Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Artykuł poglądowy/Review article

Adres do korespondencji:

lek. Paulina Czajka-Francuz, ul. Kisielewskiego 11/18, 41-219 Sosnowiec, e-mail: [e-mail]

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań
sercowo-naczyniowych

The role of postprandial hyperglycaemia in the development
of cardiovascular complications

Paulina Czajka-Francuz

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3, 1: 28-37

S

Słłoow

waa kklluucczzoow

wee:: cukrzyca, hiperglikemia poposiłkowa, choroby układu sercowo-naczyniowego.

K

Keeyy w

woorrddss:: diabetes mellitus, postprandial hyperglycaemia, cardiovascular disease.

S t r e s z c z e n i e

Hiperglikemia poposiłkowa to obecnie uznawany, niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Wciąż nie jest jednak
rutynowo oznaczana w diagnostyce i monitorowaniu pacjentów z cukrzycą typu 2. W niniejszej pracy omówiono badania epidemio-
logiczne i interwencyjne, w których oceniano wpływ leczenia hiperglikemii oraz hiperglikemii poposiłkowej na rokowanie chorych
na cukrzycę typu 2. Przedstawiono mechanizmy, przez które hiperglikemia poposiłkowa najprawdopodobniej przyczynia się do przy-
spieszenia procesów miażdżycowych, oraz możliwości jej leczenia. W świetle obecnej wiedzy wydaje się, że oznaczanie hiperglikemii
poposiłkowej oraz jej leczenie powinno stać się standardem w monitorowaniu chorych na cukrzycę typu 2.

A b s t r a c t

Postprandial hyperglycaemia is considered to be an independent risk factor of cardiovascular disease. However, it is still not
routinely used in diagnosis and monitoring of type 2 diabetic patients. In this paper, epidemiological and interventional studies
evaluating the effect of postprandial hyperglycaemia treatment on the prognosis of type 2 diabetic patients are analyzed. Putative
mechanisms of acceleration of the atherosclerotic process by postprandial hyperglycaemia as well as the possibilities of treatment
are discussed. According to the current evidence, it appears that determination and treatment of postprandial hyperglycaemia
should become standard in monitoring type 2 diabetic patients.

Wstęp

Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią

przyczynę ponad 80% zgonów u chorych na cukrzycę
typu 2. Głównym celem leczenia cukrzycy jest zapobie-
ganie odległym powikłaniom zarówno mikronaczynio-
wym, jak i makronaczyniowym, wpływającym na skró-
cenie oczekiwanego czasu przeżycia w porównaniu

z populacją ogólną średnio o 10–15 lat. Uważa się, że
hiperglikemia 4–5-krotnie przyspiesza rozwój miażdży-
cy tętnic u diabetyków, co spowodowało uznanie cu-
krzycy w 2001 r. w 3. raporcie zespołu specjalistów Na-
rodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (Adult
Treatment Panel III of the National Cholesterol Education
Program – ATP NCEP III) [1] za ekwiwalent choroby
wieńcowej. Cukrzycę typu 2 stwierdza się u 40–50% ho-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

spitalizowanych na oddziałach kardiologicznych [2].
Przyspieszając procesy miażdżycowe, cukrzyca ujawnia
się w różnych postaciach klinicznych choroby wieńco-
wej (niewydolność krążenia, zawał serca, nagły zgon
sercowy), naczyń mózgowych (udar mózgu, przemijają-
cy atak niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack
– TIA), tętnic obwodowych (chromanie przestankowe)
lub trzewnych.

Powikłania naczyniowe stanowią często przyczynę

poważnego kalectwa, przyczyniając się do pogorszenia
jakości życia chorych na cukrzycę – retinopatia cukrzy-
cowa jest najczęstszą przyczyną ślepoty wśród osób do-
rosłych na świecie, nefropatia cukrzycowa odpowiada
za rozwój niewydolności nerek u ok. 30% chorych, a ze-
spół stopy cukrzycowej stanowi częstą przyczynę am-
putacji, przyczyniając się do niezwykle wysokich kosz-
tów leczenia cukrzycy.

W badaniach klinicznych z randomizacją udowodnio-

no, że intensywna kontrola glikemii oraz czynników ryzy-
ka sercowo-naczyniowego (nadciśnienia, hiperlipidemii,
otyłości, palenia papierosów i in.) zapobiega rozwojowi
powikłań makronaczyniowych i mikronaczyniowych za-
równo u pacjentów z cukrzycą typu 1 [3], jak
i 2 [4–7]. Wyniki wymienionych badań (UKPDS, DCCT, Ku-
mamoto Study, Steno-2 Study) wskazują, że aby zapobiec
progresji powikłań sercowo-naczyniowych, konieczne jest
wczesne rozpoznawanie oraz intensywne leczenie hiper-
glikemii. Szczególną rolę w patogenezie powikłań serco-
wo-naczyniowych odgrywa hiperglikemia poposiłkowa.

Mimo że stężenie HbA

1c

pozostaje standardem dłu-

goterminowej kontroli cukrzycy, coraz szerzej dyskutuje
się o wpływie hiperglikemii poposiłkowej jako niezależ-
nego czynnika ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
Sugeruje się, iż pacjenci z większymi wahaniami glike-
mii oraz wyższymi wartościami glikemii poposiłkowej
mogą charakteryzować się wyższym ryzykiem sercowo-
-naczyniowym [8, 9]. Osiąganie docelowych wartości
HbA

1c

może więc nie być wystarczające. Hipotezę tę po-

twierdza zjawisko bardziej nasilonego stresu oksydacyj-
nego oraz zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych
w warunkach zmiennej hiperglikemii niż w warunkach
stałej hiperglikemii [10].

Jednym z pierwszych badań, w których zwrócono

uwagę na rolę hiperglikemii poposiłkowej, było Diabe-
tes Intervention Study [11], którego wyniki potwierdzono
później w badaniu DECODE. W badaniu DECODE wyka-
zano, iż glikemia poposiłkowa zwiększa w znacznie
większym stopniu występowanie ryzyka zachorowania
i zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowe-
go niż stężenie HbA

1c

lub glikemia na czczo. Rolę hiper-

glikemii poposiłkowej potwierdzają inne prace – w ba-
daniu Hoorn przeprowadzonym u starszych osób bez
cukrzycy wykazano, iż wartość glikemii w 2 godz. po do-

ustnym obciążeniu glukozą wiązała się ze zwiększoną
śmiertelnością badanych [12]. W innych pracach – Ho-
nolulu Heart Program oraz Diabetes Intervention Study,
stwierdzono istotną korelację dodatnią między pozio-
mem hiperglikemii w 1. godz. po posiłku a wystąpie-
niem choroby niedokrwiennej serca [13]. W badaniach
Hanefelda [14] udowodniono istnienie związku między
czasem trwania hiperglikemii poposiłkowej a wzrostem
grubości błony wewnętrznej i środkowej naczyń. Z kolei
w badaniu Framingham Offspring Study dowiedziono, iż
wartość glikemii w 2 godz. po obciążeniu glukozą sta-
nowi niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczy-
niowych, zwiększając ryzyko względne o 40% [15].
Obecnie hiperglikemię poposiłkową uznaje się za istot-
ny czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Diagnostyka hiperglikemii poposiłkowej

Hiperglikemia poposiłkowa stanowi duży problem

diagnostyczny. Cukrzyca jest wykrywana i monitorowa-
na głównie za pomocą glikemii na czczo; w ten sposób
wiele przypadków hiperglikemii poposiłkowej oraz nie-
prawidłowej tolerancji glukozy (wartości w 2. godz. testu
OGTT między 140 a 200 mg/dl) pozostaje niewykrytych
i nieleczonych. Ponadto nawet zastosowanie testu do-
ustnego obciążenia glukozą (ang. oral glucose tolerance
test – OGTT) nie umożliwia w pełni wykrycia tego zabu-
rzenia, gdyż jego wyniki nie są łatwo powtarzalne (WHO
zaleca jego 2-krotne powtórzenie w celach diagnostycz-
nych), a wchłanianie 75 g glukozy nie odpowiada proce-
som trawienia mieszanego posiłku zawierającego biał-
ko, tłuszcz i węglowodany. Stwierdzono jednak silną
korelację (r=0,90) między wartościami glikemii po obcią-
żeniu glukozą oraz po posiłku mieszanym [16]. Uznanym
wskaźnikiem długoterminowej kontroli cukrzycy jest
stężenie hemoglobiny glikowanej HbA

1c

. Każdy wzrost

stężenia HbA

1c

o 1% odpowiada zwiększeniu wystąpie-

nia ryzyka powikłań o 21% [6]. Stężenie HbA

1c

to wypad-

kowa stężeń glikemii w ciągu ostatnich 3 mies. Ocenia
się, iż hiperglikemia poposiłkowa odpowiada za 60–80%
stężenia hemoglobiny glikowanej [17]. Oznaczanie he-
moglobiny glikowanej oraz glikemii przygodnej u pa-
cjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy stanowi skutecz-
ny sposób wykrywania hiperglikemii poposiłkowej.
Alternatywnymi metodami wykrywania i monitorowa-
nia hiperglikemii poposiłkowej mogą być ciągłe monito-
rowanie glikemii, dobowy profil glikemii lub oznaczanie
stężenia 1,5-anhydro-D-glucitolu (1,5-AG). Ta ostatnia
metoda jest szczególnie przydatna w oznaczaniu ostrej
hiperglikemii, w tym poposiłkowej, pozwalając na moni-
torowanie wartości w zakresie okołonormoglikemii, pod-
czas gdy stężenie HbA

1c

zmienia się przede wszystkim

w warunkach umiarkowanych i wysokich wartości hi-
perglikemii [18].

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

29

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Patogeneza hiperglikemii poposiłkowej

Patogeneza hiperglikemii poposiłkowej wiąże się

ściśle z patogenezą cukrzycy. W warunkach nasilonej
insulinooporności dochodzi do wyczerpania trzustko-
wych rezerw insuliny i jej względnego niedoboru. Istotną
rolę w patogenezie hiperglikemii poposiłkowej przypisuje
się także genetycznie uwarunkowanym jakościowym za-
burzeniom wydzielania insuliny, takim jak brak wczesnej
fazy wydzielania insuliny czy zaburzenia pulsacyjnego
wydzielania tego hormonu [19]. Niedawno udowodnio-
no, iż zmniejszenie częstości występowania cukrzycy de
novo obserwowane w wielu badaniach, w których sto-
sowano ACE-inhibitory lub antagonistów receptora AT

1

,

wiąże się z aktywnością lokalnego układu renina-angio-
tensyna. Wytwarzana lokalnie w trzustce i działająca
parakrynnie angiotensyna II zmniejsza wydzielanie in-
suliny w sposób zależny od dawki. Lau i wsp. [20] wyka-
zali, iż angiotensyna II w sposób zależny od wielkości
dawki zmniejsza wydzielanie insuliny przez komórki

β,

a blokada ta była całkowicie zniesiona przez zastoso-
wanie antagonisty receptora dla AT

1

– losartanu.

Brak wczesnej fazy wydzielania insuliny jest czułym

prognostykiem rozwinięcia się cukrzycy typu 2, nawet mi-
mo prawidłowych wartości glikemii. Udowodniono, że
utrata wczesnej fazy wydzielania powoduje upośledzenie
tolerancji glukozy po posiłku u osób bez cukrzycy [21].
Brak, opóźnienie lub osłabienie wczesnej fazy wydzielania
insuliny upośledza wykorzystywanie glukozy w tkankach,
wpływa na przedłużenie późnej fazy wydzielania insuliny
oraz uniemożliwia wczesne poposiłkowe hamowanie syn-
tezy glukozy w wątrobie, przyczyniając się do nasilenia
hiperglikemii. Wykazano, iż w cukrzycy typu 2 przywróce-
nie wczesnej fazy za pomocą krótko działających analo-
gów insuliny w znaczący sposób poprawia tolerancję glu-
kozy, zmniejszając jej wydzielanie endogenne [22].

Znaczenie kliniczne hiperglikemii poposiłkowej

Zwiększone ryzyko rozwoju powikłań sercowo-na-

czyniowych dotyczy nie tylko chorych na cukrzycę, ale
także osób, u których stwierdzono hiperglikemię popo-
siłkową oraz prawidłową glikemię na czczo. Wykazano,
że u takich pacjentów ryzyko wystąpienia powikłań ser-
cowo-naczyniowych wzrasta 2-krotnie [23]. Obserwacje
te potwierdzają także inne próby kliniczne. W badaniu
San Luigi Gonzaga Diabetes Study udowodniono, że to
glikemia poposiłkowa, a nie glikemia na czczo jest nieza-
leżnym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentów ser-
cowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2. W kilku innych
badaniach stwierdzono, że hiperglikemia poposiłkowa
oraz hiperglikemia po obciążeniu glukozą wiążą się
z szybszym postępem makroangiopatii cukrzycowej
[24–27]. W badaniu Shiraiwa i wsp. [28] udowodniono, iż

hiperglikemia poposiłkowa stanowi lepszy prognostyk
retinopatii cukrzycowej niż stężenie HbA

1c

, a w Kuma-

moto Study wykazano, iż redukcja hiperglikemii poposił-
kowej zmniejszyła progresję nefropatii i retinopatii.

Molekularne mechanizmy oddziaływania
hiperglikemii poposiłkowej

Hiperglikemia poposiłkowa przyczynia się do wzro-

stu częstości występowania powikłań sercowo-naczy-
niowych przez wiele wzajemnie na siebie oddziałują-
cych, ciągle poznawanych mechanizmów. Na procesy te
składają się m.in. dysfunkcja śródbłonka, nasilenie stre-
su oksydacyjnego, wzrost procesów zapalnych, nasile-
nie procesów krzepnięcia oraz zmiana metabolizmu
tkanki łącznej naczyń.

Wzrost aktywności oksydacyjnej osocza
– nasilenie stresu oksydacyjnego

Tworzenie peroksyazotynu, silnego utleniacza, może

być szczególnie toksyczne dla układu naczyniowego.
Zwiększona produkcja wolnych rodników w odpowiedzi
na hiperglikemię poposiłkową [29] uszkadza śródbłonek
oraz powoduje aktywację płytek krwi i makrofagów.
Do nasilenia stresu oksydacyjnego dochodzi wskutek
zwiększonej produkcji anionów nadtlenkowych przez
mitochondrialny łańcuch transportu elektronów oraz
produkcję tlenku azotu (NO) powstającego przez roz-
przęgnięcie śródbłonkowej syntazy NO (eNOS) oraz in-
dukowanej syntazy NO (ang. inducible nitric oxide syn-
thase – iNOS). W wyniku tych procesów powstaje silny
utleniacz – peroksyazotyn, o działaniu silnie uszkadzają-
cym DNA. Uszkodzenie DNA stymuluje procesy prowa-
dzące do zmniejszenia szybkości glikolizy, transportu
elektronów, tworzenia ATP oraz – w konsekwencji – dys-
funkcji naczyń krwionośnych u pacjentów z cukrzycą.
Istnieją dowody, że u osób z cukrzycą skuteczne lecze-
nie hiperglikemii poposiłkowej może obniżać poposiłko-
we zaburzenia funkcji śródbłonka oraz poziom stresu
oksydacyjnego i nitrozacyjnego. Wykazano, iż wyższe
poziomy glikemii wiążą się z silniejszym stopniem utle-
niania lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). W obrazie
zmian wywoływanych przez stres oksydacyjny mieści
się także utlenianie grup SH białek, co skutkuje unie-
czynnianiem wielu enzymów. Stwierdzono, że redukcja
hiperglikemii poposiłkowej wpływa na kluczowy mecha-
nizm prowadzący do rozwoju powikłań sercowo-naczy-
niowych – obniża poziom stresu oksydacyjnego [30].

Udowodniono, iż odpowiedzią na hiperglikemię po-

posiłkową jest nasilenie stresu oksydacyjnego [29]. We
wspomnianym badaniu porównywano pacjentów z cu-
krzycą typu 2 z osobami bez cukrzycy. Poziom nitrotyro-
zyny był istotnie statystycznie wyższy u osób z cukrzy-

30

Paulina Czajka-Francuz

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

cą na czczo i jeszcze bardziej podwyższony po posiłku.
Poposiłkowego podwyższenia stężenia nitrotyrozyny
nie obserwowano w grupie kontrolnej u osób zdrowych.

Dysfunkcja śródbłonka

Zaburzenia funkcji śródbłonka leżą u podstaw pato-

genezy miażdżycy u pacjentów z cukrzycą. Udowodnio-
no, że ostra hiperglikemia powoduje dysfunkcję śród-
błonka zarówno u chorych na cukrzycę, jak i osób
zdrowych. Wykazano także, iż odpowiedź wazodylata-
cyjna komórek śródbłonka na bodziec glikemiczny w cu-
krzycy jest upośledzona, a stopień tego zaburzenia zależy
od kontroli glikemii. W warunkach hiperglikemii obser-
wuje się także zmniejszone uwalnianie NO przez śród-
błonek [30]. Ponadto udowodniono, że nagły wzrost gli-
kemii powoduje wazokonstrykcję [31]. Mechanizmy
molekularne dysfunkcji śródbłonka, której wynikiem jest
zmniejszona dostępność NO, można przedstawić nastę-
pująco: stres oksydacyjny – aniony nadtlenkowe wytwa-
rzane w mitochondriach w warunkach hiperglikemii ak-
tywują czynnik jądrowy NF

κβ, który zwiększa ekspresję

indukowanej syntazy NO (iNOS). Zwiększenie ekspresji
iNOS nasila z kolei produkcję NO, który w obecności pod-
wyższonego stężenia jonów nadtlenkowych reaguje
gwałtownie, tworząc silny utleniacz – peroksyazotyn. Re-
zultatem jest zmniejszenie dostępności NO dla komórek
śródbłonka oraz produkcja toksycznego peroksyazotynu.
Jony nadtlenkowe hamują także ekspresję śródbłonko-
wej syntazy NO, co jeszcze bardziej przyczynia się
do obniżonej dostępności NO. Efektem jest zmniejsze-
nie wazodylatacji zależnej od NO, co przyczynia się
do rozwoju wystąpienia powikłań sercowo-naczynio-
wych w cukrzycy [32]. W warunkach hiperglikemii do-
chodzi także do zwiększenia przepuszczalności śród-
błonka, co umożliwia przechodzenie utlenionych cząstek
LDL poza łożysko naczyniowe. Cząstki te wykazują wła-
sności chemotaktyczne dla makrofagów, powodując
gromadzenie się makrofagów w ścianie naczynia oraz
wychwyt utlenionych cząstek LDL przez te komórki. Za-
początkowuje to proces przekształcenia się makrofagów
w komórki piankowate, co stanowi jeden z pierwszych
etapów tworzenia blaszki miażdżycowej.

Wzrost nasilenia procesów zapalnych

Rozwój miażdżycy wiąże się z nasileniem procesów

zapalnych, których znaczną intensyfikację w cukrzycy
przypisuje się przynajmniej częściowo tworzeniu i gro-
madzeniu się zaawansowanych końcowych produktów
glikacji – AGEs (ang. advanced glycation end products).
Przemiany lipoprotein mogą zachodzić bez (glikacja) lub
w obecności tlenu (glikooksydacja). AGEs powstają
wskutek nieenzymatycznej glikacji tłuszczów i białek,

podlegając następnie przemianom do trwałych struktur.
Tworzenie AGEs zmienia istotnie strukturę i funkcję lipo-
protein [33]. Udowodniono np. aterogenne działanie gli-
kowanych i glikooksydowanych LDL [34]. Efekt działania
AGEs jest zależny od receptorów dla AGEs (ang. receptor
for advanced glycation end products – RAGE) znajdują-
cych się m.in. w komórkach śródbłonka, mięśni gładkich
ściany naczyniowej oraz makrofagach. Połączenie się
AGEs z RAGE prowadzi do wzrostu tworzenia wewnątrz-
komórkowych wolnych rodników, które aktywują czynnik
jądrowy NF

κβ, co wpływa z kolei na wzrost syntezy wielu

cytokin biorących udział w zapaleniu, m.in. TNF-

α i TNF-β,

IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oraz interferonu

γ, a także ekspresji

molekuł adhezyjnych i nasilenie apoptozy komórek. Nie-
które AGEs stymulują powstawanie kowalentnych wią-
zań krzyżowych między białkami, zmieniając ich struktu-
rę i funkcję. Ponadto AGEs łączą się ze znajdującymi się
na powierzchni komórek receptorami wiążącymi AGEs,
działają prozapalnie, aktywują komórki i sprzyjają proce-
som oksydacji. Podwyższone stężenie AGEs wiąże się
z występowaniem powikłań mikronaczyniowych w cu-
krzycy (m.in. z retinopatią). Związki te mogą również po-
wodować uszkodzenie kłębków nerkowych i włókien ner-
wowych. AGEs przyczyniają się do powstawania i rozwoju
blaszek miażdżycowych. U chorych z cukrzycą zwiększe-
nie produkcji AGEs wywołuje dysfunkcję śródbłonka, ak-
tywację makrofagów oraz upośledzenie funkcji mięśni
gładkich naczyń. AGEs pobudzają również utlenianie LDL
oraz odkładanie utlenionych cząstek LDL. Konsekwencją
stresu oksydacyjnego jest także stymulacja przez cytoki-
ny produkcji w wątrobie białek ostrej fazy [35]. Cytokiny
– przede wszystkim IL-6 oraz TNF-

α – nasilają w wątrobie

tworzenie m.in. białka C-reaktywnego (CRP), białek do-
pełniacza, osoczowego amyloidu C oraz fibrynogenu.
Białko CRP stanowi czuły i silny wykładnik ostrego
i przewlekłego zapalenia naczyń oraz marker wysokiego
ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Jest to białko ostrej
fazy, którego stężenie wzrasta w odpowiedzi na uszko-
dzenie tkanek, infekcje oraz innego rodzaju stymulatory
odpowiedzi zapalnej. W procesach miażdżycowych stęże-
nia CRP są dużo mniejsze niż w infekcjach, mieszcząc się
jeszcze w granicach fizjologii, dlatego w miażdżycy stosu-
je się czułe metody wykrywania tego białka (ang. high
sensitivity CRP – hs-CRP). Dużą ilość białka CRP wykrywa
się jednak, razem z dopełniaczem, w blaszkach miażdży-
cowych, a stężenie mRNA dla CRP jest tam 7-krotnie
wyższe niż w wątrobie [35]. W badaniach eksperymental-
nych opisano miażdżycorodne działania CRP, w tym ak-
tywację układu dopełniacza, nasilenie chemotaksji,
zwiększoną ekspresję cytokin oraz czynnika tkankowego
w monocytach, zwiększenie miejscowych stężeń cząste-
czek adhezyjnych oraz endoteliny 1 w komórkach śród-
błonka, wzmożony wychwyt cholesterolu LDL przez mo-

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

31

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

nocyty i powstawanie komórek piankowatych, a także
obniżenie zawartości i biodostępności śródbłonkowej
syntazy NO [36]. Wykazano, iż obciążenie posiłkiem za-
wierającym węglowodany zwiększa stężenie hs-CRP
w osoczu u zdrowych kobiet w średnim wieku, co wska-
zuje na wzrost procesów zapalnych związanych z hiper-
glikemią poposiłkową [37]. Inne białka ostrej fazy, któ-
rych podwyższone stężenie odnotowano w cukrzycy
typu 2, to inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1),
czynnik von Willebranda oraz lipoproteina a. Wykazano
także, iż w następstwie hiperglikemii poposiłkowej ulega
zwiększeniu wydzielanie interleukin związanych z zapa-
leniem IL-6, TNF-

α oraz IL-18.

Procesy zapalne obejmują także przesunięcie rów-

nowagi między tworzeniem prostacykliny i prostaglan-
dyn na korzyść prostaglandyn (wazokonstrykcja, akty-
wacja płytek) oraz zwiększoną ekspresję komórkowych
cząstek adhezyjnych, takich jak ICAM-1 i VCAM-1 na po-
wierzchni komórek śródbłonka [38]. Cząstki adhezyjne
wpływają na interakcję między komórkami śródbłonka
i leukocytami, wiążąc krążące leukocyty, przyczyniają
się do powstawania komórek piankowatych i tworzenia
blaszki miażdżycowej. Do cząstek tych należą przede
wszystkim ICAM-1, VCAM-1 oraz E-selektyna. Uważa się,
że hiperglikemia poposiłkowa oraz hipertriglicerydemia
zwiększają ekspresję komórkowych cząstek adhezyj-
nych, przez szlak przemian zależny od stresu oksydacyj-
nego. Udowodniono także, iż nagły wzrost glikemii po-
woduje wzrost stężenia niektórych krążących
komórkowych molekuł adhezyjnych oraz cytokin proza-
palnych zarówno u osób zdrowych, jak i z cukrzycą typu
2 [39]. Monocyty i inne komórki fagocytujące, które
w warunkach normoglikemii stanowią istotne źródło
stresu oksydacyjnego, nasilają tworzenie wolnych rod-
ników w warunkach hiperglikemii.

Zwiększona aktywność prozakrzepowa osocza

Udowodniono wpływ hiperglikemii na mechanizmy

nasilające procesy zakrzepowe, m.in. aktywację płytek,
zwiększone wytwarzanie fibrynopeptydu A, fragmen-
tów protrombiny czy czynnika VII. Ponadto wykazano, iż
hiperglikemia poposiłkowa stymuluje nadprodukcję
trombiny.

Zmiana metabolizmu tkanki łącznej

Glikacja proteoglikanów, szczególnie macierzy ze-

wnątrzkomórkowej, powoduje zaburzenie ich metaboli-
zmu. Stwierdzono, iż stężenia glukozy przekraczające
prawidłowy poziom glikemii o 50–100% wpływają
na zmniejszoną ekspresję genu białka rdzeniowego (ang.
core protein). Ponadto udowodniono także, iż dla rozwoju
tkanki chrzęstnej niekorzystne są zarówno okresy hiper-

glikemii, jak i hipoglikemii, które mogą wiązać się z dąże-
niem do ścisłej kontroli glikemii [40]. Wykazano, że hiper-
glikemia koreluje z nasileniem syntezy czynnika wzrostu
tkanki łącznej (ang. connective tissue growth factor
– CTGF) o działaniu prozakrzepowym, biorącym udział
w angiogenezie, syntezie macierzy zewnątrzkomórkowej
oraz proliferacji fibroblastów. W niedawno opublikowanej
pracy stwierdzono, iż zastosowanie siRNA przeciwko
mRNA kodującego CTGF (CTGF-siRNA) zahamowało czę-
ściowo proliferację i migrację komórek mięśni gładkich
naczyń indukowaną przez hiperglikemię. Konsekwencją
zmniejszonej ekspresji genu CTGF było także zmniejsze-
nie odkładania białek macierzy zewnątrzkomórkowej
w komórkach mięśni gładkich naczyń. Wskazuje to
na prawdopodobną rolę tego czynnika w rozwoju powi-
kłań makronaczyniowych wywoływanych przez hipergli-
kemię [41].

Szczególną rolę w powstawaniu niestabilnej blaszki

miażdżycowej przypisuje się metaloproteinazom (ang.
metalloproteinase – MMP), których źródłem w blaszce
miażdżycowej są makrofagi. Metaloproteinazy stanowią
grupę enzymów proteolitycznych odpowiedzialnych
za degradację macierzy zewnątrzkomórkowej. W cukrzycy
zwiększona synteza białek macierzy zewnątrzkomórko-
wej, a także zmniejszona aktywność metaloproteinaz
oraz ich inhibitorów tkankowych (ang. tissue inhibitor of
metalloproteinase – TIMP) mogą przyczyniać się do na-
gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej. Ostatnio
wykazano, iż metaloproteinazy biorą udział w procesach
wzrostu i migracji komórek mięśni gładkich oraz nasilają
syntezę kolagenu [42, 43]. Zwiększona ekspresja tych en-
zymów wiąże się z osłabianiem struktury ściany naczy-
niowej oraz przyczynia się do niestabilności blaszek
miażdżycowych przez degradację macierzy czapeczki
włóknistej i regionów zawiasowych [44]. Udowodniono,
iż sekrecja MMP zależy najprawdopodobniej od aktywacji
czynnika transkrypcyjnego NF

κβ [45]. Czynnik NFκβ jest

współodpowiedzialny także za ekspresję genów kodują-
cych białka kontrolujące odpowiedź immunologiczną
organizmu (np. MHC-I, MHC-II) i reakcję zapalną (np. IL-1,
IL-6, ICAM-1, VCAM-1) genów antyapoptotycznych (A20,
A1, XIAP, C-IAP1, C-IAP2) i kodujących białka regulujące
proliferację komórki. Komórki mięśni gładkich, które we
wstępnych etapach procesu miażdżycowego migrują
do błony wewnętrznej naczynia, pod wpływem cytokin
wytwarzanych przez makrofagi zaczynają wytwarzać ma-
cierz tkanki łącznej, a także wychwytują cholesterol LDL,
prowadząc do wytworzenia blaszki miażdżycowej. Efekt
antyproliferacyjny w stosunku do komórek mięśni gład-
kich wykazuje izomer kwasu retinowego – ATRA (ang. all
trans retionic acid) oraz TGF-

β. Działanie promiażdżycowe

wykazują także peptydy elastynopochodne. Udowodnio-
no, iż peptydy te działają podobnie jak czynniki wzrostu.

32

Paulina Czajka-Francuz

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Receptory elastynowe znajdują się na fibroblastach i mo-
nocytach. Po połączeniu się peptydu z receptorem, w ko-
mórkach dochodzi do napływu jonów wapniowych i wy-
dzielania elastazy, która z kolei stymuluje tworzenie
peptydów elastynopochodnych i zjawisko błędnego koła.

Inne mechanizmy

Zwiększona oksydacja LDL – podwyższone stężenie

utlenionych cząsteczek LDL ma zasadnicze znaczenie
w rozwoju zmian miażdżycowych. Stopień oksydacji LDL
w cukrzycy zależy od stopnia hiperglikemii. Udowodniono,
że po posiłkach u pacjentów z cukrzycą typu 2 oksydacja
LDL się nasila. W cukrzycy dochodzi do zaburzeń metabo-
lizmu lipidów – upośledzenia wychwytu lipoprotein boga-
tych w triglicerydy oraz zmniejszenia zdolności do od-
wrotnego transportu lipoprotein o wysokiej gęstości
(HDL). Oprócz pierwotnych zaburzeń metabolizmu lipidów
w cukrzycy typu 2, dalsze modyfikacje chemiczne lipopro-
tein LDL i HDL mogą przyczyniać się do rozwoju powikłań
sercowo-naczyniowych – dochodzi do tworzenia AGEs,
ALEs (ang. advanced Iipooxydation end products) oraz pro-
duktów peroksydacji lipidów. Przez tworzenie produktów
peroksydacji lipidów rozumieć należy przemiany enzyma-
tyczne lub nieenzymatyczne do peroksylipidów, zapocząt-
kowane przez wolne rodniki. Nadtlenki lipidów ulegają
następnie dalszym reakcjom, tworząc ostatecznie za-
awansowane końcowe produkty lipooksydacji – ALEs. Wy-
kazano wiele działań proaterogennych oksydowanych
LDL oraz lipoprotein zawierających ALEs, do których nale-
żą m.in. zwiększenie proliferacji mięśni gładkich naczyń,
apoptozy komórek śródbłonka, inicjowanie powstawania
komórek piankowatych z makrofagów, aktywacja kinazy
białkowej C, zwiększenie produkcji endoteliny 1, działanie
prozapalne, prozakrzepowe oraz hamowanie enzymów
antyoksydacyjnych [46]. Podobne miażdżycorodne działa-
nia AGEs oraz ALEs mogą wynikać z faktu, iż związki te
mają wspólne metabolity. Sugeruje się, że w obecności
nadmiaru substratu – lipidów lub węglowodanów – do-
chodzi do tworzenia reaktywnych metabolitów oraz cią-
głego wysycenia receptorów, takich jak RAGE, co nasila
procesy miażdżycowe [47].

Rola angiotensyny II i endoteliny 1

Wykazano, iż endotelina 1 (ET-1) jest silnym czynni-

kiem wazokonstrykcyjnym wpływającym także na wzrost
syntezy i odkładania kolagenu oraz fibronektyny u pacjen-
tów z cukrzycą typu 1, co może przyczyniać się do rozwoju
powikłań, takich jak nefropatia.

Angiotensyna II, oprócz działania wazokonstrykcyj-

nego, wpływa aterogennie przez nasilenie proliferacji
i migracji komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej.
Peptyd ten pobudza syntezę substancji pozakomórko-

wej tkanki łącznej w ścianie tętniczej, aktywuje mono-
cyty, zwiększa agregację płytek krwi oraz modyfikuje
cząstki LDL, nasilając w ten sposób powstawanie blasz-
ki miażdżycowej. Stwierdzono, iż angiotensyna II pobu-
dza komórki mięśni gładkich do syntezy kolagenów
typu I i III, fibronektyny oraz glikozaminoglikanów. Po-
nadto pod wpływem angiotensyny II komórki mięśni
gładkich syntetyzują tkankowy inhibitor metaloprote-
inaz typu 1 (TIMP-1), co sprzyja gromadzeniu się tkanki
łącznej w ścianie tętnicy. Angiotensyna II nasila procesy
miażdżycowe także przez inne mechanizmy. Należą
do nich m.in. indukcja syntezy czynników wzrostu
(PDGF, IGF1) i ich receptorów, nasilenie syntezy recepto-
ra

α1-adrenergicznego w komórkach mięśni gładkich,

uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych, na-
silające proliferację i skurcz naczyń, a także wzrost syn-
tezy endoteliny 1, białek macierzy zewnątrzkomórko-
wej. Wśród innych mechanizmów promiażdżycowych
angiotensyny II należy wymienić także nasilanie agre-
gacji trombocytów, wzrost syntezy PAI-1 i PAI-2 (zabu-
rzenie procesów fibrynolizy), a także zwiększoną migra-
cję monocytów i makrofagów do ściany naczyniowej.
Ponadto zarówno angiotensyna II, jak i endotelina 1 sty-
mulują syntezę kolagenu przez aktywację receptorów
nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) [48].

U chorych leczonych na cukrzycę mamy do czynienia

z występującymi po sobie okresami hiperglikemii i hipo-
glikemii. W wyniku tego zjawiska u pacjentów z cukrzycą
występuje skłonność do ketonurii, hipertriglicerydemii,
nadmiernej glikacji białek ustrojowych, zwiększonej krze-
pliwości oraz upośledzenie fibrynolizy. Wykazano, iż na-
wet krótkotrwała hiperglikemia wywołuje istotne efekty
hemodynamiczne – znamienny wzrost skurczowego i roz-
kurczowego ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca,
a także stężenia katecholamin. Wskazuje to na możliwe
negatywne efekty hemodynamiczne nawet krótkotrwa-
łych epizodów hiperglikemii, co może przyczyniać się
do wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych [49].

Mechanizmy te przyczyniają się do zwiększonego

ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych
u pacjentów z cukrzycą typu 2, skrócenia oczekiwanego
czasu przeżycia, kalectwa, obniżonej jakości życia oraz
znacznego zwiększenia kosztów leczenia tej choroby.

Badania interwencyjne – kliniczne możliwości
zapobiegania konsekwencjom hiperglikemii
poposiłkowej

Skoro istnieją dowody, że hiperglikemia poposiłko-

wa jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia po-
wikłań sercowo-naczyniowych, powstaje pytanie, czy
leczenie hiperglikemii poposiłkowej rzeczywiście
zmniejsza to ryzyko?

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

33

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Dane z interwencyjnych badań klinicznych wskazują,

iż leczenie hiperglikemii poposiłkowej zmniejsza progresję
miażdżycy. W badaniu STOP NIDDM – prospektywnym,
kontrolowanym placebo – oceniano 1429 chorych z upo-
śledzoną tolerancją glukozy. Podczas 3-letniej obserwacji
udowodniono, iż zmniejszenie hiperglikemii poposiłkowej
za pomocą akarbozy, leku zmniejszającego hiperglikemię
poposiłkową przez hamowanie

α-glukozydazy w jelicie

cienkim, znamiennie zmniejsza ryzyko wystąpienia zawa-
łu serca (p=0,02), względne ryzyko wystąpienia wszyst-
kich zdarzeń sercowo-naczyniowych o 49% (p=0,03) oraz
ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego o 34%
(p=0,006). Autorzy postulują, iż za rezultaty te – przynaj-
mniej w części – odpowiada redukcja stresu oksydacyj-
nego oraz zmniejszenie zaburzeń funkcji śródbłonka [27]
w wyniku obniżenia hiperglikemii poposiłkowej. W pod-
grupie pacjentów uczestniczących w badaniu STOP-
-NIDDM oceniano także wpływ akarbozy na postęp
miażdżycy mierzony grubością warstwy środkowej tętni-
cy szyjnej (ang. carotid intima-media thickness – CIMT)
u osób z upośledzoną tolerancją glukozy. Wykazano, iż
roczne spowolnienie progresji miażdżycy u chorych przyj-
mujących akarbozę wynosiło 50% w porównaniu z place-
bo [50]. Wskazuje to na istotną rolę hiperglikemii poposił-
kowej w patogenezie miażdżycy, także u pacjentów
z upośledzoną tolerancją glukozy.

W innej pracy porównywano osoby z cukrzycą typu 2,

u których zastosowano leki zmniejszające hiperglikemię
poposiłkową – repaglinid oraz glibenklamid – pochodne
sulfonylomocznika, które powodując długotrwały wy-
rzut insuliny, w mniejszym stopniu wpływają na hiper-
glikemię poposiłkową. W pracy tej wykazano istotne
statystycznie spowolnienie rozwoju miażdżycy mierzo-
nej grubością warstwy środkowej tętnicy szyjnej (CIMT)
u osób leczonych repaglinidem w porównaniu z chorymi
przyjmującymi glibenklamid. Należy zauważyć, iż za po-
mocą obu leków osiągnięto podobną kontrolę glikemii
mierzoną stężeniem HbA

1c

[51]. Jednocześnie udowod-

niono znacznie słabszy związek redukcji progresji miaż-
dżycy z wartościami glikemii na czczo i stężenia HbA

1c

.

Wykazano także, iż terapia repaglinidem – lekiem od-
działującym na hiperglikemię poposiłkową – wiązała się
z istotnym zmniejszeniem nasilenia mechanizmów
związanych z przyspieszoną miażdżycą – zmniejszeniem
stężenia cytokin prozapalnych IL-6 oraz CRP.

Ostatnio opublikowana praca, oceniająca znaczenie

optymalnej kontroli glikemii poposiłkowej u 80 pacjen-
tów z ostrym zespołem wieńcowym (<7,8 mmol/l), po-
twierdziła, iż optymalna kontrola hiperglikemii poposił-
kowej poprawia przepływ krwi w tętnicach ocenianych
angiograficznie w przeciwieństwie do przepływu u pa-
cjentów z suboptymalną kontrolą tego parametru
(

≥7,8 mmol/l) [52].

Niedawno przeprowadzone badania eksperymental-

ne potwierdziły także wpływ hiperglikemii poposiłkowej
na nasilenie niedokrwienia mięśnia sercowego i upo-
śledzenie reperfuzji – niekorzystnym zmianom zapobie-
gało podanie akarbozy normalizującej glikemię poposił-
kową [53].

Hiperglikemia wykazuje niekorzystny wpływ na ro-

kowanie u chorych po zawale serca i udarze mózgu.
W badaniu DIGAMI 1 [54] wykazano, że u pacjentów
z cukrzycą i zawałem serca wlew insuliny z glukozą
w ciągu pierwszych 24 godz. po zawale zmniejsza dłu-
goterminową śmiertelność o 28%. Ponadto stwierdzo-
no, że po średnio 3,4 roku obserwacji ryzyko zgonu u le-
czonych intensywnie zmniejsza się aż o 11%. Wyniki
kolejnego badania – DIGAMI 2 – nie potwierdziły korzy-
ści z wlewu insuliny z glukozą w 1. dobie z następową
terapią insuliną podskórnie przez co najmniej 3 mies.
po zawale u chorych na cukrzycę typu 2. Wykazano jed-
nak, że glikemia jest najważniejszym niezależnym pre-
dykatorem długoterminowej śmiertelności. Udowod-
niono, iż gorsza kontrola glikemii stanowiła niezależny
czynnik ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczy-
niowych [55]. Z badań DIGAMI wynika, iż po zawale ser-
ca najważniejszym celem w leczeniu pacjentów leczo-
nych na cukrzycę pozostaje normalizacja glikemii,
a Polskie Towarzystwo Diabetologiczne nie zaleca zmia-
ny dotychczasowych zasad leczenia chorych na cukrzy-
cę z zawałem serca w związku z szeroko dyskutowany-
mi wynikami badania DIGAMI 2.

W badaniach OPUS-TIMI16Y prowadzonych na gru-

pie 9020 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym ba-
dano zależność między przygodnym poziomem glikemii
a 10-miesięczną śmiertelnością. Wykazano istotny
związek między tymi zmiennymi (p<0,0001) [56]. Wyni-
ki te są zgodne z danymi z badania TACTICS-TIMI 18.
Autorzy sugerują, iż hiperglikemia może być niezależ-
nym predyktorem długoterminowej śmiertelności i jej
oznaczanie może w istotny sposób przyczynić się
do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów
z ostrym zespołem wieńcowym. Wyniki powyższych
prac wskazują na kluczowe znaczenie mechanizmów
związanych z hiperglikemią poposiłkową na rozwój po-
wikłań sercowo-naczyniowych, na które wpływają
wspomniane leki u pacjentów z upośledzoną tolerancją
glukozy bądź cukrzycą. Wydaje się więc, że u osób,
u których zdiagnozowano upośledzoną tolerancję glu-
kozy bądź cukrzycę, powinno się jak najszybciej wdro-
żyć postępowanie normalizujące hiperglikemię poposił-
kową. Postępowanie takie może zmniejszyć całościowe
ryzyko sercowo-naczyniowe oraz liczbę powikłań serco-
wo-naczyniowych przez zmniejszenie stresu oksydacyj-
nego, dysfunkcji śródbłonka oraz zapalenia związanego
z szybszym rozwojem miażdżycy.

34

Paulina Czajka-Francuz

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Biorąc pod uwagę częstość występowania zaburzeń

metabolizmu węglowodanów, wdrożenie terapii – zmia-
ny stylu życia bądź farmakoterapii – może istotnie przy-
czynić się do zmniejszenia chorobowości, śmiertelności
oraz wpłynąć na poprawę jakości życia osób z upośledzo-
ną tolerancją glukozy i cukrzycą typu 2. Wydaje się także,
iż nie można polegać jedynie na wartościach glikemii
na czczo oraz określaniu stężenia HbA

1c

w monitorowa-

niu leczenia cukrzycy. Zatem – w świetle najnowszych
prac – kolejnym celem leczenia u powyższych pacjentów
wydaje się być normalizacja glikemii poposiłkowej.

Leczenie hiperglikemii poposiłkowej

W świetle przedstawionych dowodów niezwykle

ważne jest skuteczne leczenie hiperglikemii poposiłko-
wej oraz osiąganie celu terapeutycznego, minimalizują-
cego wahania poziomu glikemii oraz ryzyko hipoglikemii.
Skuteczne leczenie wymaga stosowania kombinacji die-
ty, wysiłku fizycznego, leków doustnych oraz insuliny.
Spośród leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2
na glikemię poposiłkową wpływają przede wszystkim
inhibitory

α-glukozydazy i krótko działające stymulatory

wydzielania insuliny, takie jak repaglinid czy nateglinid.
Wykazano, że na glikemię poposiłkową normalizują tak-
że niektóre pochodne sulfonylomocznika, odtwarzające
wczesny szczyt wydzielania insuliny. U chorych wymaga-
jących stosowania insuliny do obniżenia glikemii popo-
siłkowej stosuje się krótko działające analogi insuliny
po posiłku dodawane do insuliny zapewniającej podsta-
wowe zapotrzebowanie na ten hormon. Bardzo dobre
wyniki daje także zastosowanie ciągłego podskórnego
wlewu insuliny.

Podsumowanie

Hiperglikemia poposiłkowa stanowi niezależny

czynnik ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczy-
niowych. Zaburzenie to przyczynia się do rozwoju powi-
kłań, głównie przez nasilenie stresu oksydacyjnego.
W badaniu interwencyjnym wykazano, iż skuteczna
normalizacja glikemii poposiłkowej pozwala na reduk-
cję śmiertelności u osób z upośledzoną tolerancją glu-
kozy oraz zmniejsza progresję miażdżycy. Wydaje się,
że badanie i monitorowanie tego parametru powinno
być jednym z podstawowych kryteriów wyrównania
metabolicznego cukrzycy.

Piśmiennictwo

1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third
Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP).
Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High
Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA
2001; 285: 2486-2497.

2. Bartnik M, Rydén L, Ferrari R, et al. The prevalence of abnormal

glucose regulation in patients with coronary artery disease
across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart.
Eur Heart J 2004; 25: 1880-1890.

3. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes

four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control
and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions
and Complications Research Group. N Engl J Med 2000; 342:
381-389.

4. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention

and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes.
N Engl J Med 2003; 348: 383-393.

5. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Intensified multifactorial

intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and
microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet
1999; 353: 617-622.

6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive

bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared
with conventional treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:
837-853.

7. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, et al. Long-term results of

the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2
diabetic patients. Diabetes Care 2000; 23 (Suppl. 2): B21-B29.

8. Hirsh IB, Brownlee M. Should minimal blood glucose variability

become the gold standard of glycemic control? J Diabetes
Complications 2005; 19: 178-181.

9. Hirsh IB. Intensifying insulin therapy in patients with type 2

diabetes mellitus. Am J Med 2005; 118 (Suppl. 5A): 21S-26S.

10. Jones SC, Saunders HJ, Qi W, Pollock CA. Intermittent high

glucose enhances cell growth and collagen synthesis in
cultured human tubulointerstitial cells. Diabetologia 1999; 42:
1113-1119.

11. Hanefeld M, Fisher S, Julius U, et al. Risk factors for myocardial

infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes
lntervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996; 39:
1577-1583.

12. de Vegt F, Dekker JM, Rufie HG, et al. Hyperglycaemia is

associated with all-cause and cardiovascular mortality in the
Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 1999; 42:
926-931.

13. Rodriguez BL, Lau N, Burchfiel CM, et al. Glucose intolerance and

23-year risk of coronary heart disease and total mortality: the
Honolulu Heart Program. Diabetes Care 1999; 22: 1262-1265.

14. Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, et al. Postprandial plasma

glucose is an independent risk factor for increased carotid
intimamedia thickness in non-diabetic individuals.
Atherosclerosis 1999; 144: 229-235.

15. Meigs JB, Nathan DM, D’Agostino RB Sr, Wilson PW; Framingham

Offspring Study. Fasting and postchallenge glycemia and
cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study.
Diabetes Care 2002; 25: 1845-1850.

16. Wolever TM, Chsasson JL, Csima A, et al. Variation of

postprandial plasma glucose, palatability, and symptoms
associated with a standardized mixed test meal versus 75 g oral
glucose. Diabetes Care 1998; 21: 336-340.

17. Cyganek K. Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju

powikłań cukrzycy. Diabet Prakt 2002; 3: 167-171.

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

35

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

18. Dworacka M. Udział ostrej (poposiłkowej) hiperglikemii

w rozwoju i przebiegu choroby niedokrwiennej serca u chorych
na cukrzycę typu 2. W druku.

19. Davies MJ, Rayman G, Grenfell A, et al. Loss of the first phase

insulin response to intravenous glucose in subjects with
persistent impaired glucose tolerance. Diabet Med 1994; 11:
432-436.

20. Lau T, Carlsson PO, Leung PS. Evidence for a local

angiotensingenerating system and dose-dependent inhibition
of glucosestimulated insulin release by angiotensin II in
isolated pancreatic islets. Diabetologia 2004; 47: 240-248.

21. Calles-Escandon J, Robbins DC. Loss of early phase of insulin

release in humans impairs glucose tolerance and blunts thermic
effect of glucose. Diabetes 1987; 36: 1167-1172.

22. Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, et al. Restoration of early

rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of
type 2 diabetic patients. Diabetes 1999; 48: 99-105.

23. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA

diagnostic criteria. Diabetes epidemiology collaborative analysis
of diagnostic criteria in Europe. DECODE Study Group, European
Diabetes Epidemiology Group. Lancet 1999; 354: 617-621.

24. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, et al. Regression of carotid

atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in
type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004; 110: 214-219.

25. Saydah SH, Miret M, Sung J, et al. Postchallenge hyperglycemia

and mortality in a national sample of U.S. adults. Diabetes Care
2001; 24: 1397-1402.

26. Bonora E, Muggeo M. Postprandial blood glucose as a risk factor

for cardiovascular disease in type II

diabetes: the

epidemiological evidence. Diabetologia 2001; 44: 2107-2114.

27. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and

the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients
with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA
2003; 290: 486-494.

28. Shiraiwa T, Kaneto H, Miyatsuka T, et al. Postprandial

hyperglycemia is a better predictor of the progression of
diabetic retinopathy than HbA1c in Japanese type 2 diabetic
patients. Diabetes Care 2005; 28: 2806-2807.

29. Ceriello A, Quagliaro L, Catone B, et al. Role of hyperglycemia

in nitrotyrosine postprandial generation. Diabetes Care 2002;
25: 1439-1443.

30. Ceriello A, Mercuri F, Quagliaro L, et al. Detection of nitrotyrosine

in diabetic plasma: evidence of oxidative stress. Diabetologia
2001; 44: 834-838.

31. Giugliano D, Marfella R, Coppola L, et al. Vascular effects of

acute hyperglycemia in humans are reversed by L-arginine:
evidence for reduced availability of nitric oxide during
hyperglycemia. Circulation 1997; 95: 1783-1790.

32. Wright E Jr, Scism-Bacon JL, Glass LC. Oxidative stress in type 2

diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia. J Clin
Pract 2006; 60: 308-314.

33. Jenkins AJ, Best JD, Klein RL, Lyons TJ. Lipoproteins,

glycoxidation and diabetic angiopathy. Diabetes Metab Res
Rev 2004; 20: 349-368.

34. Lyons TJ, Klein RL, Baynes JW, et al. Stimulation of cholesterol

ester synthesis in human monocyte-derived macrophages by
low-density lipoproteins from type 1 (insulin-dependent)
diabetic patients: the influence of non-enzymatic

glycosylation of low-density lipoproteins. Diabetologia 1987;
30: 916-923.

35. Ridker PM. Role of inflammatory biomarkers in prediction of

coronary heart disease. Lancet 2001; 358: 946-948.

36. Pasceri V, Chang J, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of C-reactive

protein mediated monocyte chemoattractant protein-1
induction in human endothelial cells by anti-atherosclerotic
drugs. Circulation 2001; 103: 2531-2534.

37. Liu S, Manson JE, Buring JE. Relation between a diet with a high

glycaemic load and plasma concentration of high-sensitive
C-reactive protein in middle-aged women. Am J Clin Nutr 2002;
75: 492-498.

38. Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L, et al. Effect of postprandial

hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion
molecules and oxidative stress generation and the possible role
of simvastatin treatment. Diabetes 2004; 53: 701-710.

39. Marfella R, Esposito K, Giunta R, et al. Circulating adhesion

molecules in humans: a role of hyperglycemia and
hyperinsulinemia. Circulation 2000; 101: 2247-2251.

40. Leonard CM, Bergman M, Frenz DA, et al. Abnormal ambient

glucose levels inhibit proteoglycan core protein gene expression
and reduce proteoglycan accumulation during chondrogenesis:
Possible mechanism for teratogenic effects of maternal diabetes.
Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 10113-10117.

41. Liu X, Luo F, Pan K, et al. High glucose upregulates connective

tissue growth factor, expression in human vascular smooth
muscle cells. BMC Cell Biol 2007; 8: 1.

42. Flamant M, Tharaux PL, Placier S. Epidermal growth factor

receptor transactivation mediates the tonic and fibrogenic
effects of endothelin in the aortic wall of transgenic mice.
FASEB J 2003; 17: 327-329.

43. Saito S, Frank GD, Motley ED, et al. Metalloprotease inhibitor

blocks angiotensin SS-induced migration through inhibition of
epidermal growth factor receptor transactivation. Biochem
Biophys Res Commun 2002; 294: 1023-1029.

44. Molloy KJ, Thompson MM, Jones JL, et al. Unstable carotid

plaques exhibit raised matrix metalloproteinase-8 activity.
Circulation 2004; 110: 337-343.

45. McLennan SV, Martell SY, Yue DK. High glucose concentration

inhibits the expression of membrane type metalloproteinase
by mesangial cells: possible role in mesangium accumulation.
Diabetologia 2000; 43: 642-648.

46. Jenkins AJ, Best JD, Klein RL, Lyons TJ. Lipoproteins,

glycoxidation and diabetic angiopathy. Diabetes Metab Res
Rev 2004; 20: 349-368.

47. Fu MX, Requena JR, Jenkins AJ, et al. The advanced glycation

end product, Nepsilon-(carboxymethyl) lysine, is a product of
both lipid peroxidation and glycoxidation reactions. J Biol Chem
1996; 271: 9982-9986.

48. Cosentino F, Hishikawa K, Katusic ZS, Luscher TF. High glucose

increases nitric oxide synthase expression and superoxide
anion generation in human aortic endothelial cells. Circulation
1997; 96: 25-28.

49. Marfella R, Nappo F, de Angelis L, et al. Hemodynamic effects of

acute hyperglycemia in type 2 diabetic patients. Diabetes Care
2000; 23: 658-663.

50. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, et al. Acarbose slows

progression of intima-media thickness of the carotid arteries in

36

Paulina Czajka-Francuz

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073-
1078.

51. Esposito K, Giugliano D, Nappo F, Marfella R. Regression of

carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia
in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004; 110: 214-219.

52. Iijima R, Nakajima R, Sugi K, Nakamura M. Optimal control of

postprandial hyperglycemia improves epicardial blood flow in
both arteries and this beneficial effect might be from improved
coronary endothelial function. Circ J 2007; 71: 1079-1085.

53. Frantz S, et al. Repetitive postprandial hyperglycemia increases

cardiac ischemia/reperfusion injury: prevention by the
alfaglucosidase inhibitor acarbose. FASEB 2005.

54. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, et al. Glycometabolic state

at admission: important risk marker of mortality in
conventionally treated patients with diabetes mellitus and
acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes
and InsulinGlucose Infusion in Acute Myocardial Infarction
(DIGAMI) study. Circulation 1999; 99: 2626-2632.

55. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Rydén L. Intense metabolic

control by means of insulin in patients with diabetes mellitus
and acute myocardial infarction (DIGAMI 2). Effects on mortality
and morbidity. 40

th

Annual Meeting of the European Association

for the Study of Diabetes. 5–9 września 2004 r., Monachium,
Niemcy.

56. Bhadriraju S, Ray KK, DeFranco AC, et al. Association between

blood glucose and long-term mortality in patients with acute
coronary syndromes in the OPUS-TIMI 16 trial. Am J Cardiol
2006; 97: 1573-1577.

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

37