mê¿czyzn. Ró¿nica

ta zaciera siê dopiero po przekroczeniu 70. roku ¿ycia [18,

39]. Histologicznie raki tarczycy dzieli siê na cztery g³ówne

typy: rak pêcherzykowy, brodawkowaty, rdzeniasty i anapla-

styczny. Najczêstszym typem histologicznym, stanowi¹cym

70-80% wszystkich przypadków raka tarczycy w krajach o

prawid³owej poda¿y jodu, jest rak brodawkowaty. Z kolei rak

pêcherzykowy wystêpuje rzadziej, stanowi¹c 5-15% wszyst-

kich raków, lecz charakteryzuje siê wiêksz¹ agresywnoœci¹.

Pozosta³e typy cechuje jeszcze mniejsza czêstoœæ wystêpo-

wania: rak rdzeniasty – 5%, rak anaplastyczny – 1%. Warto

dodaæ, ¿e w przypadku raka anaplastycznego rokowanie jest

najgorsze (mediana prze¿ycia wynosi pó³ roku). Najmniej-

sza jest te¿ skutecznoœæ leczenia [18, 32, 36, 39].

Przypadków raka tarczycy jest coraz wiêcej, natomiast

wspó³czynnik umieralnoœci zaskakuj¹co jest coraz mniejszy.

Wynika to z niewielkiej agresywnoœci biologicznej nowotwo-

ru oraz du¿ej skutecznoœci stosowanych metod leczenia [18,

36, 39]. Mimo czêstoœci wystêpowania i dobrego rokowania

szybka diagnoza raka tarczycy, jego leczenie oraz monitoro-

wanie leczenia, a tak¿e wykrywanie ewentualnej wznowy s¹

nadal wielkim wyzwaniem dla lekarzy klinicystów. Problemem,

z jakim borykaj¹ siê onkolodzy, jest szybkie wyselekcjono-

wanie pacjentów ze z³ym rokowaniem, by wdro¿yæ odpowied-

nie leczenie. W tym celu coraz czêœciej korzystaj¹ oni z ozna-

czeñ markerów nowotworowych.

KR¥¯¥CE MARKERY NOWOTWOROWE RAKA

TARCZYCY

W diagnostyce raka tarczycy, podobnie jak w przypadku in-

nych nowotworów, s¹ stosowane przede wszystkim markery

nowotworowe oznaczane w p³ynach ustrojowych, takie jak:

tyreoglobulina, kalcytonina, antygen karcynoembrionalny i pe-

roksydaza tarczycowa.

Tyreoglobulina jest powszechnie wykorzystywana przez

lekarzy klinicystów jako marker rokowniczy zró¿nicowanych

raków tarczycy (rak brodawkowaty i pêcherzykowy). Stosuje

siê j¹ g³ównie po radykalnym leczeniu tych nowotworów (ty-

reoidektomia). Zwiêkszenie stê¿enia tyreoglobuliny we krwi

po stymulacji rekombinowan¹ tyreotropin¹ œwiadczy o zwiêk-

szonym ryzyku nawrotu choroby [25].

Innym markerem raków zró¿nicowanych jest peroksyda-

za tarczycowa, ale oznaczanie tego enzymu – mimo du¿ej

E. Kopczyñska i wsp.

296

czu³oœci (97,4%) i swoistoœci diagnostycznej (82%) – nie jest

rutynowo stosowane. Peroksydaza jest markerem z³oœliwo-

œci nowotworu. Wykazuje zmiennoœæ antygenow¹ w 95%

przypadków raka brodawkowatego i pêcherzykowego tarczy-

cy [8, 26].

Zasadniczym markerem raka rdzeniastego tarczycy jest

kalcytonina (CT). W diagnostyce tego nowotworu (zw³asz-

cza u osób o ma³ym podstawowym stê¿eniu CT) stosuje siê

oznaczanie kalcytoniny po stymulacji pentagastryn¹. Ju¿ trzy-

krotne zwiêkszenie stê¿enia CT w teœcie stymulacji penta-

gastryn¹ jest wystarczaj¹ce, by podejrzewaæ wyst¹pienie raka

rdzeniastego. Natomiast dziesiêciokrotne zwiêkszenie stê-

¿enia CT kwalifikuje pacjenta do ca³kowitej tyreoidektomii [30].

Niestety, CT nie jest markerem swoistym dla raka rdzenia-

stego tarczycy [14, 30].

Antygen karcynoembrionalny (CEA) w niektórych sytu-

acjach przejmuje od kalcytoniny funkcjê podstawowego mar-

kera raka rdzeniastego tarczycy. Dzieje siê tak w przypadku

guzów zaawansowanych, które nie wytwarzaj¹ ju¿ CT w nad-

miarze [30]. Oznaczanie CEA nie ma wartoœci diagnostycz-

nej we wczesnym stadium tego raka, kiedy to stê¿enie anty-

genu nie przekracza normy [14, 30]. Natomiast stosuje siê

go w monitorowaniu leczenia chorych na ten typ raka. Zwiêk-

szenie stê¿enia CEA wskazuje bowiem na progresjê choro-

by [14]. Swoistoœæ narz¹dowa CEA jest o wiele mniejsza ni¿

CT, poniewa¿ jego zwiêkszone stê¿enie stwierdza siê tak¿e

w przypadku innych guzów nowotworowych oraz chorób nie-

nowotworowych [14].

POD£O¯E MOLEKULARNE RAKA TARCZYCY

Choroba nowotworowa jest przede wszystkim chorob¹ ge-

nów. Aby mog³a nast¹piæ transformacja nowotworowa komór-

ki, liczba mutacji genów musi przekroczyæ liczbê krytyczn¹.

Mutacje te b¹dŸ uaktywniaj¹, b¹dŸ unieczynniaj¹ geny – od-

powiednio onkogeny i antyonkogeny. Geny te koduj¹ czynni-

ki wzrostowe, sk³adowe receptorów b³on komórkowych, bia³-

ka zwiêkszaj¹ce stê¿enie tzw. drugich przekaŸników infor-

macji w cytoplazmie, kinazy bia³kowe lub czynniki transkryp-

cyjne. Nastêpuj¹ce po sobie mutacje powoduj¹ zatem dys-

regulacjê funkcji komórki na wielu szczeblach. Po pierwsze,

zostaje zak³ócona prawid³owa transdukcja sygna³u, obejmu-

j¹ca zarówno komunikacjê miêdzy b³on¹ komórkow¹ a j¹-

drem, jak i kontakt komórki ze œrodowiskiem zewnêtrznym.

Po drugie, komórki trac¹ równowagê miêdzy procesem pro-

liferacji i apoptozy, staj¹ siê nieœmiertelne, gdy¿ s¹ podda-

wane ci¹g³ej stymulacji mitogennej i podlegaj¹ ci¹g³ym po-

dzia³om. Ogólnie rzecz ujmuj¹c, onkogeneza zaburza me-

chanizm ró¿nicowania i dojrzewania komórek. Ogólny sche-

mat tego procesu jest podobny dla wszystkich nowotworów,

jednak ka¿dy z nich wykazuje specyfikê zarówno na pozio-

mie komórkowym i genetycznym, jak i na poziomie tkanko-

wym i ogólnoustrojowym.

KOMÓRKOWE MARKERY NOWOTWOROWE

RAKA TARCZYCY

Pog³êbienie wiedzy na temat onkogenezy w raku tarczycy

mo¿e byæ kluczem do odkrycia nowych metod diagnostycz-

nych i terapeutycznych. Dlatego tak du¿e jest zainteresowa-

nie komórkowymi markerami nowotworowymi. Obecnie s¹

one zbyt rzadko wykorzystywane w diagnostyce raka tarczy-

cy, co wynika z trudnoœci w ich wykrywaniu i interpretacji

wyników. Niew¹tpliwie w przysz³oœci ich rola i znaczenie bêd¹

coraz wiêksze. Zalicza siê do nich wszelkie molekularne

zmiany dotycz¹ce materia³u genetycznego i mechanizmów

jego ekspresji: amplifikacje genowe, nadekspresjê genów,

mutacje punktowe onkogenów i genów supresorowych oraz

produkty tych genów funkcjonuj¹ce jako: bia³ka b³onowe (NIS,

CD82, CD44), receptory dla hormonów (TSHR) i czynników

wzrostu (RET, c-erbB, Met), kinazy bia³kowe i czynniki trans-

krypcyjne (BRAF, Ras, TTF-1, PAX8) oraz bia³ka zaanga¿o-

wane w regulacjê cyklu komórkowego, proces apoptozy i

mechanizmy naprawy DNA (c-myc, p53, kinazy polo-podob-

ne, Id1, CITED1). Taka ró¿norodnoœæ nowo odkrytych zmian

molekularnych charakterystycznych dla raka tarczycy wyni-

ka z intensywnych poszukiwañ idealnego markera tego no-

wotworu.

BIA£KA B£ONOWE

Pierwszym etapem transdukcji sygna³u do j¹dra komórki jest

„przejœcie” przez b³onê komórkow¹. Proces nowotworowy

mo¿e doprowadziæ do wielu zmian tej jak¿e wa¿nej struktury

komórkowej.

Symporter sodowo-jodkowy NIS [sodium (natrium) io-

dide symporter]

Dla raków tarczycy charakterystyczna jest zmniejszona

jodochwytnoœæ. Jest ona œciœle zwi¹zana z bia³kiem NIS.

Wykazuje ono mniejsz¹ ekspresjê w rakach tarczycy, nato-

miast brak go w przypadku raka anaplastycznego tarczycy i

raka z komórek Hürthla. Zaobserwowano ujemn¹ korelacjê

miêdzy ekspresj¹ tego bia³ka a agresywnoœci¹ nowotworu

oraz mo¿liwoœci¹ nawrotu choroby [5, 41].

Antygeny b³onowe CD82 i CD44

Wykazano mniejsze iloœci mRNA i bia³ka CD82 u chorych

na pierwotnego raka tarczycy. Ponadto stwierdzono dalsze

zmniejszenie stê¿enia lub niewystêpowanie CD82 w komór-

kach przerzutuj¹cych tarczycy. Iloœæ CD82 odwrotnie propor-

cjonalna do stopnia przerzutowania i stadium rozwoju guza

w raku tarczycy œwiadczy o zdolnoœci tej glikoproteiny do

hamowania komórek nowotworowych i ograniczania inwa-

zyjnoœci raka. Taka zale¿noœæ kwalifikuje CD82 jako progno-

styczny marker inwazyjnoœci raka tarczycy [2].

Natomiast wystêpowanie CD44 jest nasilone u chorych

na raka brodawkowatego tarczycy. Antygen ten jest ozna-

czany w kombinacjach z innymi markerami, np. galektyn¹-3

czy telomeraz¹ hTERT. Wiele badañ wskazuje na to, ¿e mar-

kery hTERT i CD44 mog¹ s³u¿yæ do ró¿nicowania zmian z³o-

œliwych i ³agodnych w tej postaci nowotworu [1].

RECEPTORY DLA HORMONÓW I CZYNNIKÓW

WZROSTU

Regulacja ¿ycia komórki zale¿y g³ównie od cytokin. Detekcja

sygna³u do ¿ycia lub œmierci wymaga zatem obecnoœci swo-

istych receptorów dla czynników wzrostu i hormonów w ko-

mórce. Komórka nowotworowa zawdziêcza wiele swoich w³a-

œciwoœci bia³kom receptorowym zmienionym na skutek mu-

tacji genów.

Receptor dla tyreotropiny TSHR (TSH receptor)

Mutacje trzeciej domeny receptora dla tyreotropiny zosta³y

wykryte w wielu przypadkach raka tarczycy. Te zmiany gene-

tyczne powoduj¹ nasilon¹ stymulacjê receptora TSHR bez

zwiêkszonego stê¿enia TSH we krwi. Prowadzi to zwykle do

aktywacji cyklazy adenylanowej i uruchomienia zale¿nego od

niej procesu proliferacji. TSHR-mRNA we krwi obwodowej

jest uznawane za czu³y i swoisty marker raka tarczycy. Czu-

³oœæ jego oznaczania wynosi 100% dla pierwotnych i wtór-

nych zró¿nicowanych raków tarczycy [3, 21].

Receptor RET

RET to b³onowy receptor o funkcji kinazy tyrozynowej (TK),

uczestnicz¹cy w przekazywaniu informacji ze œrodowiska

pozakomórkowego do j¹dra komórkowego.

Mutacje protoonkogenu RET s¹ odpowiedzialne za wy-

stêpowanie trzech podtypów zespo³u MEN2 oraz sporadycz-

n¹ postaæ raka rdzeniastego tarczycy (RRT). Mutacje genu

RET w linii zarodkowej s¹ powodem wyst¹pienia MEN2A,

MEN2B i FMTC, natomiast somatyczne mutacje RET s¹ pod-

staw¹ pojawienia siê sporadycznej postaci RRT [23, 30, 45].

Komórkowe markery nowotworowe w raku tarczycy

297

Kliniczne znaczenie mutacji RET w sporadycznym raku rdze-

niastym tarczycy jest kontrowersyjne. Zaobserwowano, ¿e

mutacje te maj¹ zwi¹zek ze z³¹ prognoz¹ manifestuj¹c¹ siê

przerzutami nowotworowymi i nawrotami choroby [23, 37, 44].

Rearan¿acje w obrêbie genu koduj¹cego receptor RET

s¹ przyczyn¹ rozwoju raka brodawkowatego tarczycy [16, 23].

Rola rearan¿acji w transformacji nowotworowej wynika g³ów-

nie ze zdolnoœci do konstytutywnej aktywacji kinazy tyrozy-

nowej. Wystêpowanie rearan¿acji powoduje t³umienie innych

genów istotnych dla funkcjonowania tarczycy, tj. genu tyre-

oglobuliny, tyreoperoksydazy i receptora tyreotropiny. Akty-

wuje natomiast niezale¿ny od tyreotropiny wzrost komórek

tarczycy [23]. Wyró¿nia siê cztery g³ówne rodzaje rearan¿a-

cji: RET/PTC1, RET/PTC2, RET/PTC3 i RET/PTC4. Czêstoœæ

rearan¿acji RET/PTC u osób nara¿onych na promieniowa-

nie jonizuj¹ce jest bardzo du¿a i wynosi ponad 80% [6]. Wiêk-

szoœæ chorych na raka brodawkowatego tarczycy, pochodz¹-

cych z obszaru Czarnobyla, to nosiciele rearan¿acji RET/

PTC3. Poza tym obszarem przewa¿aj¹ rearan¿acje RET/

PTC1, wystêpuj¹ce u 84% chorych na raka brodawkowate-

go i u 45% – na ch³oniaki pêcherzykowe tarczycy. Podwa¿a

to teoriê unikalnoœci tych rearan¿acji odnoœnie raka brodaw-

kowatego [24]. Kliniczne znaczenie rearan¿acji RET w raku

brodawkowatym jest kontrowersyjne. Mog¹ one mieæ zna-

czenie prognostyczne [23, 24]. Dotyczy to g³ównie rearan¿a-

cji RET/PTC3 wykrywanych w bardziej agresywnych przy-

padkach raka brodawkowatego [33].

Receptory c-erbB i Met

Zwiêkszona ekspresja receptorów c-erbB i Met prawdo-

podobnie le¿y tak¿e u podstaw patogenezy raka tarczycy.

C-erbB koduje receptor dla epidermalnego czynnika wzrostu

EGF. Zwiêkszenie ekspresji mRNA i bia³ka c-erbB stwierdza

siê w 60% przypadków raka brodawkowatego. Przypuszczal-

nie c-erbB jest wa¿nym czynnikiem w inicjowaniu powstania

i utrzymaniu fenotypu nowotworowego u niektórych chorych

na raka brodawkowatego [21].

Z kolei bia³ko Met to b³onowy receptor o aktywnoœci kina-

zy tyrozynowej. Jego naturalnym ligandem jest HGF/SF (czyn-

nik wzrostowy hepatocytów – czynnik rozproszenia). Obec-

noϾ onkogenu Met stwierdzono u 70% chorych na raka bro-

dawkowatego i 25% na raka pêcherzykowego, natomiast jego

brak – u chorych na raka rdzeniastego tarczycy i w zdrowej

tkance tarczycy. Onkogen Met jest konstytutywnie aktywowa-

ny przez amplifikacjê genu lub mutacjê. Prowadzi to, miêdzy

innymi, do pobudzenia procesu mitozy, która przyczynia siê

do agresywnoœci nowotworu i wystêpowania przerzutów [21].

KINAZY BIA£KOWE I CZYNNIKI

TRANSKRYPCYJNE

Kolejnymi markerami, na które zwróci³o uwagê wielu bada-

czy, s¹ kinazy bia³kowe oraz czynniki transkrypcyjne.

Kinaza BRAF

Kinaza BRAF (kinaza Raf typu B) jest najsilniejszym ak-

tywatorem szlaku aktywowanej przez mitogen kinazy bia³ko-

wej MAPK (mitogen-activated protein kinase). Mutacje genu

koduj¹cego kinazê BRAF to najczêstsze zmiany genetyczne

w przypadku raka tarczycy. 80% wszystkich mutacji BRAF

stanowi mutacja T1796A (obecnie T1799A). Mutacja ta jest

swoista dla raka tarczycy, poniewa¿ nie wystêpuje w zmia-

nach ³agodnych tarczycy. Odnotowana zosta³a jedynie w bro-

dawkowatych rakach tarczycy oraz w nielicznych przypad-

kach raka anaplastycznego, wywodz¹cego siê z raka bro-

dawkowatego. Czu³oœæ i swoistoœæ diagnostyczna oraz do-

datnia wartoϾ predykcyjna tego markera (mutacji BRAF) u

chorych na raka brodawkowatego wynosi 100%. Oznacza-

nie tego typu mutacji ma tak¿e wartoœæ prognostyczn¹. Mo¿-

na bowiem dostrzec zwi¹zek tej zmiany genetycznej ze stop-

niem zaawansowania klinicznego raka oraz ze zdolnoœci¹

do tworzenia przerzutów do wêz³ów ch³onnych oraz do na-

wrotów raka. Potwierdza to teoriê, ¿e mutacja ta jest „si³¹

motoryczn¹” agresywnoœci raka tarczycy. Wykryto, ¿e u pa-

cjentów z mutacj¹ BRAF ryzyko nawrotu raka wynosi 25%, a

u pacjentów bez mutacji 9%. Nie wykazano natomiast zwi¹z-

ku mutacji BRAF z wielkoœci¹ guza. Wp³ywa ona negatywnie

na skutecznoœæ terapii radioaktywnym jodem, gdy¿ u pacjen-

tów z mutacj¹ obserwuje siê znacz¹co wiêksz¹ czêstoœæ utra-

ty zdolnoœci akumulacji radioaktywnego jodu [42].

Bia³ka Ras

Bia³ka Ras, obok kinazy BRAF, bior¹ udzia³ w przewo-

dzeniu sygna³u szlakiem MAPK [7, 34, 43]. Mutacje Ras od-

notowano u 53% badanych chorych na raka pêcherzykowe-

go i u 20% na raka brodawkowatego [21]. Aktywacja szla-

ków sygna³owych przez Ras w toku nowotworzenia zacho-

dzi najczêœciej na skutek mutacji punktowych w kodonach

12, 13 i 61 genu Ras. Mutacje te obserwuje siê œrednio w 18-

52% przypadków raka pêcherzykowego [31]. Wykrywa siê je

najczêœciej u pacjentów, u których nowotwór rozwin¹³ siê

póŸno i ma tendencjê do przerzutów [19].

Czynnik transkrypcyjny TTF-1

TTF-1 to tkankowo specyficzny czynnik transkrypcyjny

bêd¹cy aktywatorem transkrypcji tyreoglobuliny. Kwas mRNA

TTF-1 pojawia siê przed mRNA tyreoglobuliny, co potwier-

dza fakt, ¿e TTF-1 jest wa¿nym czynnikiem determinuj¹cym

ekspresjê genu tyreoglobuliny. W przypadku raka anapla-

stycznego nie ma ekspresji zarówno TTF-1, jak i TG. TTF-1

mo¿e byæ stosowany jako marker w celu odró¿nienia raka

zró¿nicowanego tarczycy od raka anaplastycznego [10].

Czynnik transkrypcyjny PAX8

Innym czynnikiem transkrypcyjnym s³u¿¹cym do odró¿-

niania raków zró¿nicowanych od raka anaplastycznego jest

PAX8. Jest on aktywatorem transkrypcji tyreoperoksydazy

(TPO) oraz tyreoglobuliny (TG) (ale w mniejszym stopniu ni¿

TTF 1). Istnieje korelacja miêdzy ekspresj¹ TPO i stê¿eniem

mRNA PAX 8. To w³aœnie iloœæ PAX 8 w komórce jest g³ów-

nym czynnikiem determinuj¹cym ekspresjê genu TPO [10].

W wyniku fuzji genów powstaje rearan¿acja PAX8/PPARC,

charakterystyczna dla oko³o 60% chorych na raka pêcherzy-

kowego. Prawdopodobnie promuje ona charakter inwazyjny

guza ju¿ we wczesnym jego stadium. Natomiast nie stwier-

dza siê jej praktycznie w innych zmianach nowotworowych

tego narz¹du. Rearan¿acja taka mo¿e s³u¿yæ jako marker

ró¿nicuj¹cy raki pêcherzykowe od ch³oniaków [22, 31].

BIA£KA ZAANGA¯OWANE W REGULACJÊ

CYKLU KOMÓRKOWEGO, PROCES APOPTOZY

I MECHANIZMY NAPRAWY DNA

Du¿e nadzieje wi¹¿e siê z wprowadzeniem do diagnostyki

raka tarczycy oceny nowych markerów zwi¹zanych z cyklem

komórkowym, apoptoz¹ i napraw¹ DNA.

Bia³ko p53

Bia³ko p53, kodowane przez gen supresorowy p53, jest

odpowiedzialne za ustalanie uszkodzeñ DNA komórki oraz

uruchamianie procesów naprawczych. Mutacje genu p53 to

zjawiska molekularne bêd¹ce podstaw¹ procesu karcynoge-

nezy w rozwoju wielu nowotworów, tak¿e raka tarczycy. Wy-

stêpuj¹ w 70-85% przypadków raków anaplastycznych oraz

w oko³o 9% raków zró¿nicowanych. Mutacje punktowe genu

p53 nale¿¹ do póŸnych zmian genetycznych w toku transfor-

macji nowotworowej. S¹ powi¹zane z utrat¹ przez komórki

zró¿nicowanego fenotypu oraz nabyciem cech agresywno-

œci. Bia³ko p53 jest uznawane za marker agresywnoœci raka

tarczycy oraz wskaŸnik raków niezró¿nicowanych [ 9, 12, 29].

Bia³ko c-myc

Bia³ko c-myc (kodowane przez protoonkogen c-myc) jest

j¹drowym bia³kiem wi¹¿¹cym DNA oraz czynnikiem trans-

krypcyjnym dla genów zwi¹zanych ze wzrostem i ró¿nicowa-

niem komórek. Fizjologicznie c-myc jest inhibitorem niekon-

trolowanej proliferacji komórek. Onkogenna aktywacja genu

c-myc prowadzi do nieprawid³owej nadekspresji obserwowa-

nej w 57% badanych przypadków raka tarczycy. Stwierdza

E. Kopczyñska i wsp.

298

siê tak¿e korelacjê miêdzy ekspresj¹ c-myc a stopniem za-

awansowania klinicznego raka. Zwiêkszon¹ ekspresjê c-myc

obserwuje siê dwa razy czêœciej w przypadku nowotworów o

niekorzystnej prognozie histologicznej i klinicznej [21].

Kinaza polo-podobna Plk1 (polo-like kinase 1)

Rola kinaz polo-podobnych w regulacji cyklu komórkowe-

go powoduje, ¿e ich zmieniona ekspresja jest notowana w

wielu typach raków i jest zwi¹zana z onkogenez¹. Odnosi

siê to g³ównie do kinazy Plk1. Wewn¹trzj¹drowa Plk1 wraz z

innymi bia³kami sygna³owymi (kinaza p34, cyklina B) jest

odpowiedzialna za postêp mitozy [40]. Nadekspresjê Plk1

wykazano u chorych na brodawkowatego (43% przypadków),

pêcherzykowego i anaplastycznego raka tarczycy. Nade-

kspresja Plk1 by³a czêœciej obserwowana w mniejszych gu-

zach. Badania potwierdzaj¹ rolê Plk1 w rozwoju raka bro-

dawkowatego, zw³aszcza w jego wczesnej fazie. Prawdopo-

dobnie wykazuje ona zwi¹zek ze z³oœliwoœci¹ tego raka. Plk1

zosta³a zaproponowana jako nowy prognostyczny marker

brodawkowatego raka tarczycy [17, 40].

Bia³ko Id1

Bia³ka rodziny Id (inhibitor of DNA binding): Id1, Id2, Id3 i

Id4 uczestnicz¹ w regulacji cyklu komórkowego. Bia³ko Id1

bierze udzia³ w nowotworzeniu, kontroluje wzrost i ró¿nico-

wanie komórek nowotworowych, przede wszystkim raków

wywodz¹cych siê z komórek pêcherzykowych. Obserwuje siê

zwiêkszon¹ ekspresjê Id1 we wszystkich typach raka tarczy-

cy, bez korelacji z agresywnoœci¹ nowotworu. Najwiêksz¹

ekspresjê bia³ka Id1 stwierdzono w tkance raka anaplastycz-

nego tarczycy [20].

Bia³ko CITED1

CITED1 nale¿y do rodziny j¹drowych bia³ek CITED (Cbp/

p300-interacting transactivator). Uwa¿a siê, ¿e odpowiadaj¹

one za regulacjê j¹drowej transkrypcji. Niektórzy naukowcy

proponowali wykorzystanie w diagnostyce zró¿nicowanego

raka tarczycy CITED1 oznaczanego w kombinacji z innymi

markerami (np.: galektyna-3, fibronektyna). Nie preferuje siê

jednak takiego rozwi¹zania z powodu du¿ego ryzyka otrzy-

mania wyników fa³szywie dodatnich w przypadku pacjentów

z wolem guzowatym. Bia³ko CITED1 nie jest swoiste dla ty-

reocytów. Jego ekspresjê stwierdzono tak¿e w melanocytach

oraz nab³onkowych komórkach gruczo³u piersiowego [35].

INNE BIA£KA

Niektóre ze zbadanych pod k¹tem raka tarczycy bia³ek maj¹

znaczenie w tym typie nowotworu, niestety, potwierdzone w

niewielu tylko doœwiadczeniach. W zwi¹zku z tym do wyni-

ków tych badañ nale¿y podchodziæ z du¿¹ ostro¿noœci¹, trak-

tuj¹c je jako badania wstêpne.

Czynnik PTTG

Czynnik transformuj¹cy komórki przysadki, kodowany

przez gen PTTG (pituitary tumour transforming gene), wyka-

zuje ekspresjê w grasicy, jelicie, mózgu i p³ucach. Jednak jej

nasilenie jest charakterystyczne dla komórek rakowych, co

sugeruje powszechny udzia³ tego genu w rozwoju zmian no-

wotworowych. Niestety, dok³adny mechanizm jego dzia³ania

nie jest do koñca poznany [15, 21]. W diagnostyce raka tar-

czycy mo¿e byæ pomocny w rozpoznaniu raka pêcherzyko-

wego, w którym wykazuje zwiêkszon¹ ekspresjê w porówna-

niu z innymi typami tego nowotworu. PTTG reprezentuje

markery inwazyjnoœci guza. Zwiêkszone wystêpowanie tego

onkogenu jest zwi¹zane z du¿ym prawdopodobieñstwem

wyst¹pienia przerzutów do wêz³ów ch³onnych oraz nasilonej

angiogenezy [21, 27].

Cytokeratyna-19 (CK19)

Chorzy na raka brodawkowatego charakteryzuj¹ siê zwiêk-

szonym stê¿eniem cytokeratyny-19. Jej rola w diagnostyce

raka tarczycy jest kontrowersyjna. Ekspresjê CK19 odnoto-

wano we wszystkich ³agodnych guzach [38]. Ponadto wyka-

zuje miejscow¹ ekspresjê w wolach tarczycy. Mimo to jest

u¿yteczna w odró¿nianiu raków od ch³oniaków [35].

Bia³ko S100A4

S100A4 nale¿y do rodziny bia³ek S100 wi¹¿¹cych jony wap-

nia. Przypuszcza siê, ¿e ma zwi¹zek z mo¿liwoœci¹ dawania

przerzutów nowotworów. W brodawkowatym raku tarczycy

S100A4 wykazuje 100% czu³oœæ diagnostyczn¹. Bia³ko to w

po³¹czeniu z BAC mo¿e byæ stosowane jako wczesny marker

raka brodawkowatego. Zaobserwowano tak¿e ekspresjê tego

bia³ka u 60% chorych na inwazyjny typ raka pêcherzykowego i

u 10% na minimalnie inwazyjny. Ekspresjê S100A4 stwierdzo-

no w oko³o 60% przypadków raka anaplastycznego tarczycy

[17]. Udowodniono, ¿e nadekspresja S100A4 ma zwi¹zek ze

stopniem zaawansowania klinicznego raka tarczycy oraz prze-

rzutami do wêz³ów ch³onnych, co sugeruje jego rolê jako mar-

kera prognostycznego tego typu raka [46].

Galektyna-3 (GAL3)

Galektyna-3 jest lektyn¹ uczestnicz¹c¹ w regulacji inter-

akcji komórka-komórka i komórka-przestrzeñ miêdzykomór-

kowa [1, 11, 31, 35]. GAL3 wykazuje ekspresjê w normal-

nych nab³onkowych komórkach gruczo³u piersiowego, ko-

mórkach zapalnych, nietarczycowych fibroblastach i ró¿nych

komórkach nowotworowych [35]. Jest to marker raka rdze-

niastego tarczycy o du¿ej wartoœci diagnostycznej: czu³o-

œci 92%, swoistoœci 100%. Wykryto zwi¹zek miêdzy zwiêk-

szon¹ ekspresj¹ GAL3 i wystêpowaniem przerzutów raka

rdzeniastego do wêz³ów ch³onnych. Sugeruje siê, ¿e mo¿-

na go z powodzeniem u¿ywaæ do prognozowania i oceny

terapii raka rdzeniastego tarczycy [11]. U¿yteczne diagno-

stycznie s¹ kombinacje GAL3 z innymi markerami. Przyk³a-

dem jest panel markerów: GAL3, fibronektyna (FN1) i

HBME1. Dla raków wywodz¹cych siê z komórek pêcherzy-

kowych tarczycy czu³oœæ diagnostyczna tej triady marke-

rów wynosi 100% [35]. W przypadku raków tarczycy du¿a

jest te¿ czu³oœæ GAL3 i FN1, wynosz¹ca oko³o 82%, przy

specyficznej (96%) ich cesze – nie wystêpuj¹ w ³agodnych

zmianach tarczycy [1, 31, 35].

Bia³ko HBME1

HBME1 to mezotelialne bia³ko komórkowe wykryte w gu-

zach tarczycy dziêki zastosowaniu monoklonalnych przeciw-

cia³ HBME1. Charakterystyczna jest jego du¿a czu³oœæ w

po³¹czeniu z FN1, wynosz¹ca oko³o 62%, przy braku tych

markerów w zmianach ³agodnych tarczycy [31, 35]. Zwiêk-

szone wystêpowanie HBME1 jest charakterystyczne dla raka

brodawkowatego, co jest u¿yteczne w ró¿nicowaniu raka bro-

dawkowatego – wariant pêcherzykowy – od raka pêcherzy-

kowego oraz raka z komórek Hürthla. Ma³a swoistoœæ ogra-

nicza zastosowanie tego markera w rutynowej diagnostyce

raka tarczycy [35].

Fibronektyna (FN1)

Do bia³ek pomocnych w diagnostyce raka tarczycy zali-

cza siê tak¿e fibronektynê. Przypuszcza siê, ¿e synteza FN1

ma zwi¹zek z transformacj¹ nowotworow¹. Proponuje siê

zastosowanie tego bia³ka jako przedoperacyjnego markera

diagnostycznego brodawkowatego raka tarczycy [35]. Jego

zwiêkszone wystêpowanie jest charakterystyczna tak¿e dla

raka anaplastycznego tarczycy [1].

E-kadheryna

Raki tarczycy, zw³aszcza te daj¹ce przerzuty czy nawro-

ty, wykazuj¹ zmniejszon¹ ekspresjê E-kadheryny. Bia³ko to

jest cz¹steczk¹ adhezyjn¹, dziêki której zachodz¹ interakcje

zale¿ne od Ca

2+

miêdzy komórkami nab³onkowymi. E-kadhe-

ryna znajduje siê, miêdzy innymi, w b³onie podstawnej tyre-

ocytów, gdzie uczestniczy w agregacji tych komórek. Proces

proliferacji i ró¿nicowania zale¿y tak¿e poœrednio od tego bia³-

ka. Dzia³anie E-kadheryny mo¿e byæ ograniczone w ró¿ny

sposób: przez mutacje genu j¹ koduj¹cego lub genów bia³ek

tworz¹cych z ni¹ funkcjonalny kompleks (kateniny) czy przez

nowotworow¹ glikoproteinê disadherynê [4, 28].

>>>>>-katenina

>-katenina jest bia³kiem cytoplazmatycznym o decyduj¹-

cej roli w adhezji komórkowej, odbywaj¹cej siê za poœrednic-

twem E-kadheryny. Uczestniczy ona tak¿e w przewodzeniu

sygna³ów do wnêtrza komórki. Dowiedziono, ¿e bia³ko to

Komórkowe markery nowotworowe w raku tarczycy

299

uczestniczy w onkogenezie. Mutacje egzonu 3 genu koduj¹-

cego >-kateninê s¹ znacznie czêstsze w raku anaplastycz-

nym tarczycy ni¿ w jakimkolwiek innym typie nowotworu.

Poniewa¿ rak anaplastyczny jest nowotworem tarczycy o

najgorszej prognozie, przypuszcza siê, ¿e z agresywnym

charakterem tego raka maj¹ zwi¹zek mutacje genu >-kateni-

ny [13].

PODSUMOWANIE

W niniejszej pracy podsumowano dotychczasowe doniesie-

nia na temat najnowszych wskaŸników raka tarczycy, g³ów-

nie molekularnych i genetycznych. Nale¿y przypuszczaæ, ¿e

dalszy postêp biologii i genetyki molekularnej umo¿liwi od-

krycie nowych markerów raka tarczycy o wiêkszej czu³oœci i

swoistoœci diagnostycznej, a tym samym o wiêkszej przydat-

noœci klinicznej.

PIŒMIENNICTWO

1. Bojunga J., Zeuzem S.: Molecular detection of thyroid cancer: an update.

Clin. Endocrinol., 2004, 61, 523-530.

2. Chen Z., Mustafa T., Trojanowicz B. i wsp.: CD82, and CD63 in thyroid

cancer. Int. J. Mol. Med., 2004, 14, 517-527.

3. Chinnappa P., Taguba L., Arciaga R. i wsp.: Detection of thyrotropin-re-

ceptor messenger ribonucleic acid (mRNA) and thyroglobulin mRNA trans-

cripts in peripheral blood of patients with thyroid disease: sensitive and

specific markers for thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89,

8, 3705-3709.

4. Choi Y. L., Kim M. K., Suh J. W. i wsp.: Immunoexpression of HBME-1,

high molecular weight cytokeratin, cytokeratin 19, thyroid transcription

factor-1, E-kadherin in thyroid carcinomas. J. Korean Med. Sci., 2005,

20, 10, 853-859.

5. Chung J.: Molecular nuclear medicine using sodium/iodide symporter.

Int. Congr. Ser., 2004, 1264, 3, 77-83.

6. Collins B. J., Chiapetta G., Schneider A. B. i wsp., RET expression in

papillary thyroid cancer from patients irradiated in childhood for benign

conditions. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 87, 8, 3941-3946.

7. Davies H., Bignell G.R., Cox C. i wsp.: Mutations of the BRAF gene in

human cancer. Nature, 2002, 417, 6892, 946-954.

8. DeMicco C., Vassko V., Henry J.: The value of thyroid peroxidase immu-

nohistochemistry for preoperative fine-needle aspiration diagnosis of the

follicular variant of papillary thyroid cancer. Surgery, 1999, 126, 6, 1200-

1204.

9. Donghi R., Longoni A., Pilotti S. i wsp.: Gene p53 mutations are restric-

ted to poorly differentiated carcinomas of the thyroid gland. J. Clin. In-

vest., 1993, 91, 4, 1753-1760.

10. Fabbro D., Di Loreto C., Beltrami C.A. i wsp.: Expression of thyroid-spe-

cific transcription factors TTF-1 and PAX-8 in human thyroid neoplasms.

Cancer Res., 1994, 54, 1, 4744-4749.

11. Faggiano A., Talbot M., Lacroix L. i wsp.: Differential expression of galec-

tin-3 in medullary thyroid carcinoma and C-cell hyperplasia. Clin. Endo-

crinol., 2002, 57, 6, 813-819.

12. Fagin J. A., Matsuo K., Karmakar A. i wsp.: High prevalence of mutations

of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J.

Clin. Invest., 1993, 91, 6, 179-184.

13. Garcia-Rostan G., Tallini G., Herrero A. i wsp.: Frequent mutation and

nuclear localization of >-catenin in anaplastic thyroid carcinoma. Cancer

Res., 1999, 59, 4, 1811-1815.

14. Gryczyñska M.: Obraz kliniczny i diagnostyka raka rdzeniastego tar-

czycy oraz zespo³ów MEN 2A i MEN 2B. Wspó³cz. Onkol., 2005, 9, 4,

157-160.

15. Heaney A.P., Singson R., McCabe C.J. i wsp.: Expression of pituitary-

tumour transforming gene in colorectal tumours. Lancet, 2000, 355, 9205,

717-719.

16. Ho T., Li G., Zhao C. i wsp.: RET polymorphisms and haplotypes and risk

of differentiated thyroid cancer. Laryngoscope, 2005, 115, 6, 1035-1041.

17. Ito Y., Yoshida H., Tomoda C. i wsp.: S100A4 expression is an early event

of papillary carcinoma of the thyroid. Oncology, 2004, 67, 5-6, 397-402.

18. Jarz¹b B.: Nowotwory gruczo³ów dokrewnych. W: Onkologia kliniczna.

Krzakowski M. (red.). Wyd. Med. Borgis, Warszawa 2001, 716-753.

19. Karga H., Lee J., Vickery A. L. i wsp.: Ras oncogene mutations in benign

and malignant thyroid neoplasms. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73,

4, 832-836.

20. Kebebew E., Peng M., Treseler P.A. i wsp.: Id1 gene expression is up-

regulated in hyperplastic and neoplastic thyroid tissue and regulates

growth and differentiation in thyroid cancer cells. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 2004, 89, 12, 6105-6111.

21. Kim D.S., McCabe C.J., Buchanan M.A. i wsp.: Oncogenes in thyroid

cancer. Clin. Otolaryngol., 2003, 28, 386-395.

22. Kroll T.G., Sarraf P., Pecciarini L. i wsp.: PAX-PPARC fusion in oncogene

human thyroid carcinoma. Science, 2000, 289, 1357-1360.

23. Le H.N., Norton J.A.: Perspective on RET proto-oncogene and thyroid

cancer. Cancer J., 2000, 6, 2, 50-57.

24. Learoyd D.L., Messina M., Zedenius J. i wsp.: RET/PTC and RET tyrosi-

ne kinase expression in adult papillary thyroid carcinomas. J. Clin. Endo-

crinol. Metab., 1998, 83, 10, 3631-3635.

25. Makarewicz J., Lewiñski A.: Czynniki rokownicze w zró¿nicowanym raku

tarczycy. Post. Hig. Med. Doœw., 2004, 58, 514-521.

26. Matsuo S.E., Martins L., Leoni S.G. i wsp.: Biological markers in thyroid

tumors. Arg. Bras. Endocrinol. Metab., 2004, 48, 1, 114-125.

27. McCabe C.J., Boelaert K., Tannahill L.A. i wsp.: Vascular endothelial

growth factor, its receptor KDR/Flk-1, pituitary tumor transforming gene

in pituitary tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 87, 9, 4238-1244.

28. Motti M.L., Califano D., Baldassarre G. i wsp.: Reduced E-cadherin

expression contributes to the loss of p27kip1-mediated mechanism of

contact inhibition in thyroid anaplastic carcinomas. Carcinogenesis, 2005,

26, 6, 1021-1034.

29. Narimatsu M., Nagayama Y., Akino K. i wsp.: Therapeutic usefulness of

wild-type p53 gene introduction in a p53-null anaplastic thyroid carcino-

ma cell line. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 10, 3668-3672.

30. Niedziela M., Brêborowicz D., Kuliñska-Niedziela I. i wsp.: Rak rdzenia-

sty u dzieci. Wspó³cz. Onkol., 2005, 9, 4, 161-165.

31. Nikiforova M.N., Lynch R.A., Biddinger P.W. i wsp.: RAS point mutations

and PAX-PPARC rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct

molecular pathways in thyroid follicular carcinoma. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 2003, 88, 5, 2318-2326.

32. Norton J.N.: Nowotwory gruczo³ów dokrewnych. W: Podrêcznik onkologii

klinicznej. Pawlêga J. (red.). Wyd. Przegl¹d Lek., Kraków 2001, 345-370.

33. Paunoviæ I.: Differentiated thyroid cancer: growth factors, oncogenes and

environmental influences. Arch. Oncol., 2003, 11, 3, 171-172.

34. Peyssonnaux C., Eychene A.: The Raf/MEK/ERK pathway – new con-

cepts of activation. Biol. Cell, 2001, 93, 1-2, 53-62.

35. Prasad M., Pellegata N.S., Huang Y. i wsp.: Galectin-3, fibronectin-1, CI-

TED-1, HBME1 and cytokeratin-19 immunohistochemistry is useful for the

differential diagnosis of thyroid tumors. Mod. Pathol., 2005, 18, 1, 48-57.

36. Rekomendacje Polskich Towarzystw Naukowych przyjête przez Komitet

Naukowy II Konferencji „Rak Tarczycy”, Szczyrk 2000.

37. Romei C., Elisei R., Pinchera A. i wsp.: Somatic mutations of the ret pro-

tooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma are not restricted to

exon 16 and are associated with tumor recurrence. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 1996, 81, 4, 19-22.

38. Sahoo S., Hoda S.A., DeLellis R.A.: Cytokeratin 19 immunoreactivity in

the diagnosis of papillary thyroid carcinoma: a note of caution. Am. J.

Clin. Pathol., 2001, 116, 5, 696-702.

39. Stachlewska-Nasfeter E.: Rak tarczycy. W: Onkologia – podrêcznik dla

studentów medycyny. Ku³akowski A., Skowroñska-Gardas A. (red.).

PZWL, Warszawa 2003, 135-140.

40. Takai N., Hamanaka R., Yoshimatsu J. i wsp.: Polo-like kinases (Plks)

and cancer. Oncogene, 2005, 24, 2, 287-291.

41. Ward L.S., Santarosa P.L., Granja F. i wsp.: Low expression of sodium

iodide symporter identifies aggressive thyroid tumors. Cancer Lett., 2003,

200, 10, 85-91.

42. Xing M.: BRAF mutation in thyroid cancer. Endocr. Relat. Cancer, 2005,

12, 2, 245-262.

43. Xu X., Quiros M., Gattuso P. i wsp.: High prevalence of BRAF gene muta-

tion in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines. Cancer

Res., 2003, 63, 15, 4561-4567.

44. Zedenius J., Larsson C., Bergholm U. i wsp.: Mutations of codon 918 in the

RET protooncogene correlate to poor prognosis in sporadic medullary thy-

roid carcinomas. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, 10, 1088-3090.

45. Ziemnicka K., Kaczmarek M., Hoppe-Go³êbiewska J. i wsp.: Diagnostyka

molekularna dziedzicznej postaci raka rdzeniastego tarczycy. Wspó³cz.

Onkol., 2005, 9, 4, 175-177.

46. Zou M., Famulski K.S., Pafhar R.S. i wsp.: Microarray analysis of meta-

stasis-associated gene expression profiling in a murine model of thyroid

carcinoma pulmonary metastasis: identification of S100A4 (Mts1) gene

overexpression as a poor prognostic marker for thyroid carcinoma. J.

Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 12, 6146-6154.

Otrzymano 6 grudnia 2006 r.

Adres: Ewa Kopczyñska, Katedra i Zak³ad Patobiochemii i Chemii Kli-

nicznej,Uniwersytet Miko³aja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum

w Bydgoszczy, 85-094 Bydgoszcz, ul. M. Sk³odowskiej-Curie 9, tel. (0 52) 585

36 00, e-mail: [e-mail]