Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

Artykuł poglądowy/Review article

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. Ida Kinalska, Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Akademii

Medycznej, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a, 15-276 Białystok

S t r e s z c z e n i e

Autorzy przedstawili problem narastającej otyłości i zachorowań na cukrzycę typu 2 w końcu XX i na początku XXI wieku. Omówili
przyczyny otyłości, wpływ czynników genetycznych i środowiskowych. Podkreślili rolę centralnej otyłości w rozwoju cukrzycy i cho-
roby niedokrwiennej serca, jak również hiperglikemii.

A b s t r a c t

We evaluate the global epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus in the 20

th

and the early 21

st

century. We take into the

consideration the genetic and environmental factors and their role in the developing of obesity. We underline the role of central
obesity in the pathogenesis of type 2 diabetes and coronary heart disease, as well as hyperglycemia.

Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

Obesity and cardiovascular diseases in diabetes mellitus

Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg

Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Białymstoku

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 1: 54–60

S

Słłoow

waa kklluucczzoow

wee:: cukrzyca, otyłość, insulina, hiperglikemia.

K

Keeyy w

woorrddss:: diabetes mellitus, obesitas, insulin, hyperglicemia.

Definicja i klasyfikacja otyłości

Nadwaga i otyłość są powszechnie rozpoznawane

na podstawie wskaźnika masy ciała – BMI (body mass in-
dex). Wskaźnik ten jest ilorazem masy ciała wyrażonej
w kg przez wzrost wyrażony w metrach do kwadratu.
Omawiany wskaźnik koreluje z całkowitą zawartością
tłuszczu w organizmie u osób dorosłych, nie określa jed-
nak dystrybucji tkanki tłuszczowej. Uważa się, że prawi-
dłowy BMI nie powinien przekraczać 25 kg/m

2

, nadwagę

rozpoznaje się, gdy BMI jest zawarte pomiędzy 25 a
30 kg/m

2

, a otyłość, gdy przekracza 30 kg/m

2

(tab. I).

Z punktu widzenia klinicysty, bardzo istotne jest

również rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Na otyłość
centralną zwrócono uwagę już we wczesnych latach 50.,

kiedy to Morris i wsp. opisali wzrost śmiertelności z powo-
du choroby niedokrwiennej serca u kierowców autobu-
sów w Londynie, którzy odznaczali się większym obwo-
dem talii w porównaniu do konduktorów, którzy byli
bardziej ruchliwi i mieli talię szczuplejszą [1]. W 1956 r.
zasugerowano, że androidalny (męski) typ otyłości jest
ściśle związany z cukrzycą typu 2 oraz miażdżycą [2].
Od tego czasu pojawiła się lawina badań sugerujących, że
tłuszcz brzuszny jest najbardziej wiarygodnym czynni-
kiem zwiastującym wystąpienie zespołu metabolicznego
ze wszystkimi jego składowymi. W tej sytuacji stało się
jasne, że samo BMI nie wystarcza, by określić rodzaj
otyłości. Wprowadzono więc wskaźnik WHR (waist-hip
ratio). Wzrost wskaźnika WHR jest ściśle związany z wy-
stępowaniem choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

[3], a także stanowi silny predyktor choroby wieńcowej
u kobiet [4].

Obecnie diagnostyka otyłości centralnej została

jeszcze bardziej uproszczona. Wprowadzono nowy
wskaźnik, a mianowicie obwód talii. W badaniach
epidemiologicznych wykazano bowiem, że obwód talii
koreluje istotnie z odpowiednimi zakresami BMI i dlate-
go wykorzystuje się go do klasyfikacji otyłości i kontroli
efektów odchudzania. Ryzyko metabolicznych powikłań
otyłości jest minimalne, gdy obwód talii u kobiet wynosi
<80 cm, a u mężczyzn <94 cm. Przy większych obwodach
talii odpowiadających nadwadze (kobiety 80–88 cm,
mężczyźni 94–102 cm) i otyłości (kobiety >88 cm, męż-
czyźni >102 cm), ryzyko powikłań metabolicznych wzra-
sta proporcjonalnie do obwodu talii.

Pomiar tkanki tłuszczowej i beztłuszczowej masy cia-

ła można wykonać metodą bioimpedancji, zaś wydatek
energetyczny można ocenić metodą kalorymetrii pośred-
niej. Przy czym, o ile metoda bioimpedancji elektrycznej
znalazła zastosowanie praktyczne w ośrodkach zajmują-
cych się diagnostyką i leczeniem otyłości, o tyle inne
metody są stosowane jedynie w badaniach naukowych.

Epidemiologia otyłości i cukrzycy typu 2

W ostatnich latach liczba osób z otyłością i nadwagą

dramatycznie wzrosła i spowodowała wystąpienie w kra-
jach rozwiniętych zjawiska, które można określić mianem
epidemii [5]. W europejskim badaniu MONICA wykazano,
że kryterium otyłości osiągnęło aż 22% kobiet i 15% męż-
czyzn, kryterium nadwagi spełniała zaś ponad połowa
ludności Europy [6]. Opublikowane niedawno badania
polskie POL-MONICA BIS, przeprowadzone wśród ludno-
ści zamieszkującej prawobrzeżną Warszawę i byłe woje-
wództwo tarnobrzeskie, wykazały otyłość u porównywal-
nej dla całej Europy liczby kobiet i mężczyzn. Nadmienić
należy, że w Warszawie przypadków otyłości i nadwagi
było znacznie więcej niż w regionie tarnobrzeskim [7].

Jeszcze gorzej sytuacja wygląda w Ameryce Północnej.

Przeprowadzone w USA w latach 1988–1994 badania
NHANES III (National Health and Nutrition Examination
Survey) udowodniły, że problem otyłości dotyczy znacznej
liczby mieszkańców, kryterium otyłości spełniało bo-
wiem 25% kobiet i 20% mężczyzn, z czego u ok. 5,1% po-
pulacji ogromnym problemem okazała się otyłość olbrzy-
mia (BMI >40 kg/m

2

) [8]. Najnowsze badania opublikowa-

ne w roku 2004 donoszą, że w USA ponad 67% populacji
odznacza się nadwagą, a ponad 30% otyłością [8, 9]. Oso-
by te, prócz otyłości, mają często również inne elementy
zespołu metabolicznego. W związku z tym należy przyjąć,
że u ponad 2/3 społeczeństwa wzrasta ryzyko przewle-
kłych chorób metabolicznych [9].

Najpoważniejszą konsekwencją otyłości jest cukrzyca

typu 2. Liczba chorych z cukrzycą typu 2 na świecie także

rośnie w alarmującym tempie. Przewidywana liczba pa-
cjentów na świecie w 2010 r. wyniesie wg International
Diabetes Institute w Melbourne 215,6 mln. Prognozuje się,
że w latach 1994–2010 nastąpi zwiększenie liczby chorych
na cukrzycę o ponad 200%. Jest to oczywiście związane
z otyłością i można już mówić o światowej epidemii cu-
krzycy, która dociera także do Polski [10].

Zmiany naczyniowe w otyłości i rola hiperglikemii

Otyłość pod nieobecność hiperglikemii daje niskie

ryzyko zmian naczyniowych w porównaniu z cukrzycą
typu 2. Natomiast pojawienie się hiperglikemii jest
ważnym, jeśli nie najważniejszym czynnikiem doprowa-
dzającym do wielu powikłań naczyniowych. Zarówno
w badaniach klinicznych, jak i doświadczalnych wyka-
zano, że podwyższone stężenie glukozy we krwi powo-
duje niemal natychmiastową supresję mechanizmów
wazodylatacyjnych, tym głębszą, jeśli hiperglikemia jest
dodatkowo skojarzona z otyłością.

Rola hiperglikemii jako niezależnego czynnika ryzyka

choroby niedokrwiennej serca i rozwoju miażdżycy
została udowodniona w szeregu poważnych badań kli-
nicznych. Natomiast rola glikowanej hemoglobiny (HbA

1c

)

jako wskaźnika wyrażającego glikemię na czczo, glikemię
poposiłkową czy też średnią dobową glikemię, nie jest
dokładnie wyjaśniona. W piśmiennictwie są dowody
na to, że glikemia posiłkowa ma silne powiązanie z choro-
bą niedokrwienną serca, natomiast znacznie słabsze zna-
czenie odgrywa poziom glukozy na czczo. W dalszym
ciągu uważa się, że związek cukrzycy z chorobą niedo-
krwienną serca, która jest w 70–80% przyczyną zgonów
chorych z cukrzycą, nie jest całkowicie zrozumiały [11].

Hiperglikemia aktywuje białkową kinazę C, nasila

tworzenie wolnych rodników tlenowych, zwiększa pulę
proskurczowych prostanoidów i zmniejsza przepływ krwi
regulowany przez NO w śródbłonku. Końcowy efekt tych
działań to redukcja przepływu krwi, ze zmniejszeniem re-
aktywności mikrokrążenia zależnego od śródbłonka [12].

Funkcja śródbłonka naczyniowego
a otyłość i insulinooporność

Pojedyncza warstwa komórek śródbłonka wyściełają-

ca wewnętrzną powierzchnię naczyń stanowi metabolicz-
nie aktywną barierę pomiędzy krwią a tkanką, regulującą
przepływ krwi, dowóz produktów odżywczych, a także
wzrost i różnicowanie komórek mięśni gładkich, adhezję
leukocytów oraz syntetyzującą aktywne związki, jak NO,
prostaglandyny, endotelina 1, angiotensyna II (Ang II), czą-
steczki adhezyjne i wolne rodniki tlenowe. Biorąc
pod uwagę łączną długość naczyń, śródbłonek jest naj-
większym narządem para- i autokrynnym, regulującym

Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

55

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg

56

T

Ta

ab

be

ella

a II.. Klasyfikacja otyłości w zależności od wskaźnika masy ciała i obwodu talii

T

Ta

ab

blle

e II.. Classification of obesity depending on BMI and waist circumference

S

Stto

op

piie

eń

ń o

ottyyłło

ośśccii

B

BM

MII ((k

kg

g//m

m

2

2

))

R

Ryyzzyyk

ko

o p

po

ow

wiik

kłła

ań

ń m

me

etta

ab

bo

olliicczzn

nyycch

h

norma

18,5–24,9

niewielkie

nadwaga

25,0–29,9

nieznacznie podwyższone

otyłość I°

30,0–34,9

podwyższone

otyłość II°

35,0–39,9

poważne

otyłość III°

>40

bardzo poważne

S

Stto

op

piie

eń

ń o

ottyyłło

ośśccii

T

Ta

alliia

a ((ccm

m))

T

Ta

alliia

a ((ccm

m))

R

Ryyzzyyk

ko

o p

po

ow

wiik

kłła

ań

ń m

me

etta

ab

bo

olliicczzn

nyycch

h

k

ko

ob

biie

ettyy

m

mę

ężżcczzyyźźn

nii

norma

<80

<94

niewielkie

nadwaga

80–88

94–102

nieznacznie podwyższone

otyłość

>89

>102

podwyższone

interakcje pomiędzy ścianą naczynia a elementami mor-
fotycznymi krwi. Dla zapewnienia płynności krwi krążącej
oraz sprawnych mechanizmów regeneracji, konieczne
jest zachowanie równowagi między procesem krzepnięcia
krwi a fibrynolizą. Kluczowy element w aktywacji kaskady
krzepnięcia stanowi proces generacji trombiny, natomiast
najistotniejszy element regulujący fibrynolizę to inhibitor
tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1).
Śródbłonek jako źródło tPA (tkankowego aktywatora plaz-
minogenu), siarczanu heparanu i trombomoduliny oraz
powierzchnia o ujemnym ładunku elektrostatycznym,
ogranicza lokalne procesy zakrzepowe. Mediatory wydzie-
lane przez komórki endotelium: insulinopodobny czynnik
wzrostu typu 1 (IGF-1), lokalnie syntetyzowany płytkowy
czynnik wzrostu (PGF) i Ang II, odgrywają kluczową rolę
w regulacji wzrostu i różnicowania komórek mięśni gład-
kich naczyń oraz zjawiska remodelingu. Ponadto pobu-
dzone komórki śródbłonka zdolne są do produkcji media-
torów zapalnych, jak cząsteczki adhezyjne ICAM (intracel-
lular adhesion molecule) i VCAM (vascular adhesion
molecule). Natomiast najważniejsze substancje wydziela-
ne przez śródbłonek o działaniu naczyniorozszerzającym
to tlenek azotu i prostacyklina.

Mięśnie gładkie łożyska naczyniowego są w głównej

mierze odpowiedzialne za obwodową oporność naczynio-
wą. Funkcja naczyń jest regulowana przez liczne sygnały
pochodzące z innych komórek. Ogromną rolę w grze
naczyniowej spełniają mediatory wydzielane przez
środbłonek: NO, prostaglandyny, prostacykliny, endote-
lina, norepinefryna, mastocyty uwalniające szereg
wazoaktywnych substancji, np. histamina, mediatory
zapalne, cząsteczki adhezyjne oraz czynniki chemotak-
tyczne dla monocytów. Obecnie uważa się, że NO jest

najistotniejszym czynnikiem regulującym napięcie ścia-
ny naczyniowej. Podobną rolę odgrywają prostanoidy
w śródbłonku u ludzi zdrowych. Odkryto wiele polimor-
fizmów dotyczących genu syntazy NO, jednak do naj-
częściej dyskutowanych należą polimorfizm 4ab w 4. in-
tronie, który może wpływać na produkcję NO i ryzyko
choroby niedokrwiennej serca, polimorfizm promotora
genu T-786C – hipotetycznie związany ze skurczem tętni-
cy wieńcowej i zawałem serca oraz polimorfizm G984T.

Endogenny NO jest produkowany z aminokwasu

L-argininy, przy udziale enzymu syntazy tlenku azotu,
którego aktywność jest regulowana przez lokalne
stężenie bradykininy. Peptyd ten z kolei działa poprzez
receptor b2 zlokalizowany na powierzchni komórek
śródbłonka i zwiększający generację NO. Tlenek azotu
produkowany w śródbłonku dyfunduje do przestrzeni
podśródbłonkowej, a następnie do komórek mięśni
gładkich. Łączy się tam z grupą hemową cyklazy guany-
lowej i stymuluje generację cGMP (cykliczny guanylo-
monofosforan), co w efekcie powoduje spadek stężenia
wapnia wewnątrzkomórkowego, relaksację miocytów
i rozkurcz światła naczynia. Stałe podstawowe
wydzielanie NO odgrywa prawdopodobnie istotną rolę
w regulacji ciśnienia tętniczego.

Śródbłonek produkuje również substancje o działaniu

naczynioskurczowym, jak endotelina 1, Ang II oraz
niektóre prostaglandyny. Zapewnia więc równowagę po-
między aktywnością czynników rozkurczowych i skurczo-
wych oraz utrzymuje prawidłowe napięcie ściany naczynia.

Obecność receptorów dla insuliny oraz dla IGF-1

i IGF-2 na komórkach śródbłonka, świadczy, że biorą one
udział w homeostazie naczyniowej. Wykazano, że insulina
stymuluje uwalnianie NO i fakt ten zależy od aktywności

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

57

kinazy tyrozynowej receptora insulinowego oraz aktywa-
cji PI-3 kinazy i kinaz Akt. Szlak ten odpowiada także
za regulację zależnego od insuliny wychwytu glukozy.
W warunkach fizjologicznych insulina nie jest silnym wa-
zodylatatorem, jednak odgrywa istotną rolę w wydziela-
niu NO, biorąc udział w zachowaniu homeostazy i inte-
gralności naczynia.

Dysfunkcja śródbłonka towarzysząca otyłości

trzewnej i/lub cukrzycy ujawnia się klinicznie jako upo-
śledzona odpowiedź naczynioruchowa, wynikająca ze
zmniejszonej sekrecji czynników wazodylatacyjnych,
wzmożonego wydzielania mediatorów naczyniozwęża-
jących lub też ze wzrostu wrażliwości na te mediatory.
Jest też wynikiem zaburzenia równowagi pomiędzy
aktywnością czynników prozakrzepowych i fibrynoli-
tycznych oraz nieprawidłowego przebiegu procesów
oksydoredukcyjnych. Utrata ochronnych właściwości
śródbłonka promuje adhezję i agregację płytek krwi i leu-
kocytów, rozwój zmian miażdżycowych oraz przewlekłą
reakcję zapalną w ścianie naczynia.

Hiperglikemia powoduje zmniejszenie produkcji NO

i naczyniorozszerzających prostaglandyn, zwiększa na-
tomiast pulę substancji obkurczających naczynia, prze-
pływ naczyniowy i upośledzający funkcję naczyń.

Ostra hiperglikemia wpływa in vivo na mikro- i ma-

krokrążenie w sposób następujący:
1. Zmniejsza syntezę NO, zwiększając jednocześnie jego

rozpad.

2. Zmiany te występują u ludzi po 30–60 min trwania

hiperglikemii (ok. 300 mg/dl).

3. Po ustąpieniu hiperglikemii jeszcze przez 3–6 godz.

utrzymuje się deficyt NO.

4. Mięśnie gładkie odpowiadają na egzogenny NO

w czasie trwania hiperglikemii i po jej ustąpieniu.

Ponadto ostra poposiłkowa hiperglikemia indukuje

kaskadę wewnątrzustrojowych zjawisk o wyraźnie pro-
aterogennym charakterze, a mianowicie powoduje:
• zaburzenia krzepnięcia, fibrynolizy, czynności płytek

krwi,

• upośledzenie funkcji śródbłonka,
• wzrost ciśnienia tętniczego,
• indukcję procesu zapalnego,
• dyslipidemię,
• wzrost glikooksydacji białek,
• wzmożenie adhezji leukocytów do komórek śródbłonka,
• zaburzenie regulacji apoptozy [13].

Najistotniejszym problem ostrej hiperglikemii jest

fakt, że HbA

1c

nie odzwierciedla tej hiperglikemii [13, 14].

Z tego też powodu do jej monitorowania wprowadza

się obecnie oznaczanie 1,5 anhydro-D-glucitolu (1,5-AG).
1,5-AG jest naturalnym składnikiem surowicy krwi po-

chodzącym z diety. W czasie normoglikemii 1,5-AG
utrzymuje się na stosunkowo stałym poziomie w suro-
wicy krwi. Natomiast szybko reaguje obniżeniem
na zjawienie się hiperglikemii i jest czułym wskaźni-
kiem wahań cukru we krwi [14].

Przewlekła hiperglikemia zmniejsza syntezę NO po-

przez hamowanie aktywności syntazy NO oraz przez
zwiększenie produkcji wolnych rodników, a także po-
przez wzrost aktywności szlaku poliolowego.

Przewlekła hiperglikemia powoduje:

• aktywację białkowej kinazy C i fosfolipazy A2, nasila-

jąc produkcję metabolitów kwasu arachidonowego,

• zwiększenie ekspresji czynników wzrostowych, co wy-

wołuje nasilenie działania wazokonstrykcyjnego,

• wzrost stężenia końcowych produktów glikacji (AGE),

które reagują z odpowiednimi receptorami (RAGE),
nasilając stres oksydacyjny,

• glikację i oksydację LDL,
• wzrost ekspresji jądrowego czynnika transkrypcyjnego

NF

κβ,

• wzrost stężenia molekuł adhezyjnych i zmniejszenie

biodostępności NO,

• wzrost stężenia IL-6, TNF-

α i innych cytokin prozapal-

nych,

• destabilizację blaszki miażdżycowej,
• aktywację PKC i wzrost produkcji DAG (diacyloglicerolu),

co prowadzi do zmniejszenia puli NADPH i zmniejsze-
nia generacji NO,

• nasilenie trombofilii cukrzycowej (wzrost aktywności

PAI-1 i agregacji płytek krwi).

Reasumując, najistotniejszymi zmianami, jakie za-

chodzą w trakcie przewlekłej hiperglikemii towarzyszą-
cej otyłości trzewnej, jest nieenzymatyczna glikacja bia-
łek, nasilenie przemian glukozy w cyklu poliolowym,
zwiększenie powstawania diacyloglicerolu, aktywacja
białkowej kinazy C i nasilenie stresu oksydacyjnego.

Proces nieenzymatycznej glikacji dotyczy białek bło-

ny podstawnej, głównie kolagenu, białek krwi, DNA,
fosfolipidów zawierających grupy aminowe. Nieenzy-
matyczna glikacja polega na kowalencyjnym wiązaniu
glukozy do wolnych grup aminowych. Wczesne etapy
glikacji są odwracalne. Ostateczny produkt tego proce-
su – powiązane krzyżowo polimery białkowe AGE
(advanced glication end products) są nierozpuszczalne
i przyczyniają się do tworzenia wolnych rodników. AGE
poprzez połączenie ze swoistymi receptorami dla koń-
cowych produktów glikacji (RAGE) na komórkach śród-
błonka nasila stres oksydacyjny. Prowadzi to do akty-
wacji transkrypcji czynnika jądrowego

κβ (NF-κβ), który

jest odpowiedzialny za ekspresję cytokin, endoteliny-1
oraz cząsteczek wywołujących adhezję leukocytów. Po-
łączenie z receptorem na makrofagach powoduje uwol-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg

58

nienie cytokin (TNF-

α, IL-1) i czynników wzrostowych

(IGF-1, TGF

β), co nasila proliferację komórek, powstawa-

nie zakrzepów i skurcz naczyń. Glikacja może dotyczyć
materiału genetycznego i doprowadzić do zmiany eks-
presji genów. AGE są niepodatne na procesy degradacji.
Kliniczną metodą określenia nasilenia procesów glikacji
jest pomiar glikowanej hemoglobiny (HbA

1c

), odsetek

której, wg zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetolo-
gicznego, nie powinien przekraczać 6,1%.

Uważa się, że plejotropowy jądrowy czynnik trans-

krypcyjny NF

κβ odgrywa istotną rolę w rozwoju miaż-

dżycy i uszkodzenia tkanek w zespole niedokrwienia,
reperfuzji oraz patogenezie cukrzycy i insulinooporno-
ści. Końcowe produkty glikacji związane z RAGE, oksy-
dowane LDL, angiotensyna II i insulina addycyjnie akty-
wują jądrowy czynnik transkrypcyjny, powodując nasi-
lenie stresu oksydacyjnego, promując procesy zapalne,
zwiększając ekspresję TNF-

α oraz VCAM-1. Z drugiej

strony wykazano, że aktywność NF

κβ jest konieczna do

obrony komórkowej, hamowania apoptozy i prawidło-
wego przebiegu procesów regeneracyjnych w hepatocy-
tach, komórkach mięśni gładkich naczyń oraz układu
nerwowego.

Hiperglikemia prowadzi również do nasilenia prze-

miany glukozy w cyklu poliolowym. Proces ten polega
na przemianie glukozy do alkoholi poliolowych pod wpły-
wem NADPH – zależnej reduktazy aldozy. W procesie tym
powstają poliole (sorbitol), słabo penetrujące przez błony
komórkowe. Dochodzi do akumulacji sorbitolu, obrzęku
i uszkodzenia tkanek. Dzieje się tak głównie w siatkówce
oka, nerwach obwodowych, kłębuszkach nerkowych
i wszędzie tam, gdzie istnieje insulinozależny transport
glukozy. W warunkach fizjologicznych wydajność tego
cyklu jest niewielka, natomiast w wypadku przewlekłej
hiperglikemii – nawet niewielkiej (otyłość trzewna)
– dochodzi do nasilenia przemian glukozy w tym cyklu,
zmienia się stosunek NADH/NADPH oraz obniża się
poziom zredukowanego glutationu, zabezpieczających
komórkę przed działaniem stresu oksydacyjnego. Aku-
mulacja sorbitolu powoduje zmniejszenie puli mioino-
zytolu wewnątrzkomórkowego, który bierze udział
w przekazywaniu sygnału w komórce i reguluje aktyw-
ność Na

+

/K

+

-ATP-azy.

Rola diacyloglicerolu i białkowej kinazy C

Źródłem DAG w komórce w warunkach fizjologicz-

nych są głównie fosfatydyloinozytole błonowe. Inaczej
jest w cukrzycy, gdyż powstawaniu DAG nie towarzyszy
wzrost stężenia drugiego przekaźnika, jakim jest trifos-
foran inozytolu (IP3). Stąd wniosek, że podczas hipergli-
kemii DAG może powstawać z pośrednich produktów
glikolizy. DAG aktywuje szereg kinaz białkowych, w tym
białkową kinazę C. W cukrzycy jest jednak aktywowana

głównie izoforma PKC

β, wykazująca największą wrażli-

wość na DAG. Stymuluje ona fosfolipazę A, co z kolei
aktywuje kaskadę kwasu arachidonowego i zmniejsza
aktywność pompy sodowo-potasowej. W konsekwencji
aktywacja cyklu DAG–PKC

β prowadzi do nasilenia pro-

cesów krzepnięcia, proliferacji i upośledzonego przepły-
wu krwi.

W wyniku wymienionych zdarzeń dochodzi do po-

wstawania wolnych rodników i stresu oksydacyjnego.
Zaburzenia te są głównie wynikiem procesów autook-
sydacji glukozy, nieenzymatycznej glikacji białek, prze-
miany glukozy w cyklu poliolowym oraz aktywacji szla-
ku DAG–PKC, z następowym pobudzeniem fosfolipazy
A2 i kaskady kwasu arachidonowego [15].

Otyłość a choroba niedokrwienna serca

Otyłość w krajach rozwiniętych stanowi jeden z pod-

stawowych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej
serca, lecz dopiero ostatnio zwrócono uwagę na ten fakt
i obecnie traktuje się otyłość na równi z innymi klasycz-
nymi czynnikami ryzyka [14]. Wiąże się to ze wspomina-
nym już wielokrotnie nowym spojrzeniem na rolę tkanki
tłuszczowej w ustroju, nie tylko jako biernego rezerwuaru
energii, lecz przede wszystkim niezwykle aktywnego or-
ganu para- i endokrynnego, zdolnego do syntetyzowania
i uwalniania do krążenia różnych molekuł, które wpływa-
ją na wytworzenie niekorzystnego – aterogennego profi-
lu zmian u otyłego pacjenta.

Miażdżyca rozpoczyna się już w dzieciństwie, gdyż już

wtedy można wykazać obecność depozytów cholesterolu
w makrofagach i komórkach mięśni gładkich naczyń,
a także w dużych tętnicach. U otyłych (BMI >30 kg/m

2

)

młodych ludzi w wieku 15–34 lat, którzy zginęli w wy-
padkach komunikacyjnych, podczas autopsji wykryto
zaawansowaną miażdżycę w postaci blaszek (z obecno-
ścią zwapnień i owrzodzeń) w tętnicach wieńcowych
i w aorcie brzusznej [15]. Występowanie miażdżycy
stwierdzono aż u 60% otyłych osób w wieku 15–19 lat
oraz u 80% otyłych mężczyzn i 70% otyłych kobiet
w wieku 30–34 lat. Badania PDAY (Pathobiological
Determinations of Atherosclerosis in Youth) dowodzą, że
miażdżyca u osób otyłych, młodych dorosłych i młodzie-
ży rozwija się bezobjawowo przynajmniej na 10 lat
przed manifestacją kliniczną choroby.

Chociaż rozwój miażdżycy często zależy od czynni-

ków związanych z otyłością, takich jak nadciśnienie tęt-
nicze, zaburzenie tolerancji glukozy, czy dyslipidemia, to
w trakcie wieloletnich obserwacji (Framingham Heart
Study i Manitoba Study) udokumentowano niezbicie, że
otyłość stanowi niezależny czynnik ryzyka choroby nie-
dokrwiennej serca [15, 16]. Ten związek otyłości z cho-
robą wieńcową jest najbardziej wyraźny u młodych
kobiet (<50. roku życia), co potwierdza, że otyłość przy-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy

59

spiesza proces miażdżycowy. Należy jednak pamiętać,
że otyłość jest czynnikiem ulegającym modyfikacji
i winna być skutecznie zwalczana przy pomocy wszyst-
kich dostępnych metod.

Nie wolno także zapominać, że o ile otyłość obwo-

dowa stanowi ciągle przedmiot dyskusji, o tyle otyłość
brzuszna jest z pewnością predyktorem choroby niedo-
krwiennej serca. Liczne badania potwierdzają, że
tłuszcz trzewny mierzony wskaźnikiem WHR jest nieza-
leżnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej ser-
ca u mężczyzn i prawdopodobnie także u kobiet. Cho-
ciaż pomiar WHR i obwodu talii nie dają perfekcyjnej
odpowiedzi co do ilości tkanki tłuszczowej w organi-
zmie, to są one niewątpliwie proste w wykonaniu i kli-
nicznie użyteczne. Dają nawet bardziej precyzyjną od-
powiedź niż BMI, który w otyłości brzusznej może nie
odbiegać od normy [15, 16].

Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest najpoważ-

niejszym cichym zabójcą milionów ludzi na świecie. Odpo-
wiada za ok. 75–80% zgonów w populacji pacjentów
z otyłością i cukrzycą. Zaś ze wszystkich niekorzystnych
czynników metabolicznych występujących w tej grupie
chorych, największe znaczenie patogenetyczne w rozwo-
ju ChNS wydaje się mieć insulinooporność. Dzięki bada-
niom epidemiologicznym i eksperymentalnym w ciągu
ostatnich 30 lat zostało to rzetelnie udokumentowane.
Cytowane szeroko badanie Paris Prospective Study (obser-
wacja 11-letnia) wykazało istotną korelację między stęże-
niem insuliny w surowicy krwi a śmiertelnością z powodu
ChNS. Również Helsinki Policemen Study, prowadzone
przez 22 lata, udokumentowało znamienny związek mię-
dzy hiperinsulinemią a ryzykiem ChNS i jej następstw.
Wykazano także, że posługiwanie się stężeniem insuliny
w surowicy krwi na czczo, stosowane powszechnie w du-
żych badaniach populacyjnych, stanowi dostatecznie czu-
ły marker insulinooporności.

Mechanizm patogenetyczny łączący hiperinsulinizm,

insulinooporność i ChNS wydaje się być złożony i obej-
muje wiele czynników dotyczących zmian w reaktywno-
ści naczyń, zaburzeń metabolizmu glukozy i lipidów
oraz braku równowagi między układem krzepnięcia
i fibrynolizy. Kluczowe znaczenie wydaje się jednak od-
grywać dysfunkcja środbłonka i toczący się w ścianie
naczynia subkliniczny stan zapalny [17]. Do istotnych
zaburzeń metabolicznych indukowanych przez insulino-
oporność należą także dyslipidemia, z obniżeniem stę-
żenia HDL-cholesterolu i pojawieniem się tzw. małych
gęstych LDL oraz zwiększonym uwalnianiem WKT, oty-
łość brzuszna i zwiększona aktywność hormonalna
i metaboliczna tkanki tłuszczowej trzewnej, upośledzo-
na fibrynoliza, wynikająca ze wzrostu stężenia PAI-1,
a także nadmierna aktywacja układu współczulnego
oraz wzmożona gotowość prozakrzepowa i skurczowa,

wynikająca z utraty fizjologicznego antyagregacyjnego
i wazodylatacyjnego działania insuliny.

Otyłość brzuszna a ryzyko nagłego zgonu
u młodych mężczyzn bez klinicznych objawów
choroby niedokrwiennej serca

W 23-letniej obserwacji ponad 7000 młodych męż-

czyzn w wieku 43–52 lat, biorących udział w badaniu Paris
Prospective Study I, z objawami otyłości brzusznej mierzo-
nymi przy pomocy wskaźników BMI i WHR oraz obwodu
talii, natomiast bez objawów sugerujących ChNS, wyka-
zano 118 nagłych zgonów i 192 ciężkie zawały mięśnia
sercowego. Po dokładnej analizie rodzaju otyłości okazało
się, że 95% nagłych zgonów wystąpiło u mężczyzn z oty-
łością brzuszną, nawet przy prawidłowym wskaźniku BMI
[18, 19]. Tak więc zwiększona ilość tłuszczu trzewnego
i wynikające stąd konsekwencje mogą być mechani-
zmem spustowym nagłego zgonu u młodych mężczyzn.
Tkanka tłuszczowa wisceralna jest źródłem dużej ilości
krążących wolnych kwasów tłuszczowych o udowodnio-
nych właściwościach proarytmicznych, co zostało wyka-
zane zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak
i w obserwacjach klinicznych u ludzi. Najnowsze badania
sugerują także, że przewlekłe nadmierne uwalnianie WKT
może ułatwiać rozwój cukrzycy typu 2 poprzez promowa-
nie rozwoju insulinooporności i upośledzenie sekrecji in-
suliny w mechanizmie lipotoksyczności komórek beta
[20, 21].

Jest to z klinicznego punktu widzenia bardzo ważny

mechanizm, gdyż ostatnio cukrzyca typu 2 została uzna-
na za czynnik ryzyka nagłych zgonów u mężczyzn bez ob-
jawów ChNS. Uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych
odbywa się za pośrednictwem stymulacji układu adrener-
gicznego, co też może być przyczyną zaburzeń rytmu
i zwiększonego ryzyka nagłego zgonu.

Na podstawie szeroko zakrojonych badań prospek-

tywnych wykazano, że tłuszcz trzewny mierzony
wskaźnikiem WHR i/lub obwodem talii może być mar-
kerem nagłego zgonu i ma większe znaczenie diagno-
styczne niż tłuszcz obwodowy mierzony wskaźnikiem
BMI [22, 23].

Reasumując, badania populacyjne prowadzone

od dziesiątków lat udowodniły, że podwyższony poziom
glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby
niedokrwiennej serca, szczególnie u osób z otyłością,
obok takich czynników, jak nadciśnienie tętnicze, hiper-
cholesterolemia, palenie papierosów. Wykazano, że
obok klasycznego już wskaźnika wyrównania cukrzycy,
jakim jest poziom HbA

1c

, w celu prewencji przewlekłych

powikłań należy monitorować i normalizować glikemię
poposiłkową, której to nie odzwierciedla poziom glino-
wanej hemoglobiny.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1

Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg

60

Piśmiennictwo

1. Morris JN. Occupation and coronary heart disease. Arch Intern

Med 1959; 104: 903-907.

2. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities:

a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis,
gout, and uric calculous disease. 1956. Nutrition. 1999; 15: 89-90;
discussion 91.

3. Lakka HM, Lakka TA, Tuomilehto J, et al. Abdominal obesity is

associated with increased risk of acute coronary events in
men. Eur Heart J 2002; 23: 706-713.

4. Prineas RJ, Folsom AR, Kaye SA. Central adiposity and

increased risk of coronary artery disease mortality in older
women. Ann Epidemiol 1993; 3: 35-41.

5. Seidel JC. Time trends in obesity: an epidemiological prospective.

Horm Metab Res 1997; 29: 155-158.

6. WHO MONICA project: MONICA Manual. Revised edition

Geneva. World Health Organization. Cardiovascular Disease
Unit 1990.

8. Flegal KM, Carroll MD, Kuczmarski MJ, et al. Overweight and

obesity in the United States: prevalence and trends. Int J Obes
Relat Metab Disord 1998; 22: 39-47.

7. Rywik S, Pająk A, Broda G i wsp. Częstość występowania nadwagi

i otyłości w wybranych populacjach Polski POL–MONICA BIS
projekt. Med Metabol 2003; 2: 8-15.

9. Lee YH, Pratley RE. The evolving role of inflammation in Obesity

and the Metabolic Syndrome. Curr Diab Rep 2005; 5: 70-5.

10. Tatoń J. Postępowanie w cukrzycy typu 2 oparte na dowodach.

Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002; 14-15.

11. Middelbeek RJ, Horton ES. The role of glucose as an independent

cardiovascular risk factor. Curr Diab Rep 2007; 7: 43-49.

12. Bohlen HG. Mechanisms for early microvascular injury in

obesity and type 2 Diabetes. Curr Hypertens Rep 2004; 6: 60-65.

13. Dworacka M. Ostra hiperglikemia – przyczyny, następstwa oraz

nowe możliwości jej monitorowania u osób z 2 typem
cukrzycy. Diabetologia Pol 2006; 13 (supl. 1).

14. Dungan KM, Buse JB, Larguy J, et al. 1,5-anhydroglucitol and

postprandial hyperglycemia as measured by continuous
glucose monitoring system in moderately controlled patients
with diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1214-1219.

15. Matsubara M, Hayashi N, Jing T, et al. Regulation of endothelial

nitric oxide synthase by protein kinase C. J Biochem (Tokyo) 2003;
133: 773-781.

16. Poirier P, Eckel RH. Obesity and cardiovascular disease. Curr

Atheroscler Rep 2002; 4: 448-453.

17. Goldstein BJ, Scalia R. Adipokines and Vascular Disease in

Diabetes. Curr Diab Rep 2007; 7: 25-33.

19. Zieske AW, Malcom GT, Strong JP. Natural history and risk

factors of atherosclerosis in children and youth: the PDAY
study. Pediatr Pathol Mol Med 2002; 21: 213-237.

20. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, et al. Obesity as an

independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year
follow-up of participants in the Framingham Heart Study.
Circulation 1983; 67: 968-977.

21. Carr M., Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the

metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and
familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease
risk. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2601-2607.

22. Empana JP, Ducimetiere P, Charles MA, et al. Sagittal abdominal

diameter and risk of sudden death in asymptomatic middle-aged
men: the Paris Prospective Study I. Circulation 2004; 110: 2781-
2785.

23. Reaven GM. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia,

essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin
Endocrinol Metab 2003; 88: 2399-403.