2015-05-05

1

Leczenie napadów padaczkowych

Padaczka


Padaczka to przewlekłe schorzenie OUN charakteryzujące się nawracającymi

drgawkami




Drgawki to objaw będący skutkiem nagłych, niekontrolowanych, zsynchronizowanych

wyładowań neuronalnych

Przyczyny napadów u dorosłych


Idiopatyczne: >75%


Młodzieńcza padaczka miokloniczna (5% - 10% napadów idiopatycznych)



Osoby starsze: udar mózgu > 25%



Uraz głowy: 5% to 25%



Drgawki częściowe złożone: stwardnienie hipokampa >65%



W przypadku pierwszych napadów u osób dorosłych zawsze należy wykluczyć guz

mózgu



Przyczyny drgawek/padaczki


Urazy



Uraz okołoporodowy



Guzy



Zapalenia



Leki



Gorączka



Hipoglikemia



Zaburzenia metaboliczne (kwasica, zasadowica, hyponatremia, hypokalcemia)

Zmiany w obrębie hipokampa

Klasyfikacja napadów



Klasyfikacja napadów jest oparta na manifestacji klinicznej napadu oraz na zapisie

EEG podczas napadu.

Klasyfikacja napadów


I. Częściowe



Proste



Złożone



II. Uogólnione



Toniczno-Kloniczne



Nieświadomości



Toniczne



Atoniczne

Częściowe proste

• Obejmują jedną półkulę

• Dotyczą np. jednej kończyny czy grupy mięśni

• Nie ma zaburzeń przytomności

Częściowe złożone (np. TLE)


Powodują splątanie oraz zaburzenia behawioralne



Automatyzmy



Zaburzenia albo utrata przytomności



Zróżnicowana manifestacja kliniczna

Schematy szerzenia się wyładowań

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

II. Uogólnione


Podczas napadu zaangażowane są obie półkule

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

2015-05-05

2



Podczas napadu zaangażowane są obie półkule



Obecne w około 40% zespołów padaczkowych




Toniczno-Kloniczne



Nieświadomości



Toniczne, atoniczne, kloniczne, miokloniczne



Napady toniczno-kloniczne (GM)


Dwie fazy toniczna i kloniczna



Objawy motoryczne



Masywne wyładowania w EEG

Napady nieświadomości


Kilkusekundowe napady (5-10s)



Brak świadomości napadu



Uogólnione zmiany w EEG

Schemat szerzenia się wyładowań

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

Leczenie padaczki


Zapobieganiu napadom drgawek



Hamowanie postępu choroby



Normalizacja zapisu EEG



Przyczyny występowania napadów padaczkowych

Cechy idealnego leku przeciwpadaczkowego


Wysoka skuteczność



brak napadów



Mało działań niepożądanych



brak nowych problemów dla pacjenta związanych z

leczeniem



Łatwe podawanie



małe ryzyko pomijania dawek



Mało interakcji lekowych



brak konieczności dostosowywania dawek innych leków



Akceptowalny koszt leczenia



koszt leku nie powinien ograniczać jego zastosowania



Poprawa jakości życia

Przyczyny działań niepożądanych


Ogólny podział przyczyn pojawiania się działań niepożądanych leków

przeciwpadaczkowych:


A) błędy w stosowaniu leków



B) interakcje



C) specyficzne cechy leku





Każdy leki przeciwpadaczkowy powinien być wprowadzany do leczenia wolno -

zwiększenie szybkości wprowadzania zwiększa znacząco częstość działań

niepożądanych

Interakcje


Większość interakcji związana jest z metabolizmem wątrobowym




Najistotniejsze znaczenie ma stosowanie induktorów enzymatycznych takich jak

fenytoina, karbamazepina czy fenobarbital




Ale także związane z wchłanianiem czy wiązaniem z białkami...



U około 70% pacjentów z rozpoznaną padaczką udaje się uzyskać remisję drgawek

po włączeniu pierwszego leku




Jedynie 16% spośród osób które nie odpowiedziały udaje się uzyskać remisję przy

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

2015-05-05

3



Jedynie 16% spośród osób które nie odpowiedziały udaje się uzyskać remisję przy

zastosowaniu leków drugiego rzutu

Leki przeciwpadaczkowe - historia

Podstawowe mechanizmy działania leków


Blokowanie kanałów sodowych




Nasilenie aktywności GABA-ergicznej



Blokowanie kanałów wapniowych



Hamowanie transmisji glutaminianergicznej

Leki o działaniu blokującym kanały sodowe


Najlepiej scharakteryzowany mechanizm działania aktualnie dostępnych AED


utrzymanie kanału Na w formie nieaktywnej



blokowanie szerzenia się pobudzeń,



Przykłady leków – fenytoina, karbamazepina

Fenytoina


Blokowanie kanałów sodowych (władowań wysoko-częstotliwościowych) w fazie

inaktywacji (wydłużanie tej fazy)



Zastosowanie


Napady częściowe i uogólnione,



Stan padaczkowy



Neuralgie




Nieliniowa kinetyka



Silne wiązanie z białkami osocza



Słaba rozpuszczalność w wodzie

FENYTOINA


Zaburzenia funkcji poznawczych !



Liczne interakcje (induktor enzymatyczny)




Liczne działania niepożądane:


Istotne działania teratogenne



Ataksja i oczopląs



Hirsutyzm



Przerost dziąseł



Kinetyka „0” rzędu



Zaostrzanie niektórych typów drgawek

Karbamazepina


Blokowanie kanałów sodowych



Zastosowanie w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych toniczno-

klonicznych



Neuralgie (popółpaścowa, trójdzielna)



Stabilizator nastroju

KARBAMAZEPINA


Typowe działania niepożądane:


Autoindukcja metabolizmu (znaczne skrócenie T1/2)



Sedacja



Zaburzenia ze strony p.pok (najczęściej przy zbyt szybkim zwiększaniu dawek)



Zaburzenia obrazu krwi (początkowo płytki, później granulocyty), rzadko anemia

aplastyczna



Zaostrza niektóre postacie napadów (nieświadomości, miokloniczne)



Obniżenie poziomu Na+ retencja płynów, zaburzenia rytmu serca

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

2015-05-05

4



Obniżenie poziomu Na+ retencja płynów, zaburzenia rytmu serca





Okskarbazepina


Podobna strukturalnie do karbamazepiny jest to jej analog ketonowy



Blokowanie kanałów sodowych



Lepszy profil bezpieczeństwa ale mniejsza skuteczność (do uzyskania podobnej

skuteczności niezbędne są dawki o około 50% wyższe niż karbamazepiny)



Aktywny metabolit (eslikarbazepina)



Podstawowe mechanizmy działania leków


Blokowanie kanałów sodowych




Nasilenie aktywności GABA-ergicznej




Blokowanie kanałów wapniowych



Hamowanie transmisji glutaminianergicznej

Nasilenie aktywności GABA-ergicznej - mechanizmy


Kluczowym elementem działania GABA jest receptor GABA-A



Pobudzenie tego receptora ma działanie hamujące na neurony OUN

Fenobarbital (Luminal)


Mechanizm działania


Wydłużenie mediowanego przez GABA czasu otwarcia kanału chlorowego (GABA-

A)



Względnie rzadko używany z powodu znacznej sedacji i zaburzeń poznawczych,

chociaż poza tym mało toksyczny



Przy przewlekłej terapii może negatywnie wpływać na układ krwiotwórczy




Lek z wyboru u noworodków i niemowląt

Benzodiazepiny


Zwiększają częstość otwarcia kanału chlorowego związanego z GABA



Nasilają działanie endogennego GABA



Leki stosowane doraźnie w celu przerwania napadów



Rzadko stosowane przewlekle z powodu sedacji, miorelaksacji itd..

TIAGABINA



Stosowana głównie w terapii dodanej w leczeniu napadów częściowych



hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego GABA przez blokowanie

transportera GABA (głównie GAT-1)

WIGABATRYNA (VGB)



Strukturalny analog GABA, który nieodwracalnie wiąże się z aktywnym miejscem

transaminazy GABA enzymem rozkładającym GABA



VGB powoduje istotny wzrost stężenia GABA w mózgu



Rzadko stosowana z powodu częstego wywoływania zaburzeń widzenia



Najczęściej podawana jako lek trzeciego rzutu w zespołach padaczkowych u dzieci

Podstawowe mechanizmy działania leków


Blokowanie kanałów sodowych



Nasilenie aktywności GABA-ergicznej




Blokowanie kanałów wapniowych



1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

2015-05-05

5




Hamowanie transmisji glutaminianergicznej

Blokowanie kanałów wapniowych

Etosuksymid


Mechanizm działania


blokuje kanały Ca2+ typu T w neuronach wzgórza



Lek z wyboru w napadach typu absence



Nie działa na kanały sodowe dlatego nie działa w napadach toniczno-klonicznych



Działania niepożądane


Zaburzenia ze strony p. pok.



Zaburzenia ośrodkowe: senność, pobudzenie, euforia, agresywność, lęk



Rzadko zaburzenia alergiczne oraz zaburzenia obrazu krwi





Pregabalina


Ból neuropatyczny pochodzenia obwodowego i ośrodkowego u osób dorosłych.



Padaczka w leczeniu skojarzonym napadów częściowych u dorosłych,



Uogólnione zaburzenia lękowe u dorosłych.



pregabalina to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)(kwas(S)-3-

(aminometylo)-5-metyloheksanowy).



Pregabalina wiąże się z podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę

napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym.

Podstawowe mechanizmy działania leków


Blokowanie kanałów sodowych



Nasilenie aktywności GABA-ergicznej



Blokowanie kanałów wapniowych




Hamowanie transmisji glutaminianergicznej

Hamowanie transmisji glutaminianergicznej


Kanały NMDA i AMPA pobudzane podczas depolaryzacji odpowiedzialne za zbyt silną

aktywację neuronalną




Pobudzenie ich powoduje napływ jonów Na+ i Ca+ do wnętrza komórki

Leki o działaniu mieszanym

Kwas walproinowy


Blokowanie kanałów sodowych ale punkt uchwytu inny niż CBZ



Blokowanie kanałów Ca++ typu T



Nasilenie transmisji GABA-ergicznej??



Działania niepożądane:


Wzrost wagi



Wypadanie włosów



wpływ endokrynny , zaburzenia miesiączkowania, POS (zespół policystycznych

jajników)



Działania teratogenne



Uszkodzenie trzustki, wątroby

FELBAMAT


Blokuje receptory jonotropowe dla kwasu glutaminowego typu NMDA



Blokuje kanały Na



Blokuje kanały Ca++ typu L



Z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań stasowania felbamatu, stosuje się go

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

2015-05-05

6



Z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań stasowania felbamatu, stosuje się go

jedynie u chorych z ciężką padaczką częściową lub zespole Lennox-Gastauta którzy

nie reagują na inne leki przeciwpadaczkowe



TOPIRAMAT


Jest pochodną D-fruktozy i początkowo miał być używany jako lek przeciwcukrzycowy



Blokowanie działania receptorów jonotropowych dla aminokwasów pobudzających

typu AMPA



Blokowanie napięciowo zależnych kanałów sodowych



blokowanie kanałów Ca++



Zwiększenie częstości otwarcia kanału dla jonów Cl- w obrębie receptora GABA

LAMOTRYGINA


Mechanizm


blokuje napięciowo zależne kanały sodowe



hamuje kanały wapniowe typu L



hamuje uwalnianie aminokwasów pobudzających: glutaminianu i asparaginianu





Wskazania:


Napady częściowe i uogólnione (monoterapia i politerapia)



Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej





Działania niepożądane:


Zamiany skórne



Interakcja z VPA (VPA hamuje glukuronidację LTG)

ZONISAMID

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

LEVETIRACETAM


Najbardziej j prawdopodobnym mechanizmem działania LEV jest wiązanie z białkiem

pęcherzyków synaptycznych SV2A. Po związaniu z pęcherzykami dochodzi do

zmniejszenia szybkości ich uwalniania przez co dochodzi do zmniejszenia uwalniania

neuroprzekaźników



Inne mechanizmy o mniejszym znaczeniu :


Odwracanie hamowania prądów neuronalnych Cl dokomórkowych (związanych z

GABA- i glicyną ) wywołanych przez negatywne modulatory allosteryczne (cynk i ß-

karboliny)



Częściowe hamowanie kanałów wapniowych

Lakozamid


Lakozamid nasila wolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów Na+ i ogranicza

częstotliwość wyładowań



Wiąże się także z białkiem CRMP-2 (collapsin response mediator protein 2)

odpowiedzialnym za różnicowanie neuronalne oraz tworzenie nowych połączeń

synaptycznych.




Zastosowanie kliniczne leku: napady częściowe i częściowe wtórnie uogólnione

oporne na leczenie.



Stan padaczkowy


Jest to stan zagrożenia życia najczęściej z powodu układowego niedotlenienia,

kwasicy oraz niewydolności krążenia wymagający natychmiastowego leczenia.



Występuje wówczas gdy między kolejnymi napadami drgawek upływa bardzo krótki

okres czasu a pacjent nie odzyskuje przytomności, całkowity czas występowania

napadów wynosi co najmniej 30 min.

Leczenie stanu padaczkowego

1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54

2015-05-05

7

Leczenie stanu padaczkowego


Benzodiazepiny i.v. (np.. Klonazepam, diazepam lub lorazepam).



Fenytoina i.v.



Walproiniany i.v.




W przypadku braku efektu znieczulenie ogólne (tiopental)

KONIEC

Kilka uwag na temat prawa jazdy


Dostępność prawa jazdy kat. B


po 1 roku wolnym od drgawek (także w trakcie przyjmowania leków)



Po trzech latach występowania jedynie napadów podczas snu



Kategoria C i D


Min. okres wolny od napadów 10 lat po odstawienia leków p. padaczkowych



1
2

1

2

3

4

1

2

5
6
7

8

1

2

9

10

11
12

1

2

13

14

15
16

17
18

19

20

21

22
23

24

25

1

2

26

27

28

1

2

29

30

31

32

33

34
35

36

37

38
39

40

1

2

41

42

43
44

1

2

45

1

2

46

47

48

49

50

1

2

51

1

2

52

53
54