Wpływ zakażenia Candida na układ

odpornościowy

Słowa kluczowe: kandydoza, układ odpornościowy.

Keywords: candidiasis, immunological system

dr med. Elżbieta Mierzwińska-Nastalska

1

, dr med. Ewa Rogala

2

1

Katedra Protetyki Stomatologicznej IS AM w Warszawie

2

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Zakażenia grzybicze błony śluzowej jamy ustnej, tchawicy, oskrzeli i płuc są schorzeniami występującymi zarówno we

wczesnym okresie życia, jak również u osób w wieku podeszłym. Większość z nich zaliczana jest do schorzeń

oportunistycznych, wywołanych drobnoustrojami niechorobotwórczymi, występującymi w organizmie ludzi zdrowych, które

mogą być przyczyną choroby u osób z upośledzoną odpornością oraz sprzyjającymi czynnikami miejscowymi i

ogólnoustrojowymi. Zakażenia grzybami drożdżopodobnymi są wywoływane najczęściej przez grzyby rodzaju Candida, a w

szczególności gatunek Candida albicans, rzadziej C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilasis, C. stellatoidea (1,

2, 3, 4).

W układzie oddechowym występuje kandydoza tchawicy, oskrzeli, płuc i opłucnej.

Źródłem mogą być górne drogi oddechowe i przewód pokarmowy, a także zakażenie rozsiane.

Wystąpienie infekcji grzybiczej jest wynikiem powstania sprzyjających warunków zależnych od właściwości komórek grzyba,

komórek nabłonka błony śluzowej oraz czynników miejscowych i ogólnych, które powodują wzmożoną proliferację dotychczas

saprofitycznych grzybów (5, 6). W ostatnich latach wzrosła liczba układowych zakażeń grzybami. Dla kandydozy układowej

typowe jest zajęcie wielu narządów równocześnie. Badania Bodey i wsp. (7) wykazały, że najczęściej zajętymi narządami są

płuca, a następnie przełyk, żołądek i nerki. Szczególnego wymiaru nabrały zakażenia grzybicze w związku z występowaniem

zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). Infekcje grzybicze u tych pacjentów są najczęściej wywoływane przez

Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii (8). Infekcja drożdżakowa błony śluzowej

jamy ustnej i dróg oddechowych jest najczęstszym zakażeniem oportunistycznym u pacjentów z AIDS. Gwałtowne i

niespodziewane namnażanie się obfitych kolonii Candida może stanowić wczesny sygnał ostrzegawczy rozpoczynającej się

choroby (9, 10).

W zakażeniach grzybiczych ważną rolę odgrywają mechanizmy odpornościowe. Infekcje grzybicze rozwijają się u osób z

niedoborami immunologicznymi. Z drugiej strony sama infekcja grzybicza może wpływać na różne parametry układu

odpornościowego. Składniki ścian komórkowych i produkty uwalniane przez grzyby mogą wywierać wpływ na czynność

komórek immunologicznie kompetentnych. W większości przypadków zakażeń grzybiczych wykazano dysfunkcje limfocytów T.

Candida albicans posiada zdolność indukowania komórek supresyjnych, hamujących odpowiedź limfocytów T na mitogeny (11).

We krwi chorych zakażonych Candida wykryto obecność limfocytów T, które hamowały odpowiedź proliferacyjną

autologicznych limfocytów indukowanych fitohemaglutyniną i konkanawaliną A lub swoistymi antygenami C. albicans (12). Jest

prawdopodobne, że komórki supresyjne tłumiące aktywność limfocytów grasiczozależnych w przebiegu zakażenia grzybiczego

są indukowane przez antygeny grzybicze (13).

Leukocyty jednojądrowe (MNC) pochodzące z krwi obwodowej pacjentów z zakażeniem grzybiczym błony śluzowej jamy ustnej

wykazywały obniżoną zdolność do indukcji skórnej angiogenezy u myszy w porównaniu z grupą osób wyleczonych i kontrolą

(angiogeneza indukowana limfocytami - LIA - Lymphocyte Induced Angiogenesis) (14). Niska aktywność angiogenna MNC

pacjentów z zakażeniem grzybiczym była związana ze zjawiskiem supresji. Potwierdzeniem obecności komórek supresyjnych

dla angiogenezy były badania, w których podawano myszom leukocyty jednojądrowe izolowane od chorych, zmieszane z

leukocytami zdrowych dawców. Powodowało to istotnie niższą angiogenezę w porównaniu z angiogenezą wywołaną po

podaniu samych leukocytów zdrowych dawców. Zastosowanie skutecznej terapii, eliminującej zakażenie spowodowało wzrost

aktywności angiogennej leukocytów i zanik obserwowanej przed leczeniem aktywności supresyjnej. Otrzymane wyniki wskazują

na wtórny, w stosunku do infekcji grzybiczej, mechanizm obniżenia aktywności angiogennej, będący wynikiem działania

komórek supresyjnych. Pozostaje to w zgodzie z faktem powrotu do normy aktywności angiogennej leukocytów i braku

obecności komórek supresyjnych dla angiogenezy po zlikwidowaniu zakażenia grzybiczego (14).

Komórkowa aktywność cytotoksyczna zależna od przeciwciał (ADCC - antibody dependent cellular cytotoxicity) stanowi ważny

mechanizm także w obronie przeciwgrzybiczej. Lehr i wsp. (15) stwierdzili brak lub osłabienie reakcji na antygeny C. albicans w

teście cytotoksycznym we wszystkich badanych przypadkach z przewlekłą kandydozą. Obniżoną aktywność cytotoksyczną

komórek mierzoną testem ADCC u pacjentów z zakażeniem grzybiczym błon śluzowych i skóry wykazali także Nair i Schwartz

(16). U pacjentów z zakażeniem grzybiczym błony śluzowej jamy ustnej użytkujących uzupełnienia protetyczne stwierdzono w

75,8% przypadków obniżoną aktywność ADCC leukocytów jednojądrowych izolowanych od tych chorych. Po przeprowadzonym

skutecznym leczeniu przeciwgrzybiczym uzyskano wzrost efektu cytotoksycznego i powrót do wartości plasujących się w

przedziale normy (17).

Ważnym mechanizmem odpowiedzialnym za immunologiczną homeostazę organizmu jest naturalna aktywność cytotoksyczna.

Limfocyty NK wywołują efekt cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworowych oraz pełnią istotną rolę w zwalczaniu

infekcji wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych (18, 19). Komórki NK wykazują zdolność wiązania i hamowania wzrostu

grzybów (20). Silnym stymulatorem aktywności NK jest interferon ( i interleukina-2 (21), jednakże nie stwierdzono wpływu tej

stymulacji na zwiększenie cytotoksyczności komórek NK w stosunku do C. albicans (22).

W badaniach in vitro wykazano, że obecność żywych komórek C. albicans blokuje naturalną aktywność cytotoksyczną

skierowaną na komórki nowotworowe. Efekty te są łączone z możliwością wiązania receptorów CR3 na komórkach NK przez

glukany ściany komórkowej C. albicans (23). Obniżoną aktywność NK u pacjentów z zakażeniem grzybiczym błon śluzowych i

skóry stwierdzili w swoich badaniach Nair i Schwartz (16), natomiast Mierzwińska (24) w grupie pacjentów z kandydozą błony

śluzowej jamy ustnej w przebiegu stomatopatii protetycznych nie wykazała istotnych różnic w aktywności cytotoksycznej

komórek NK w porównaniu z grupą kontrolną.

Znamienną rolę w obronie przeciwgrzybiczej odgrywa odporność nieswoista związana z aktywnością komórek fagocytarnych,

głównie granulocytów obojętnochłonnych. W końcowym etapie procesu fagocytozy dochodzi do zabijania bakterii i grzybów

przez związki o silnym działaniu cytotoksycznym. Uwalnianie wysoce reaktywnych pochodnych tlenowych przez pobudzone

granulocyty indukuje burzę metaboliczną (respiratory burst), z wytworzeniem związków o wysokim potecjale m.in.

grzybobójczym, któremu towarzyszy emisja kwantów energii świetlnej - chemiluminescencja (25, 26, 27, 28).

W badaniach odpowiedzi chemiluminescencyjnej (CL) prawidłowych ludzkich granulocytów obojętnochłonnych (PMN) w

stosunku do komórek C. albicans wykazano szybki wzrost i następnie spadek CL (28). Opsonizacja komórek drożdży przez

przeciwciała, składniki dopełniacza (receptory dla fragmentów Fc - FCRI, FCRII, FCRIII czy C3) powoduje wzrost metabolizmu

tlenowego granulocytów, fagocytozę i uwalnianie enzymów zawartych w ziarnistościach (29, 30, 31).

Prawidłową aktywność CL granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono w przewlekłej kandydozie błon śluzowych i skóry

(Mucocutaneous Candidiasis - MCC) u dwunastoletnich dzieci. Obserwowano nawet zwiększoną odpowiedź granulocytów na

zakażenie grzybicze C. albicans w postaci burzy tlenowej, dającą wzrost chemiluminescencji, w odróżnieniu do ubogiej

odpowiedzi CL monocytów krwi tych pacjentów (32).

Badania przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem grzybiczym błony śluzowej jamy ustnej nie wykazały upośledzenia

aktywności chemiluminescencyjnej (CL) granulocytów obojętnochłonnych (PMN) w odpowiedzi na FMLP w porównaniu z grupą

kontrolną będącą w tym samym przedziale wiekowym co grupa badana, a więc osób starszych wiekiem, u których nie

stwierdzono zakażenia grzybiczego jamy ustnej w badaniu mikologicznym (33). Brak różnic w zdolności do wytwarzania

reaktywnych pochodnych tlenowych o wysokim potencjale grzybobójczym przez neutrofile pacjentów z grzybicą jamy ustnej i

neutrofile grupy kontrolnej może wynikać z obecności w surowicy chorych czynników pobudzających aktywność CL

granulocytów. Jest prawdopodobne, że stymulacja aktywności CL granulocytów badanych chorych jest związana z obecnością

infekcji grzybiczej. Głównie substraty glikoproteinowe i mannany wpływają na komórki immunokompetentne i wydzielane przez

nie cytokiny, które mogą modyfikować funkcję neutrofilów (1, 34, 35, 36, 37). Komórki jednojądrowe krwi pacjentów ze

stwierdzonym zakażeniem grzybiczym błony śluzowej jamy ustnej, użytkujących uzupełnienia protetyczne, wykazywały

zwiększoną zdolność do produkcji interleukiny-2 (38, 39).

Sekrecja czynnika martwicy nowotworu TNF-α (tumor necrosis factor) jest stymulowana przez kolonie kom?rkowe grzybów. U

pacjentów ze stomatopatią protetyczną powikłaną zakażeniem grzybiczym obserwowano wyższe stężenia TNF-α w porównaniu

z grupą kontrolną, w której nie izolowano drożdżaków (40). W badaniach oddziaływania C. albicans na komórki krwi

stwierdzono także zwiększoną produkcję interferonu gamma - IFN-γ oraz interleukiny 1 i czynników wzrostowych (41, 42).

Badania doświadczalne dostarczają danych potwierdzających, że lokalne zakażenie grzybicze może być wystarczającym

bodźcem do oddziaływania na różne parametry układu immunologicznego. Produkty uwalniane przez komórki grzybów mogą

wpływać modulująco na czynność komórek immunologicznie kompetentnych. Wchodzące w skład ściany komórkowej C.

albicans mannany, polisacharydy i mannoproteiny są związane z mechanizmami czynnej supresji, polegającej na hamowaniu

odpowiedzi immunologicznej na nieswoiste antygeny oraz antygeny Candida albicans (19, 43, 44, 45). We frakcjach błony

komórkowej C. albicans wykazano obecność antygenów należących do białek szoku termicznego (hsp - heat shock proteins),

które indukowały odpowiedź immunologiczną ustroju w toku inwazji grzybiczej (46). Przesącza wysoce patogennych dla myszy

szczepów C. albicans obniżały aktywność fagocytarną i grzybobójczą granulocytów i makrofagów oraz hamowały odpowiedź

komórkową i humoralną wobec obcogatunkowych krwinek czerownych. Efekty te łączono z glikoproteinami ściany komórkowej

C. albicans (47).

Zakażenie grzybicze, będące na ogół wynikiem zaburzeń mechanizmów odpornościowych, może powodować dalsze ich

rozkojarzenie przez ujawnienie się modulującego wpływu niektórych składników i produktów Candida albicans na odporność

komórkową, fagocytozę i inne mechanizmy obronne.

Piśmiennictwo u autorek

Autor: Elżbieta Mierzwińska-Nastalska, Ewa Rogala

Źródło: "TERAPIA" NR 3 (105), MARZEC 2001, Strona 50-51