Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Artykuł poglądowy/Review article

Adres do korespondencji:

dr med. Magdalena Kujawska-Łuczak, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego,

Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, ul. Szamarzewskiego 84, 60-569 Poznań, tel. [phone], faks [phone],

e-mail: [e-mail]

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

Mechanisms of arterial hypertension in diabetes

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 2: 88–97

S

Słłoow

waa kklluucczzoow

wee:: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca.

K

Keeyy w

woorrddss:: arterial hypertension, diabetes.

S t r e s z c z e n i e

Wzrost występowania cukrzycy związany jest ze zmieniającą się charakterystyką zachodniej populacji. W pracy przeanalizowano
związki pomiędzy cukrzycą a występowaniem nadciśnienia tętniczego oraz przedyskutowano wpływ klasycznych i nowych
czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (insulinooporności, zwiększonego napięcia układu współczulnego, retencji sodu,
uszkodzenia śródbłonka, pobudzenia układu renina-angiotensyna-aldosteron – RAA, przyspieszonego rozwoju miażdżycy,
uszkodzenia nerek, a także roli produktów tkanki tłuszczowej: TNF-

α, leptyny, adiponektyny, rezystyny, greliny). Identyfikacja

potencjalnie odwracalnych czynników ryzyka rozwoju nadciśnienia w cukrzycy ma kluczowe znaczenie w zapewnieniu skutecznej
opieki nad pacjentami z cukrzycą, co w istotny sposób zmniejsza śmiertelność i chorobowość cukrzycy.

A b s t r a c t

The prevalence of diabetes mellitus is increasing worldwide due to changing characteristics of Western populations. We analyzed the
relationship between diabetes and diabetes-related hypertension, including classical and novel cardiovascular risk factors (insulin
resistance, increased sympathetic activity, sodium retention, endothelial dysfunction, stimulation of renin-angiotensin-aldosterone axis,
atherosclerosis, renal injury, and adipose tissue products: TNF-

α, leptin, adiponectin, resistin, ghrelin). Identification of potentially

reversible risk factors for hypertension in diabetes mellitus is critical for the effective care of diabetic patients and may represent an
important approach to reducing mortality and morbidity.

Wstęp

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że licz-

ba osób cierpiących z powodu cukrzycy stale wzrasta,
a za ok. 20 lat podwoi się. Nadciśnienie tętnicze stwier-
dza się u ok. 40% chorych na cukrzycę typu 1 oraz u ok.
70% pacjentów z cukrzycą typu 2 [1]. Cukrzyca jest sil-
nym, niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczynio-

wego. Towarzyszą jej liczne nieprawidłowości – z jednej
strony uczestniczące w jej patogenezie, z drugiej zaś
obserwowane w jej przebiegu jako liczne powikłania.
Wszystkie te elementy tworzą mozaikę zaburzeń biorą-
cych udział w rozwoju chorób układu sercowo-naczynio-
wego, które szczególnie często pojawiają się w przebiegu
cukrzycy. Wśród czynników odgrywających szczególną

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

89

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego towarzyszącego
cukrzycy wymienić można:
• insulinooporność i hiperinsulinemię,
• zwiększenie oporu obwodowego (stymulacja układu

współczulnego),

• zwiększenie wolemii i wzrost reabsorpcji sodu w ner-

kach,

• zaburzenie czynności układu renina-angiotensyna-al-

dosteron,

• uszkodzenie śródbłonka naczyniowego,
• rozwój miażdżycy,
• produkty tkanki tłuszczowej,
• glomerulopatię cukrzycową.

Rola hiperinsulinemii i insulinooporności
w patogenezie nadciśnienia tętniczego

Kluczowe miejsce w patogenezie nadciśnienia tętni-

czego zajmują zjawiska insulinooporności i hiperinsuli-
nemii. Według Reavena insulinooporność i hiperinsuli-
nemia dotyczą ponad 50% pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym pierwotnym, bez rozpoznanej cukrzycy [2].
Z badań prospektywnych również wynika, że wysokie
stężenie insuliny na czczo towarzyszy częstszemu wy-
stępowaniu nadciśnienia tętniczego [3]. Oprócz nadciś-
nienia i cukrzycy/dysglikemii, insulinoporności często
towarzyszą inne nieprawidłowości, takie jak aterogenna
dyslipidemia, wzmożona gotowość prozakrzepowa oraz
hiperleptynemia, tworząc zespół metaboliczny. Potwier-
dzeniem znaczenia insulinooporności w nadciśnieniu
jest fakt, że oporność na insulinę obserwuje się u nor-
motensyjnego potomstwa rodziców z nadciśnieniem [4].
Istnieją dowody, że w celu ujawnienia się nadciśnienia
tętniczego konieczne jest współistnienie specyficznej
podatności na działanie insuliny, prawdopodobnie
o podłożu genetycznym. Według hipotezy Landsberga
insulinooporność jest mechanizmem przystosowaw-
czym, ograniczającym magazynowanie tkanki tłuszczo-
wej, a więc przyrost masy ciała, będący następstwem
hiperalimentacji. Jego ceną jest jednak uruchomienie
mechanizmu wyrównawczego, na jaki składają się hi-
perinsulinemia i pobudzenie układu współczulnego [5].
Wśród mechanizmów prowadzących do wzrostu ciśnie-
nia tętniczego pod wpływem insulinooporności i hiperin-
sulinemii najczęściej wymienia się:

Wzrost aktywności autonomicznego
układu współczulnego [2]

Hiperinsulinemia jest czynnikiem prowadzącym

do zwiększenia napięcia układu współczulnego, czego
następstwem u osób z dysfunkcją śródbłonka może
być wzrost oporu obwodowego [6]. U ludzi z nadciśnie-
niem tętniczym i otyłością stwierdzono dodatnią kore-

lację pomiędzy ciśnieniem tętniczym a poziomem nor-
adrenaliny oraz pomiędzy BMI (body mass index) i ner-
kowym obrotem noradrenaliny. W badaniu Normative
Aging Study stwierdzono dodatnią zależność pomiędzy
dobowym wydalaniem noradrenaliny i stężeniem insu-
liny po posiłku a ciśnieniem tętniczym. Zaobserwowa-
no, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi
do zwiększonego uwalniania noradrenaliny w obrębie
ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim
w okolicach podkorowych [7]. Wykazano również, iż
u chorych z nadciśnieniem metabolicznym zmniejsza
się wychwyt zwrotny noradrenaliny [7]. Stwierdzono
u nich też zwiększenie gęstości włókien nerwowych
współczulnych [7]. Inną istotną przyczyną zwiększenia
aktywności współczulnej może być hiperleptynemia to-
warzysząca otyłości skojarzonej z cukrzycą [8].

Konsekwencją nadmiernej stymulacji adrenergicznej

jest przebudowa naczyń krwionośnych, przerost mięśnia
sercowego oraz progresja niewydolności nerek. Rozwa-
ża się równoczesną stymulację układu renina-angioten-
syna-aldosteron. W warunkach nadmiernej stymulacji
adrenergicznej obserwuje się często jednoczesne upo-
śledzenie funkcji baroreceptorów tętniczych, a także
upośledzenie podatności ścian naczyń [9]. Aktywacja
współczulna jest też ważnym czynnikiem nasilającym
dysfunkcję śródbłonka [10]. Dysfunkcja układu współ-
czulnego, z następczym brakiem spadku ciśnienia tętni-
czego i czynności serca w godzinach nocnych, to uznany,
niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.

Zaburzenia w nerkowym wydalaniu sodu

Zaburzenia te prowadzą do zwiększenia wewnątrz-

naczyniowej puli sodu, a w konsekwencji zwiększenia
wolemii. Działanie antynatriuretyczne insuliny wiąże się
z jej bezpośrednim wpływem na kanalik nerkowy [11].
Inną dyskutowaną przyczyną retencji sodu jest aktywa-
cja układu współczulnego i jej bezpośredni wpływ
na cewki nerkowe. Dowiedziono, że w następstwie od-
nerwienia nerek dochodzi do zmniejszenia reabsorpcji
sodu [12]. W otyłości wzrasta również ciśnienie we-
wnątrznerkowe, wywołane z jednej strony uciskiem
tłuszczu zlokalizowanego wokół torebki nerkowej i pod-
wyższonego ciśnienia wewnątrzbrzusznego, z drugiej
zaś nadmiernym gromadzeniem macierzy wewnątrzko-
mórkowej, co prowadzi do upośledzenia ciśnienia na-
triurezy i wzrostu cewkowej reabsorpcji sodu [11].

Reaktywność naczyń na czynniki presyjne

Insulinooporności towarzyszy wzrost stężenia

kationów Na

+

oraz Ca

2+

w obrębie ściany naczyń krwio-

nośnych, prowadzący do wzrostu kurczliwości oraz
zwiększonej reaktywności mięśni gładkich na czynniki

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

90

presyjne, tj. aminy katecholowe, angiotensynę i endote-
linę, których synteza ulega zwiększeniu w następstwie
nadmiernego działania insuliny [13, 14].

Wpływ na łożysko naczyniowe

Następstwem niekorzystnego działania insuliny

może być zwiększona synteza lipidów w ścianie naczyń,
zwiększenie syntezy podścieliska łącznotkankowego,
stymulacja proliferacji i migracji miocytów ściany naczy-
niowej oraz aktywacja receptora dla LDL, zlokalizowa-
nego w komórkach mięśni gładkich naczyń [15].

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Panuje powszechna opinia, że układ RAA odgrywa

kluczową rolę w rozwoju powikłań sercowo-naczynio-
wych u osób z cukrzycą. Układ RAA odpowiada za regu-
lację napięcia naczyń i wypełnienia łożyska naczyniowe-
go. Skutkiem pobudzenia układu RAA u pacjentów z in-
sulinoopornością jest wzrost stężenia angiotensyny II
i stymulacja receptorów AT

1

z następczym skurczem na-

czyń. Angiotensyna II bezpośrednio oraz za pośrednic-
twem aldosteronu zwiększa wchłanianie zwrotne sodu
i wody w obrębie kanalików nerkowych. Zarówno angio-
tensyna II, jak i aldosteron wywierają działanie troficzne:
poprzez stymulację czynników wzrostu, cytokin i odkła-
danie macierzy zewnątrzkomórkowej nasilają przerost
i przebudowę mięśniówki gładkiej naczyń i serca. Angio-
tensyna II, działając na pośrednictwem receptora AT

1

,

nasila fosforylację tyrozyny i aktywuje MAP-kinazę, po-
wodując ekspresję genów kontrolujących proliferację
i wzrost komórek oraz inkorporację macierzy [16]. Jedno-
cześnie dochodzi do nasilenia ekspresji i uwalniania en-
dogennych czynników wzrostu (czynnika wzrostu fibro-
blastów – FGF, transformującego czynnika wzrostu

β1

– TGF-

β1, płytkowego czynnika wzrostu – PDG, endote-

liny i czynnika wzrostu śródbłonka – VEGF). Rozwijająca
się sztywność tętnic powoduje zwiększenie fali tętna
i wzrost jego ciśnienia, skutkiem czego jest dalsze
uszkodzenie i usztywnienie naczyń [17]. Angiotensyna II
oraz aldosteron zwiększają także stres oksydacyjny, na-
silają dysfunkcję śródbłonka, aktywują stan zapalny
(poprzez stymulację molekuł adhezyjnych i cytokin),
zwiększają gotowość prozakrzepową (poprzez indukcję
działania inhibitora aktywatora plazminogemu PAI-1
i agregację płytek), a także potencjalizują działanie ka-
techolamin i endoteliny [18, 19].

Uważa się, że oprócz ogólnoustrojowego układu

RAA, w rozwoju powikłań cukrzycy niezmiernie ważną
rolę odgrywa tkankowy układ RAA. Uwzględnia on
miejscowe wytwarzanie angiotensyny II oraz jej działa-
nie na receptory zlokalizowane w obrębie tkanek
w strukturach naczyniowych, mózgu, sercu, nerkach

i mięśniach szkieletowych [16]. Jego kluczowe znaczenie
w rozwoju powikłań cukrzycy potwierdza fakt, że hipo-
tensyjne działanie inhibitorów konwertazy angiotensy-
ny lepiej koreluje ze stopniem zahamowania tkankowej
aktywności konwertazy niż ze stopniem jej aktywności
w osoczu [20]. Tkankowy układ RAA jest prawdopodob-
nie kontrolowany przez inne mechanizmy. Wykazano,
że angiotensyna II może powstawać bez udziału reniny
i konwertazy angiotensyny na drodze alternatywnej
– poprzez stymulację proteaz serynowych wrażliwych
na chymostatynę, takich jak chymaza, katepsyna G,
oraz przez pobudzenie proteaz serynowych wrażliwych
na paronitynę, takich jak kalikreina czy trypsyna [21].

Dysfunkcja śródbłonka

Hiperglikemia działa uszkadzająco na śródbłonek

naczyniowy, zwiększając stres oksydacyjny, hamując
dostępność tlenku azotu, a także poprzez tworzenie się
zaawansowanych produktów glikacji. W następstwie
hiperglikemii zwiększa się produkcja rodników tleno-
wych, przede wszystkim anionu nadtlenkowego, który
łącząc się z tlenkiem azotu, zmniejsza jego dostępność.
Skutkiem tego zjawiska jest zwiększona adhezja płytek,
zmniejszona zdolność naczynia do rozkurczu oraz prze-
rost jego ściany [22]. Nieprawidłowa odpowiedź naczy-
niorozszerzającą w cukrzycy wiąże się także ze zmniej-
szeniem aktywności cyklooksygenazy i c-AMP [22, 23].

Zaobserwowano, że w cukrzycy istnieje zwiększona

podatność na działanie substancji o charakterze naczy-
nioskurczowym. Stwierdzono, że szczury z doświadczalną
cukrzycą reagują większym niż grupa kontrolna skurczem
naczyń aorty i krezki wywołanym noradrenaliną [23]. Ist-
niejąca nieprawidłowa odpowiedź naczynioskurczowa
może być, jak wykazały badania, przywrócona do stanu
prawidłowego poprzez wyrównanie hiperglikemii. Sugeru-
je to, że pośród przyczyn zwiększonej reaktywności na-
czyń dominują czynniki o działaniu metabolicznym. Wy-
daje się jednak, że – przynajmniej częściowo – zwiększo-
na odpowiedź naczynioskurczowa nie zależy od wysokich
wartości glukozy. Rozpatrywane są tu takie mechanizmy,
jak zwiększona ekspresja trombosanu i kanałów wapnio-
wych w ścianie naczyń [23, 24], aktywacja kinazy prote-
inowej C [25] oraz podwyższona ekspresja drugorzędo-
wych przekaźników, takich jak fosfatydyloinozytol [26].

Substancjami o działaniu wazodilatacyjnym, których

defekt działania obserwowano w cukrzycy, są acetylo-
cholina i bradykinina. Wykazano zmniejszoną odpowiedź
naczyniorozszerzającą, zależną od śródbłonka, na te sub-
stancje [22] podczas indukowanej hiperglikemii.

Endotelina jest substancją produkowaną przez ko-

mórki śródbłonka. W wyniku jej działania na receptory
ET

A

i ET

B

, obecne w komórkach mięśni gładkich naczyń,

dochodzi do ich silnego i długotrwałego skurczu. Endote-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

91

lina wykazuje też silne działanie mitogenne i jest czynni-
kiem wywołującym przebudowę naczyń. U ludzi wykaza-
no podwyższone stężenie osoczowe endoteliny zarówno
w nadciśnieniu tętniczym, jak i w cukrzycy [27]. Udowod-
niono, że u szczurów chorych na cukrzycę zwiększa się
ekspresja i produkcja endoteliny w obrębie naczyń krez-
ki, w następstwie czego dochodzi do hipertrofii naczyń.
Podanie bosentanu (antagonisty receptorów ET

A

i ET

B

)

powodowało ustąpienie tego zjawiska [28].

Nieprawidłowa funkcja śródbłonka naczyń w cu-

krzycy koreluje z jakością jej kontroli metabolicznej.
Upośledzone rozszerzanie naczyń ulega znormalizowa-
niu po rozpoczęciu terapii insuliną [29]. Nie jest jednak
jasne, czy dysfunkcja naczyń zmniejsza się pod wpły-
wem poprawy wyrównania metabolicznego, czy też ko-
rzystnego bezpośredniego działania naczyniorozszerza-
jącego insuliny [30].

Rozwój miażdżycy

Przedwczesny rozwój miażdżycy i zmniejszenie sprę-

żystości tętnic odgrywają szczególną rolę w patogenezie
nadciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą typu 2.

Hiperglikemia

Hiperglikemia w cukrzycy to ogólnie uznany czynnik

rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Uważa
się, że hiperglikemia może indukować i nasilać uszko-
dzenie naczyń poprzez szereg procesów: nieenzyma-
tyczną glikację białek i tłuszczów, metabolizm glukozy
poprzez ścieżkę sorbitolową, uczestniczenie w oksyda-
cji białek i tłuszczów oraz wzmożoną produkcję diacylo-
glicerolu (DAG) z pośrednich produktów glikolizy i zwią-
zaną z tym aktywację kinazy białkowej C (PKC). Powyż-
sze zaburzenia odgrywają kluczową rolę w rozwoju
miażdżycy, ich skutkiem są bowiem zaburzenia kurczli-
wości i przepuszczalności naczyń, wzrost wykrzepiania,
pogrubienie błony podstawnej naczyń, a także aktywa-
cja cytokin i czynników mitogennych. Glikowane i oksy-
dowane cząstki LDL są szczególnie łatwo fagocytowane
przez makrofagi, które wskutek tego ulegają prze-
kształceniu w komórki piankowate.

Końcowe produkty zaawansowanej glikacji

Zaawansowana glikacja białek (AGE – advanced gly-

cation end products) jest swoistym szlakiem metabo-
licznym towarzyszącym cukrzycy. Spontaniczne, nieen-
zymatyczne reakcje pomiędzy redukującymi cukrami
a wolnymi grupami aminowymi białek i lipidów nara-
stają wprost proporcjonalnie do wieku, stężenia gluko-
zy oraz prooksydacyjnego wpływu środowiska [31]. Po-
łączenie AGE z receptorami (przede wszystkim recepto-

rem dla AGE-RAGE, zlokalizowanym w śródbłonku) pro-
wadzi do aktywacji NF-

κB i kinaz MAP, czego następ-

stwem jest zwiększona przepuszczalność naczyń [32].
Akumulacja AGE w obrębie białek macierzy zwiększa
sztywność naczyń i mechaniczną sztywność białek ko-
lagenu [33]. W wielu badaniach potwierdzono związek
pomiędzy AGE a rozwojem miażdżycy. W miejscach ob-
jętych miażdżycą obecność AGE współistniała z rozle-
głością zmian i ich budową [34].

Insulina

Mechanizmy, uszkadzającego naczynia, wpływu hi-

perinsulinemii i insulinooporności analizowano w licz-
nych badaniach eksperymentalnych. W doświadczeniach
na hodowlach komórkowych wykazano, że insulina mo-
że indukować proliferację komórek aorty oraz mięśni
gładkich naczyń, jednak ten mitogenny efekt wymaga
ponadfizjologicznych stężeń insuliny [35]. Insulina może
też stymulować proces aterogenezy poprzez inne, poten-
cjalnie skuteczniejsze czynniki wzrostu – PDGF (platelet
derived growth factor) czy IGF (insulin-like growth factor)
[36]. Wzmaga też syntezę endoteliny i inhibitora aktywa-
tora plazminogenu – PAI-1, które również wykazują dzia-
łanie stymulujące powstanie miażdżycy [37]. Aktywacja
receptora insulinowego powoduje pobudzenie dwóch ka-
skad metabolicznych – kinazy 3-fosfoinozytolu (PI-3 kina-
za) oraz kinazy proteinowej aktywowanej mitogenami
(MAP kinaza). Aktywacja kinazy PI-3 odpowiada za proce-
sy metaboliczne (transport glukozy, większość przeciw-
miażdżycowych działań insuliny, m.in. produkcję tlenku
azotu); w warunkach insulinooporności ulega ona supre-
sji. Z kolei szlak kinazy MAP odpowiadający przede
wszystkim za efekt mitogenny (aterogenezę) pozostaje
w warunkach insulinooporności niezaburzony [36]. Obec-
nie trwają intensywne poszukiwania genów kandyda-
tów, które biorą udział w powstawaniu tkankowej i ko-
mórkowej insulinooporności. Wymienia się tu przede
wszystkim polimorfizm białkowego substratu receptora
dla insuliny typu 1 (IRS-1), polimorfizm PPAR

γ (receptory

jądrowe aktywowane proliferatorami peroksysomów ty-
pu

γ) czy polimorfizm błonowej proteiny PC-1.

Dyslipidemia

W licznych badaniach udowodniono związek pomię-

dzy elementami aterogennej dyslipidemii a rozwojem
miażdżycy. Badanie Lamarche’a i wsp. dostarczyło do-
wodów na związek pomiędzy obecnością małych, gę-
stych LDL a ryzykiem wystąpienia choroby niedo-
krwiennej serca [38]. W licznych badaniach klinicznych
i epidemiologicznych wykazano, że wysokie stężenie
trójglicerydów [39] oraz niski poziom HDL [40] są czyn-
nikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

92

Insulinooporność na poziomie komórkowym jest

czynnikiem inicjującym kaskadę zaburzeń w metaboli-
zmie lipoprotein, czego następstwem klinicznym jest
tzw. aterogenna dyslipidemia (hipertrójglicerydemia, ni-
skie stężenie HDL, obecność małych gęstych LDL). Obec-
ność wysokich stężeń VLDL aktywuje (poprzez CETP
– cholesteryl ester transfer protein – białko przenoszące
estry cholesterolu) proces wymiany lipidów pomiędzy
VLDL a lipoproteinami klasy LDL i HDL. Nasila się transfer
trójglicerydów z VLDL do LDL i HDL na drodze wymiany
z cholesterolem, przechodzącym z LDL i HDL do cząstek
VLDL. Wzbogacone w trójglicerydy cząstki HDL stają się
substratem dla lipazy wątrobowej, której aktywność do-
datkowo wzmaga stan insulinooporności. Powoduje to
zmniejszenie wymiarów HDL i oddysocjowanie cząstek
apo-A, ulegających wydzielaniu przez nerki. Powyższe
procesy działają proaterogennie, przede wszystkim po-
przez zmniejszenie sprawności odwrotnego transportu
cholesterolu z łożyska naczyniowego do wątroby, a tak-
że przez hamowanie postulowanego bezpośredniego
efektu antyoksydacyjnego, wywieranego przez HDL
w obrębie ściany naczyniowej. Z kolei w obrębie LDL hy-
droliza trójglicerydów, przesuniętych w następstwie wy-
miany z VLDL, prowadzi do powstania tzw. małych gę-
stych LDL. Spada w nich stężenie witaminy E, dlatego
LDL stają się bardziej podatne na utlenianie, glikację,
a ze względu na mniejsze rozmiary są łatwiej pochłania-
ne przez makrofagi. Ponadto cząstki VLDL wzbogacone
w cholesterol stanowią źródło remnantów ze zwiększo-
ną ilością cholesterolu, wykazujących silne działanie
miażdżycorodne.

Powyższe nieprawidłowości: przedwczesny rozwój

miażdżycy z następczą, zmniejszoną podatnością tętnic
oraz zaburzona autoregulacja związana z dysfunkcją
śródbłonka, powodują istotne zaburzenia hemodyna-
miczne w przebiegu cukrzycy. Układowe ciśnienie tętni-
cze jest bowiem przekazywane do dystalnego łożyska
naczyniowego, co bezpośrednio zwiększa ryzyko zwią-
zane z uszkodzeniem tkanek.

Otyłość i produkty tkanki tłuszczowej

Tłuszcz wewnątrzbrzuszny wykazuje wysoką aktyw-

ność metaboliczną, przejawiającą się przede wszystkim
nasilonym obrotem wolnych kwasów tłuszczowych
(WKT). Tkanka tłuszczowa wisceralna ma właściwości
metaboliczne, w istotny sposób różniące ją od tłuszczu
podskórnego i odpowiedzialne za jej znaczącą rolę w in-
dukcji insulinooporności [41]. Do niedawna adipocyt był
traktowany jedynie jako bierna tkanka, służąca magazy-
nowaniu nadmiaru energii w postaci tłuszczu. Dzięki
wprowadzeniu nowoczesnych technik dowiedziono, iż
komórki tłuszczowe są miejscem produkcji hormonów,
czynników wzrostu i cytokin. Produkty tkanki tłuszczo-

wej, takie jak leptyna, czynnik martwicy nowotworów
(TNF-

α), rezystyna czy adiponektyna, przenoszone są

z krwią do odległych tkanek i biorą udział w rozwoju in-
sulinooporności; coraz częściej podkreśla się ich udział
w złożonej regulacji ciśnienia tętniczego.

Leptyna a nadciśnienie tętnicze

Wśród licznych substancji produkowanych przez

adipocyty szczególną rolę w patogenezie chorób układu
sercowo-naczyniowego przypisuje się leptynie. Leptyna
stanowi sygnał z tkanki tłuszczowej, odbierany przez
ośrodkowy układ nerwowy, decydujący o uczuciu syto-
ści i wydatkowaniu energii, a więc o regulacji masy cia-
ła [42]. Liczne doświadczenia wykazały, że efekt hiper-
tensyjny leptyny dokonuje się przede wszystkim po-
przez pobudzenie układu współczulnego. Haynes i wsp.
stwierdzili u szczurów będących pod wpływem dożylnej
infuzji leptyny zależne od dawki i odwracalne pobudze-
nie współczulnych nerwów nerkowych, nadnerczowych
i lędźwiowych oraz prowadzących do brunatnej tkanki
tłuszczowej [43]. Oprócz powyższego obwodowego
działania leptyny, potwierdzono również jej wpływ
na układ współczulny poprzez ośrodkowy układ nerwo-
wy – podwzgórze. Dunbar i wsp. wykazali, że pod wpły-
wem leptyny podanej wewnątrzczaszkowo u szczurów
dochodzi do zwiększenia aktywności adrenergicznej
włókien współczulnych oraz do wzrostu ciśnienia tętni-
czego [8]. Coraz więcej dowodów wskazuje na fakt, że
właśnie ten ostatni – wywierany za pośrednictwem
podwzgórza – efekt wydaje się być dominujący, tym
bardziej, że uszkodzenie jądra łukowatego zapobiega
reakcji układu współczulnego na systemowe podanie
leptyny [44]. Drugim mechanizmem, poprzez który lep-
tyna miałaby podnosić ciśnienie tętnicze, jest jej hipo-
tetyczne działanie antinatriuretyczne. Choć pierwsze
badania wykazały natriuretyczne działanie leptyny
[45], to jednak większość prac udowodniła jej efekt
przeciwny. Shek i wsp. [46] stwierdzili wzrost ciśnienia
tętniczego i przyspieszenie czynności serca u szczurów
rasy Sprague-Dowley pod wpływem przewlekle poda-
wanej dożylnie leptyny w dawkach fizjologicznych,
jednak nie obserwowano wzrostu natriurezy. Badacze
wysunęli hipotezę, że leptyna może wywierać efekt
antinatriuretyczny, który przeciwdziała zwiększeniu
wydzielania sodu pod wpływem wzrostu ciśnienia.
Trzecim mechanizmem hipertensyjnego działania lep-
tyny wydaje się być jej wpływ na wzrost komórek śród-
błonka naczyniowego oraz proces angiogenezy. Lepty-
na powoduje wzrost komórek mięśni gładkich aorty
u szczurów [47]. Wykazano też ekspresję długiej formy
receptora dla leptyny w obrębie komórek śródbłonka
naczyniowego ludzi [48] i gryzoni [49] oraz ekspresję

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

93

krótkiej formy dla tegoż receptora u gryzoni [49]. Udo-
wodniono również obecność receptorów leptyny w ob-
rębie hodowli komórkowych ludzkich komórek endote-
lium pochodzących z żył pępowinowych [50]. Co wię-
cej, dodawanie leptyny do tych hodowli komórkowych
powodowało zależny od dawki przyrost liczby komórek
oraz ich grupowanie w układy podobne do naczyń wło-
sowatych [51]. Wykazano również zwiększenie kalcyfi-
kacji komórek naczyń pod wpływem leptyny w warun-
kach in vitro [52].

W modelach eksperymentalnych wykazano, że lepty-

na może wywierać działanie hipotensyjne. Efekt ten po-
wstaje przede wszystkim poprzez zwiększenie syntezy
tlenku azotu pod wpływem tego hormonu. Fruhbeck [53]
w eksperymencie dotyczącym związków pomiędzy lep-
tyną, ciśnieniem tętniczym a tlenkiem azotu wykazała,
że po zablokowaniu syntezy tlenku azotu leptyna pod-
nosiła ciśnienie tętnicze u szczurów. Gdy zablokowano
zwoje współczulne, obserwowano obniżenie ciśnienia
poniżej wartości początkowych. Ostatnio wykazano, że
insulina może wywierać dodatkowy wpływ na napięcie
ściany naczyń; potencjalizuje ona zależne od leptyny
uwalnianie tlenku azotu przez śródbłonek naczyń
u szczurów [54].

Choć z powyższych badań eksperymentalnych wyni-

ka, że leptyna wywiera przeciwstawny efekt na ciśnienie
tętnicze, to liczne obserwacje wskazują, że jej przewlekły
wpływ na układ krążenia ma charakter presyjny, co po-
twierdzają badania autora niniejszego artykułu [55]. Aga-
ta i wsp. w 1997 r. stwierdzili wyższe stężenia leptyny
w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i prawidło-
wą masą ciała w stosunku do grupy normotoników,
a także dodatnią korelację pomiędzy stężeniem leptyny
a średnim ciśnieniem tętniczym, jednak badania te były
wykonane bez uwzględnienia podziału na płeć [56]. Po-
dobną zależność zaobserwowali Hirose i wsp. u młodzie-
ży z nadciśnieniem [57], stwierdzono również dodatnią
zależność pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego
a stężeniem leptyny, nawet po uwzględnieniu stopnia
otyłości. Podobnie Kokot i wsp., w grupie kobiet z nadciś-
nieniem tętniczym, obserwowali wyższe stężenia leptyny
w porównaniu z anormotensyjnymi, a także dodatnie ko-
relacje pomiędzy stężeniem leptyny a średnim, skurczo-
wym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym, nie potwier-
dzając wspomnianych zależności w grupie mężczyzn
[58]. Zdaniem Sheu i wsp. istotnie wyższe wartości lepty-
nemii występują tylko w grupie mężczyzn z nadciśnie-
niem [59]. Barba i wsp. wykazali niezależny od masy ciała
i rozmieszczenia tkanki tłuszczowej związek pomiędzy
stężeniem leptyny w osoczu a wartościami ciśnienia
u mężczyzn rasy białej [60]. Henriksen i wsp. udowodnili,
że u ludzi wyższe stężenie krążącej leptyny w nadciśnie-
niu tętniczym związane jest z jej zwiększonym uwalnia-

niem z tkanki brzusznej kreskowej, trzewnej oraz zlokali-
zowanej w obrębie pośladków, a jej wydalanie przez ner-
ki jest zmniejszone [61]. Singhal i wsp. wykazali, że stęże-
nia leptyny korelują z upośledzeniem rozszerzalności tęt-
nicy ramiennej u zdrowej młodzieży, przy czym związek
ten był niezależny m.in. od masy tłuszczu, ciśnienia tętni-
czego i insulinemii na czczo [62].

Mark i wsp. przedstawili hipotezę, zgodnie z którą

w niektórych stanach otyłości u ludzi dochodzi do wy-
stąpienia wybiórczej oporności na leptynę, która doty-
czyć ma przede wszystkim procesów pobierania żywno-
ści i termogenezy, przy zachowaniu wzmiankowanej
powyżej aktywności naczyniowej [63]. Zgodnie z tą teo-
rią wysokie stężenie leptyny, którą organizm produkuje
w celu przełamania leptynooporności, jest niewystar-
czające do zmniejszenia masy ciała, lecz skutecznie
uczestniczy w patogenezie powikłań otyłości, nadciś-
nienia tętniczego czy choroby niedokrwiennej serca.

Czynnik martwicy guza – TNF-

α

Fizjologiczne znaczenie produkowanego przez adipo-

cyty TNF-

α związane jest prawdopodobnie z jego udzia-

łem w regulacji masy ciała. Wiele dowodów wskazuje, iż
stężenie TNF-

α wzrasta wraz z nasileniem stopnia otyło-

ści. W warunkach fizjologicznych ekspozycja tkanki
tłuszczowej na wzrastające stężenie TNF-

α hamuje jej

dalszy przyrost [64]. Przewlekle utrzymująca się nad-
mierna masa ciała prowadzi jednak do rozwoju oporno-
ści na działanie TNF-

α, co zaburza opisany powyżej me-

chanizm i prowadzi do dalszego odkładania tłuszczu.

Czynnik martwicy guza jest substancją produkowa-

ną przez tkankę tłuszczową, uczestniczącą w patogene-
zie nadciśnienia, szczególnie związanego z otyłością.
Wykazano, iż w grupie osób z BMI od 27 do 35 kg/m

2

ist-

nieje znamienna statystycznie zależność pomiędzy lo-
cus dla TNF-

α a związanym z otyłością nadciśnieniem

[65]. Dotychczas opisane, potencjalne drogi oddziaływa-
nia TNF-

α wiążą się przede wszystkim z jego pośrednim

wpływem na stymulację insulinooporności [66]. W popu-
lacji rdzennych Kanadyjczyków, w której obserwuje się
szczególnie wysoki wskaźnik chorobowości na cukrzycę,
stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy poziomem
TNF-

α w surowicy a insuliną na czczo, insulinooporno-

ścią, obwodem talii, trójglicerydami na czczo oraz skur-
czowym ciśnieniem tętniczym [67]. W analizie regresji
wykazano, że insulinooporność i SBP były niezależnymi
predykatorami zmian stężenia TNF-

α. W badaniach

własnych, analizując związek TNF-

α ze średnimi warto-

ściami ciśnienia skurczowego (SBP) oraz rozkurczowego
(DBP), w grupie wszystkich otyłych pacjentów (zarówno
z nadciśnieniem, jak i bez nadciśnienia), autorki stwier-
dziły istnienie dodatnich istotnych statystycznie korela-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

94

cji pomiędzy TNF-

α a SBP oraz TNF-α a DBP [68]. Nasilo-

na synteza TNF-

α powoduje zmniejszenie ilości mRNA

dla śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NO), co prowa-
dzi do upośledzonego rozkurczu naczyń w odpowiedzi
na zwiększony przepływ krwi przez naczynia. Inne rozpa-
trywane mechanizmy rozwoju miażdżycy to zwiększenie
syntezy cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1, E-se-
lektyny), sprzyjanie migracji komórek mięśni gładkich
naczyń, nasilenie syntezy czynników wzrostowych oraz
działanie prozakrzepowe.

Adiponektyna

Udokumentowano, że adiponektyna, będąca pro-

duktem adipocytów, wykazuje ochronne działanie
na śródbłonek naczyniowy, a jej niedobór może mieć
istotne znaczenie w rozwoju insulinooporności i miaż-
dżycy. Wykazano jej niższe stężenie w osoczu pacjen-
tów z chorobą niedokrwienną serca, niezależnie od wie-
ku i masy ciała, a także u chorych z ostrym zespołem
wieńcowym [69]. Adiponektyna gromadzi się w miejscu
uszkodzenia śródbłonka i wiąże się z kolagenem typu I,
III i V, które stanowią budulec ściany naczyniowej. Jej
działanie przeciwmiażdżycowe polega na zmniejszaniu
syntezy molekuł adhezyjnych w komórkach endote-
lium, co ogranicza adhezję monocytów [70]. Hamuje też
przekształcanie makrofagów w komórki piankowate,
proliferację komórek mięśni gładkich, nasila zaś pro-
dukcję tlenku azotu. W komórkach śródbłonka adipo-
nektyna hamuje aktywację czynnika jądrowego NF-

κB

na drodze zależnej od cAMP. Czynnik jądrowy NF-

κB,

aktywowany m.in. pod wpływem TNF-

α, odgrywa istot-

ną rolę w regulacji reakcji zapalnych.

Wykazano, że niedobór adiponektyny odgrywa istot-

ną rolę w indukowaniu insulinooporności. Maeda i wsp.
zaobserwowali, że już po 2 tyg. diety bogatotłuszczowej
u myszy z genetycznie uwarunkowanym brakiem adipo-
nektyny rozwijała się ciężka insulinooporność [71].
Yamauchi i wsp. wykazali w swym doświadczeniu [72],
że ekspresja genu APM1 i stężenie adiponektyny ujem-
nie korelują ze stopniem insulinooporności u otyłych
myszy.

Hotta i wsp. ocenili insulinooporność przy użyciu

klamry euglikemicznej u małp Macacca mulata. W bada-
niu tym wykazano odwrotną korelację między stężeniem
adiponektyny a stopniem insulinooporności. Równolegle
z przyrostem masy ciała małp wzrastała insulinoopor-
ność, a stężenie adiponektyny stopniowo obniżało się
[73]. Na ścisły związek insulinooporności ze stężeniem
adiponektyny u ludzi zwrócił uwagę Weyer. W badanej
grupie Indian Pima wykazał niższe stężenie adiponektyny
w porównaniu do dobranej pod względem BMI oraz stop-
nia zaburzeń gospodarki węglowodanowej populacji kau-
kaskiej [74]. Korzystny wpływ na stężenia adiponektyny

obserwowano również pod wpływem terapii tiazolidyne-
dionami. We wspomnianym powyżej badaniu [71],
Maeda i wsp. zaobserwowali bezpośrednią aktywację
promotora adiponektyny oraz zmniejszenie supresyjnego
efektu działania TNF-

α na produkcję adiponektyny przez

adipocyty pod wpływem stosowania tiazolidinedionów.
Rozyglitazon stosowany u osób z cukrzycą typu 2 prowa-
dził do wzrostu stężenia adiponektyny o 130%.

Rezystyna

Dzięki nowoczesnym technikom badawczym ziden-

tyfikowano kolejną substancję produkowaną w tkance
tłuszczowej – bogaty w cysteinę polipeptyd rezystynę.
Część autorów postuluje, iż nadprodukcja rezystyny
przez adipocyty stanowi zjawisko odpowiedzialne
za zwiększoną insulinooporność u osób z otyłością [75].
Uważa się, iż jednym z mechanizmów przeciwcukrzyco-
wego działania tiazolidinedionów jest hamowanie eks-
presji rezystyny w adipocytach.

Grelina

Grelina – endogenny ligand dla receptora stymulują-

cego wydzielanie hormonu wzrostu, wydzielany przez
komórki neuroendokrynne żołądka, bierze udział w regu-
lacji zapasów energetycznych i masy ciała. Grelinę coraz
częściej postrzega się jako jeden z elementów nerwowej
regulacji ciśnienia tętniczego. Wydaje się, że jej niskie stę-
żenia mogą mieć związek z rozwojem nadciśnienia tętni-
czego. Grelina najprawdopodobniej działa bezpośrednio
naczyniorozszerzająco, a także poprzez udział w ośrodko-
wej regulacji ciśnienia. Wiley zaobserwował, że grelina za-
pobiegła wazokonstrykcji spowodowanej endoteliną 1
w próbkach ludzkich tętnic piersiowych pozbawionych
śródbłonka [76]. Okumura i wsp. wykazali, że dotętniczy
wlew greliny spowodował proporcjonalny do dawki
wzrost przepływu przez tętnice przedramienia u ludzi.
Grelina podana dokomorowo aktywuje jądro pasma sa-
motnego i jądro grzbietowe nerwu błędnego [77], a ich
pobudzenie skutkuje spadkiem ciśnienia tętniczego
i zmniejsza aktywność współczulną w nerkach. Istnieją
również liczne dowody, że hiperinsulinemia/insulinoopor-
ność współistnieją z niskim stężeniem greliny [78].
W badaniach własnych (dane niepublikowane) wykazano
niższe stężenie greliny u osób z nadciśnieniem tętniczym
w stosunku do zdrowej grupy kontrolnej.

Glomerulopatia cukrzycowa

Uszkodzenie kłębuszków nerkowych jest ważnym

czynnikiem patogenetycznym rozwoju nadciśnienia
w przebiegu cukrzycy typu 1. Z obserwacji wynika, że
nadciśnienie tętnicze pojawia się równocześnie z wystą-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

95

pieniem mikroalbuminurii i jest raczej konsekwencją,
a nie przyczyną uszkodzenia nerek [79]. Wśród czynni-
ków o potencjalnym znaczeniu w rozwoju mikroalbumi-
nurii w cukrzycy wymienia się przede wszystkim uszko-
dzenie śródbłonka na poziomie kłębuszka nerkowego,
będące odbiciem systemowego uszkodzenia naczyń
związanego z miażdżycą (omówione powyżej) oraz hi-
perfiltrację kłębuszkową. Uszkodzenie nerek jest też
bezpośrednią konsekwencją bezpośredniego działania
czynników metabolicznych: hiperglikemii i AGE oraz he-
modynamicznych. Hiperglikemia nasila gromadzenie
macierzy w mezangium i powoduje hipertrofię jego ko-
mórek oraz indukuje produkcję mRNA i kolagenu typu
I i IV w komórkach kanalików nerkowych [80]. AGE zmie-
niają w sposób niekorzystny własności strukturalne bia-
łek macierzy pozakomórkowej, co zwiększa w nich gro-
madzenie cząstek LDL oraz indukuje syntezę cytokin [81].
Hiperglikemia powoduje też rozszerzenie naczyń kłę-
buszków nerkowych, ze znaczniejszym jednak zmniej-
szeniem oporu tętniczki doprowadzającej. Powoduje to
zwiększenie ciśnienia przesączania i umożliwia bezpo-
średnie przeniesienie ciśnienia systemowego do kłę-
buszka. Następstwem już istniejącego białkomoczu jest
dalsze uszkodzenie podocytów, a wydalone poprzez kłę-
buszki nerkowe białko ulega zwrotnemu wchłanianiu
w kanalikach. Powoduje to zaburzenie ich funkcji oraz
nasila produkcję transformującego czynnika wzrostu

β

i endoteliny, czego skutkiem jest włóknienie kłębusz-
ków, kanalików i śródmiąższu nerek.

Wzrost występowania cukrzycy związany jest ze

zmieniającą się charakterystyką zachodniej populacji.
Nadciśnienie tętnicze często współistnieje z cukrzycą.
Pacjenci z typem 1 rozwijają nadciśnienie w przebiegu
cukrzycy kilka-, kilkanaście lat po jej rozpoznaniu, naj-
częściej równolegle z wystąpieniem objawów uszko-
dzenia nerek. U chorych z cukrzycą typu 2 nadciśnienie
tętnicze rozpoznajemy wcześniej, częstokroć przed po-
stawieniem diagnozy cukrzycy, a współistnienie tych
dwóch stanów jest odpowiedzialne za przyspieszony
rozwój powikłań. Identyfikacja potencjalnie odwracal-
nych czynników ryzyka rozwoju nadciśnienia w cukrzy-
cy ma kluczowe znaczenie w zapewnieniu skutecznej
opieki nad pacjentami, co w istotny sposób zmniejsza
śmiertelność i chorobowość cukrzycy.

Piśmiennictwo

1. Cooper ME. Pathogenesis, prevention and treatment of diabeteic

nephropathy. Lancet 1998; 352: 213-219.

2. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated

metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the
sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-381.

3. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda HP, Stern MP. Clustering of

cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive indivi-
duals. Hypertension 1992; 20: 38-45.

4. Allemann Y, Horber FF, Colombo M, et al. Insulin sensitivity and

body fat distribution in normotensive offspring of hypertensive
parents. Lancet 1993; 341: 327-331.

5. Landsberg L. Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in

the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin
affects blood pressure and why). J Hypertens 2001; 19: 523-528.

6. Hausberg M, Hoffman RP, Somers VK. Contrasting autonomic

and hemodynamic effects of insulin in healthy elderly versus
young subjects. Hypertension 1997; 29: 700-705.

7. Esler M, Lambert G, Brunner-La Rocca HP, et al. Sympathetic nerve

activity and neurotransmitter release in humans: translation
from pathophysiology into clinical practice. Acta Physiol Scan
2003; 177: 275-284.

8. Dunbar JC, Hu Y, Lu H. Intracerebroventricular leptin increases

lumbar and renal sympathetic nerve activity and blood pressure
in normal rats. Diabetes 1997; 46: 2040-2043.

9. Gottsater A, Ryden-Ahlgren A, Szelag B, et al. Cardiovascular auto-

nomic neuropathy associated with carotic atherosclerosis in ty-
pe 2 diabetic patients. Diabet Med 2003; 20: 495-499.

10. Hijmering ML, Stroes ES, Olijhoek J, et al. Sympathetic activa-

tion markedly reduces endothelium-dependent, flow-mediated
vasodilatation. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 683-688.

11. Hall JE. Mechanisms of abnormal renal sodium handling in obe-

sity hypertension. Am J Hypertens 1997; 10 (5 Pt 2): 49S-55S.

12. Hall JE, Hildebrandt DA, Kuo J. Obesity hypertension: role of leptin

and sympathetic nervous system. Am J Hypertens 2001; 14
(6 Pt 2): 103S-115S.

13. Sharma AM, Engeli S, Pischon T. New developments in mecha-

nisms of obesity-induced hypertension: role of adipose tissue.
Curr Hypertens Rep 2001; 3: 152-156.

14. McFarlane SI, Kumar A, Sowers JR. Mechanisms by which an-

giotensin-converting enzyme inhibitors prevent diabetes and
cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003; 91 (12A): 30H-37H.

15. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, et al. Obesity/insulin resi-

stance is associated with endothelial dysfunction: Implications
for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996; 97:
2601-2610.

16. Greene AS, Amaral SL. Angiogenesis in microcirculation and re-

nin-angiotensin-aldosteron system. Curr Hypertens Rep 2002;
4: 56-62.

17. Staessen JA, Thijs L, O’Brien ET. Ambulatory pulse pressure as

predictor of outcome in older patients with systolic hyperten-
sion. Am J Hypertens 2002; 15: 835-843.

18. Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angioten-

sin II is an independent risk factor for cardiovascular disease.
Am J Cardiol 2001; 87: 3C-9C.

19. O’Keefe JH, Lurk JT, Kahatapitiya, et al. The renin-angiotensin-

-aldosteron system as a target in coronary disease. Curr Athe-
roscler Rep 2003; 5: 124-130.

20. Brunner HR. Oral angiotensin-converting enzyme inhibitor in

long term treatment of hypertensive patients. Ann Intern Med
1988; 2: 1317-1325.

21. Paula CA, Sousa MV, Salado MC, et al. Purification and substrate

specificity of an angiotensin converting elastase-2 from the rat
mesenteric arterial bed perfusate. Biochim Biophys Acta 1998;
1388: 227-238.

22. Taylor PD, Poston L. The effect of hyperglycaemia on function

of rat isolated mesenteric resistance artery. Br J Pharmacol
1994; 113: 801-808.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

96

23. Sterin-Borda L, Franchi AM, Borda ES, et al. Augmented throm-

boxane generation by mesenteric arteries from pancreatecto-
mized diabetic dogs is coincident with the vascular tone en-
hancement evoked by Na arachidonate and prostacyclin. Eur
J Pharmacol 1984; 103: 211-221.

24. White RE, Carrier GO. Vascular contraction induced by activa-

tion of membrane calcium ion channels is enhanced in strep-
tozotocin diabetes. J Pharmacol Exp Ther 1990; 253: 1057-1062.

25. Abebe W, MacLeod KM. Protein kinase C-mediated contractile

responses of arteries from diabetic rats. Br J Pharmacol 1990;
101: 465-471.

26. Abebe W, MacLeod KM. Augmented inositol phosphate pro-

duction in mesenteric arteries from diabetic rats. Eur J Phar-
macol 1992; 225: 29-36.

27. Jandeleit-Dahm K, Allen TJ, Youssef S, et al. Is there a role for

endothelin antagonists in diabetic renal disease? Diabetes
Obes Metab 2000; 2: 15-24.

28. Gilbert RE, Rumble JR, Cao Z, et al. Endothelin receptor antago-

nism ameliorates mast cell infiltration, vascular hypertrophy,
and epidermal growth factor expression in experimental dia-
betes. Circ Res 2000; 86: 158-165.

29. Savage MW, Bodmer, CW, Walker AB, et al. Vascular reactivity

to noradrenaline and neuropeptide Y in the streptozotocin-in-
duced diabetic rat. Eur J Clin Invest 1995; 25: 974-979.

30. Cooper ME, Bonnet F, Oldfield M, et al. Mechanisms of diabetic

vasculopathy: an overview. Am J Hypertens 2001; 14: 475-486.

31. Dyer DG, Dunn JA, Thorpe SR, et al. Accumulation of Maillard

reaction products in skin collagen in diabetes and aging. J Clin
Invest 1993; 91: 2463-2469.

32. Lander HM, Tauras JM, Ogiste JS, et al. Activation of the recep-

tor for advanced glycation end products triggers a p21 (ras)-de-
pendent mitogen activated protein kinase pathway regulated
by oxidant stress. J Biol Chem 1997; 272: 17810-17814.

33. Crowley ST, Brownlee M, Edelstein D, et al. Effects of nonenzy-

matic glycosylation of mesangial matrix on prolifaration of me-
sangial cells. Diabetes 1991; 40: 540-547.

34. Vlassara H, Fuh H, Makita Z, et al. Exogenous advanced glyco-

silation end products induce complex vascular dysfunction in
normal animals: a model for diabetic and aging complications.
Natl Acad Sci USA 1992; 89: 12043-12047.

35. King GL, Goodmann D, Buzney S, et al. Receptors and growth-

-promoting effects of insulin and insulin like growth factors on
cells from bovine retinal capillaries and aorta. J Clin Invest
1985; 75: 1028-1036.

36. King GL, Wakasaki H. Theoretical mechanisms by which hyper-

glycemia and insulin resistance could cause cardiovascular
diseases in diabetes. Diabetes Care 1999; 22 (suppl. 3): 31-37.

37. Sowers JR, Sowers PS, Peuler JD. Role of insulin resistance and

hyperinsulinemia in development of hypertension and athero-
sclerosis. J Lab Clin Med 1994; 123: 645-652.

38. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Small, dense low-

-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ische-
mic heart disease in men: prospective results from the Quebec
Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95: 69-75.

39. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk fac-

tor for cardiovascular disease independent of high-density lipo-
protein cholesterol level; a meta-analysis of population-based
prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-219.

40. Gordon D, Rifkind BM. High-density lipoproteins – the clinical

implications of recent studies. New Eng J Med 1989; 321:
1311-1315.

41. Ferraro RT, Eckel RH, Larson DE, et al. Relationship between

skeletal muscle lipoprotein lipase activity and 24-hour macro-
nutrient oxidation. J Clin Invest 1993; 92: 441-445.

42. Leroy P, Dessolin S, Villageois P, et al. Expression of ob gene in

adipocs cells. Regulation by insulin. J Biol Chem 1996; 271:
2365-2368.

43. Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, et al. Receptor-mediated

regional sympathetic nerve activation by leptin. J Clin Invest
1997; 100: 270-278.

44. Haynes WG. Interaction between leptin and sympathetic ne-

rvous system in hypertension. Curr Hypertens Rep 2000;
2: 311-318.

45. Jackson EK, Li P. Human leptin has natriuretic activity in the rat.

Am J Physiol 1997; 272: F 333-338.

46. Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases

arterial pressure. Hypertension 1998; 31: 409-414.

47. Oda A, Taniguchi T, Yokoyama M. Leptin stimulates rat aortic

smooth muscle cell proliferation and migration. Kobe J Med Sci
2001; 47: 141-150.

48. Kang SM, Kwon HM, Hong BK, et al. Expression of leptin recep-

tor (Ob-R) in human atherosclerotic lesions: potential role in
intimal neovascularisation. Yonsei Med J 2000; 41: 68-75.

49. Ring BD, Scully S, Davis CR et al. Systematically and topically

administered leptin both accelerate wound healing in diabetic
ob/ob mice. Endocrinology 2000; 141: 446-449.

50. Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C et al. Biological

action of leptin as an angiogenic factor. Science 1998; 281:
1683-1685.

51. Bouloumie A, Drexler HC, Lafontan M, et al. Leptin, the product of

Ob gene, promotes angiogenesis. Circ Res 1998; 83: 1059-1066.

52. Parhami F, Tintut Y, Ballard A, et al. Leptin enhances the calcifi-

cation of vascular cells: artery wall as a target of leptin. Circu-
lation Res 2001; 88: 954-960.

53. Fruhbeck G. Pivotal role of nitric oxide in the control of blood

pressure after leptin administration. Diabetes 1999; 48: 903-908.

54. Verchione C, Aretini A, Maffei A, et al. Cooperation between in-

sulin and leptin in the modulation of vascular tone. Hyperten-
sion 2003; 42: 166-170.

55. Kujawska-Łuczak M, Bogdański P, Pupek-Musialik D. Czy ist-

nieje bezpośrednia zależność między stężeniem leptyny a war-
tościami ciśnienia tętniczego u otyłych kobiet z nadciśnieniem
tętniczym – wpływ insulinemii i metody oceny stopnia otyło-
ści. Nadciśnienie Tętnicze 2002; 6: 99-106.

56. Agata J, Masuda A, Takada M, et al. High plasma immunoreac-

tive leptin level in essential hypertension. Am J Hypertens
1997; 10: 1171-1174.

57. Hirose H, Saito I, Tsujioka M, et al. The obese gene product,

leptin: possible role in obesity-related hypertension in adole-
scents. J Hypertens 1998; 16: 2007-2012.

58. Kokot F, Adamczak M, Więcek A, et al. Does leptin play a role in

the pathogenesis of essential hypertension? Kidney Blood
Press Res 1999; 22: 154-160.

59. Sheu WH, Lee WJ, Chen YT. High plasma leptin concentrations

in hypertensive men but not in hypertensive women. J Hyper-
tens 1999; 17: 1289-1295.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

97

60. Barba G, Russo O, Siani A et al. Plasma leptin and blood pres-

sure in men: graded association independent of body mass
and fat pattern. Obes Res 2003; 11: 160- 166.

61. Henriksen JH, Holst JJ, Moller S, et al. Elevated circulating leptin

levels in arterial hypertension: relationship to arterio-venous
overflow and extraction of leptin. Clin Sci (Lond) 2000; 99:
527-534.

62. Singhal A, Farooqi IS, Cole TJ, et al. Influence of leptin on arte-

rial distensibility: a novel link between obesity and cardiova-
scular disease? Circulation 2002; 106: 1919-1924.

63. Mark AL, Correia ML, Rahmouni K, et al. Selective leptin resi-

stance: a new concept in leptin physiology with. J Hypertens
2002; 20: 1245-1250.

64. Nisoli E, Briscini L, Giordano A, et al. Tumor necrosis factor al-

pha mediates apoptosis of brown adipocytes and defective
brown adipocyte function in obesity. Proc Natl Acad Sci USA
2000; 97: 8033-8038.

65. Pausova Z, Deslauriers B, Gaudet D, et al. Role of tumor necrosis

factor-alpha gene locus in obesity and obesity-associated hyper-
tension in French Canadians. Hypertension 2000; 36: 14-19.

66. Pupek-Musialik D, Bogdański P, Łuczak M, et al. Tumor necro-

sis factor – alpha – the missing link between obesity and insu-
lin resistance? Atherosclerosis: Risk factors, diagnosis and tre-
atment, Monduzzi Editore 2002; 441-444.

67. Zinman B, Hanley AJ, Harris SB, et al. Circulating tumor necro-

sis factor-alpha concentrations in a native Canadian popula-
tion with high rates of type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocri-
nol Metab 1999; 84: 272-278.

68. Bogdański P, Kujawska-Łuczak M, Łącki J, et al. Ocena stężenia

wybranych interleukin, czynnika martwicy nowotworów, insu-
linemii i leptynemii u otyłych z nadciśnieniem tętniczym. Pol
Merk Lek 2003; 15: 347-351.

69. Miczke A, Bryl W, Bogdański P, et al. Ocena stężenia adiponek-

tyny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Nadciśnie-
nie Tętnicze 2005; 9: 31-36.

70. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothe-

lial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adi-
ponectin. Circulation 1999; 100: 2473-2476.

71. Maeda N, Shimomura I, Kishida K et al. Diet- induced insulin re-

sistance in mice lacking adiponectin/Acrp 30. Nature Medicine
2002; 8: 731-737.

72. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat- derived hormone

adiponectin reverses insulin resistance associated with both li-
poatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7: 941-946.

73. Hotta K, Funahashi T, Bodkin N, et al. Circulating concentra-

tions of adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel
with reduced insulin sensitivity during the progression to type
2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes 2001; 50: 1126-1133.

74. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in

obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resi-
stance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:
1930-1935.

75. Bogdański P, Musialik K, Szulińska M, et al. Ocena stężenia re-

zystyny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zespołem
metabolicznym. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemia-
ny Materii 2006; 2: 116-121

76. Wiley KE, Davenport AP. Comparison of vasodilators in human

internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological an-
tagonist of endothelin-1. Br J Pharmacol 2002; 136: 1146-1152.

77. Okumura H, Nagaya N, Enomoto M. et al. Vasodilatory effect of

ghrelin, an endogenous peptide from the stomach. J Cardio-
vasc Pharmacol 2002; 39: 779-783.

78. Schöfl C, Horn R, Schill T, et al. Circulating ghrelin levels in pa-

tients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 4607-4610.

79. Poulssen PL, Hansen KW, Mogensem CE. Ambulatory blond

pressure in the transition from normo- to microalbuminuria.
A longitudinal study in IDDM patients. Diabetes 1994; 43:
1248-1253.

80. Ayo SH, Radnik RA, Glass WF et al. Increased extracellular ma-

trix synthesis and mRNA in mesangial cells grown in high glu-
cose medium. Am J Physiol 1991; 260: F 185-191.

81. Lee HB, Cha MK, Song KI, et al. Pathogenic role of advanced

glycosylation end products in diabetic nephropathy. Kidney Int
Suppl 1997; 60: S60-S65.