1

Podstawy toksykologii klinicznej

1.Epidemiologia ostrych zatruć

• w Polsce ostre zatrucia wymagające

leczenia szpitalnego - 40 tys./rok

• 5% ofiar zatruć wymaga hospitalizacji
• Śmiertelność wśród hospitalizowanych

1-2% + kilka tysięcy zgonów na
miejscu wypadku

• Śmiertelne zatrucia – najczęściej

dorośli, częściej samobójcze niż
przypadkowe

• dzieci < 6 r.ż. → > 50% zatruć, ale

tylko 3% zgonów

Najczęstsze drogi narażenia:

• skórna – 87%
• doustna – 74%
• narażenie narządu wzroku – 6%
• wziewna – 5%
• ukąszenia i użądlenia – 3%
• iniekcje pozajelitowe – 0,3%

Najczęściej zatrucia lekami p-bólowymi,

środkami czyszczącymi, kosmetykami

Najczęściej zgony w wyniku zatruć:

NLPZ, leki uspokajające, p-psychotyczne,
p-depresyjne, pobudzające i narkotyki,
metanol, CO

Środki farmaceutyczne są powodem 41%

zatruć ogółem i 75% ciężkich i
śmiertelnych zatruć

Najczęstsze przyczyny zatruć przypadkowych:

niewłaściwe stosowanie chemikaliów

w pracy lub w czasie zabawy

niewłaściwe oznaczenia produktów
nieczytelne etykiety
nieprawidłowa identyfikacja substancji

nieoznaczonych

samoleczenie się
błędy w dawkowaniu (lekarze,

farmaceuci, pielegniarki, rodzice
dzieci, osoby w wieku podeszłym)

nadużywanie leków lub niewłaściwe

zażywanie leków

Najczęstsze przyczyny zatruć zamierzonych:

samobójstwa
spożycie alkoholu etylowego

2. Podstawowe pojęcia w toksykologii
klinicznej

Trucizna – każda substancja, która
wprowadzona do ustroju na jakiejkolwiek
drodze, w stosunkowo małej ilości, wskutek
swych właściwości chemicznych lub
fizykochemicznych
może wywołać zmiany morfologiczne lub
czynnościowe organizmu, których wynikiem
jest choroba lub śmierć.
Urzędowy wykaz substancji niebezpiecznych
Dz.U. 05.201.1674

Substancja toksyczna: trucizna (substancja
chemiczna niebędąca produktem przemian
metabolicznych) + toksyna (substancja trująca
powstająca w procesach metabolicznych
organizmów żywych - jad węży, pająków,
toksyny roślin, grzybów, bakterii)

Ksenobiotyk – substancja chemiczna
niebędąca naturalnym składnikiem żywego
organizmu

Zatrucie – wystąpienie niekorzystnych
objawów w następstwie narażenia na
działanie
związków chemicznych.

Efekt jest to każda biologiczna zmiana w
organizmie, narządzie lub tkance
spowodowana lub związana z narażeniem na
substancję chemiczną.
Efekt szkodliwy jest to nieodwracalna zmiana
biologiczna pojawiająca się podczas lub po
zakończeniu narażenia. Jest to zaburzenie
czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne,
które może wpływać na wydolność całego
organizmu lub może zmniejszyć jego
sprawność w warunkach dodatkowego
obciążenia, a także może zwiększyć jego
wrażliwość na działanie innych czynników.

Stężenie krytyczne w komórce jest to stężenie,
przy którym zachodzą zmiany czynnościowe
komórki odwracalne lub nieodwracalne,
niepożądane lub szkodliwe.

2

Narządem krytycznym nazywamy narząd,
który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne
substancji toksycznej.

Dawka jest to ilość substancji chemicznej
podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu
w określony sposób, warunkując brak lub
wystąpienie efektów biologicznych
wyrażonych odsetkiem organizmów
odpowiadających na te dawkę. Podawana jest
w jednostkach wagowych na masę lub
powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na
dobę.

W zależności od efektów wywoływanych przez
ksenobiotyki rozróżnia się następujące rodzaje
dawek:
Dawka graniczna lub dawka progowa - ilość
substancji, która wywołuje pierwsze
spostrzegalne skutki biologiczne.
Dawka lecznicza - wykazuje działanie
farmakoterapeutyczne i nie wywołuje
istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.
Dawka toksyczna - ilość substancji, która po
wchłonięciu do organizmu wywołuje efekt
toksyczny.
Dawka śmiertelna - ilość substancji
powodująca śmierć organizmu po
jednorazowym podaniu.
Dawka śmiertelna medialna LD

50

-

statystycznie obliczona na podstawie wyników
badań doświadczalnych ilość substancji
chemicznej, która powoduje śmierć 50%
organizmów badanych po jej podaniu w
określony sposób.
Medialne stężenie śmiertelne LC

50

- we

wdychanym powietrzu powodujące śmierć
50% organizmów badanych podczas narażenia
drogą oddechową

Rodzaje zatruć w zależności od ich dynamiki
klinicznej

• Ostre – szybki rozwój objawów po

przyjęciu dużej, jednorazowej dawki
trucizny

• Podostre – wyraźne objawy, mniej

gwałtowne niż wskutek zatrucia
ostrego, po przyjęciu jednorazowym

lub kilkakrotnym niewielkiej dawki
trucizny

• Przewlekłe – początkowo bez objawów

klinicznych, objawy w okresie
późniejszym mają charakter efektów
przewlekłych, długotrwałe narażenie
na małe dawki, zazwyczaj ulegające
kumulacji

Rodzaje toksyczności

• Toksyczność układowa – działanie

substancji toksycznej na narządy lub
układy oddalone od miejsca
wchłaniania. Zwykle kilka narządów
docelowych.

• Toksyczność miejscowa – działanie

substancji toksycznej w miejscu
bezpośredniego kontaktu- spożycie
substancji żrących

• Toksyczność opóźniona – efekty

działania substancji toksycznej
występują po okresie utajenia - anemia
aplastyczna po chloramfenikolu po
kilku tygodniach

Klasyfikacja substancji na podstawie
klasycznych badań toksyczności ostrej

Zakres LD

50

(mg/kg masy ciała)

Droga doustna

Klasa toksyczności

LD

50

≤ 25

Bardzo toksyczna

T+

I

25 < LD

50

≤ 200

Toksyczna

T

II

200 < LD

50

≤ 2000

Szkodliwa

Xn

III

2000 < LD

50

Mało szkodliwa IV

Zatrucia – podział z uwagi na etiopatogenezę:
Zatrucia rozmyślne: samobójcze , dobrowolne
bez intencji samobójczych (demonstracyjne,
impulsywne), zbrodnicze, egzekucje
Zatrucia przypadkowe: omyłkowe, powikłania
leczenia, zatrucia związane ze skażeniem

3

środowiska bytowania (kosmetyki, środki
gospodarstwa domowego), zatrucia związane
ze skażeniem środowiska pracy – zatrucia
zawodowe.
Zatrucia w przebiegu uzależnienia od
substancji psychoaktywnych – rozmyślne?
Przypadkowe?

Odtrutka wg definicji Międzynarodowego
Programu Bezpieczeństwa Chemicznego
(IPCS):
to substancja terapeutyczna używana do
przeciwdziałania toksycznemu działaniu
określonego ksenobiotyku
Odtrutka – substancja znosząca lub
zmniejszająca toksyczność substancji
toksycznej
• specyficzna – skierowana przeciw

konkretnej substancji toksycznej (morfina –
nalokson)

• niespecyficzna – stosowana do neutralizacji

kilku substancji toksycznych (węgiel
aktywowany)

3.System nadzoru toksykologicznego w
Polsce - ośrodki toksykologiczne:
laboratorium analiz toksykologicznych +
oddział leczenia zatruć + ośrodek informacji
toksykologicznej

Ośrodek Informacji Toksykologicznej
Odddział Toksykologii i Chorób
Wewnętrznych im. Dr Wandy Błeńskiej
Szpital im. F. Raszei
ul. Mickiewicza 2, Poznań
tel. „na ratunek” 61 8476946
właściwy do kontroli zatruć na terenie
województw: wielkopolskiego,
dolnośląskiego, lubuskiego i opolskiego


4.Systemowe mechanizmy działania
toksycznego

Postacie chemiczne substancji powodujące
toksyczność
• Substancja macierzysta jest toksyczna -

morfina – depresja ośrodka oddechowego

• Metabolity są toksyczne – metabolit

acetaminofenu – NAPQI wiąże glutation, a
następnie komórkowe makrocząsteczki
hepatocytów

• Metabolity są przyczyną reakcji

fotoksycznych – metabolity tetracyklin,
fluorochinolonów, sulfonamidów,
chlorpromazyny

• Metabolity są przyczyną reakcji

fotoalergicznych – metabolity
sulfonamidów

• Reaktywne formy tlenu – powstające

podczas redukcji substancji macierzystej -
parakwat

Rodzaje reakcji toksycznych

• farmakologiczne

nadmierne zahamowanie OUN przez
barbiturany

• patologiczne

uszkodzenie wątroby przez acetaminofen

• genotoksyczne

nowotwór wywołany przez cyklofosfamid

Związki karcynogenne

• Genotoksyczne → substancja

macierzysta lub metabolit oddziałują
na DNA (mechanizmy naprawcze !)→
mutacje

• Niegenotoksyczne → promotory →

nasilają działanie karcynogenów
genotoksycznych

Reakcje alergiczne wywołane przez
ksenobiotyki

• Reakcja alergiczna nie zależy od dawki
• Pierwsza ekspozycja na ogół nie

wywołuje objawów

• Ponowny kontakt z alergenem po 1-2

tygodniach (czas syntezy p-ciał)
powoduje wystąpienie objawów

Wyróżnia się 4 typy reakcji alergicznych
(odpowiedzi immunologicznych) wg Gella
Coombsa
Mechanizm odpowiedzi immunologicznej
typu I (reakcja natychmiastowa, reakcja
anafilaktyczna) – IgE-zależna, uwalnianie
przez komórki tuczne i bazofile mediatorów

4

reakcji zapalnej na skutek połączenia się z
błoną komórkową tych komórek kompleksu
ksenobiotyk-przeciwciało. Efekty kliniczne:
astma, ostra pokrzywka, obrzęk
naczynioruchowy.
Mechanizm odpowiedzi immunologicznej
typu II (reakcja cytotoksyczna) – ksenobiotyk
jako hapten, po związaniu z białkiem błony
komórkowej erytrocytu, trombocytu aktywuje
dopełniacz. Efekty kliniczne: hemoliza,
trombocytopenia.
Mechanizm odpowiedzi immunologicznej
typu III (reakcja Arthusa , reakcja
kompleksów immunologicznych) –
ksenobiotyk indukuje wytwarzanie
przeciwciał przeciw niemu skierowanych,
ulega związaniu z nimi, a powstałe kompleksy
immunologiczne przechodząc przez
śródbłonki naczyń aktywują dopełniacz,
Efekty kliniczne: choroba posurowicza, zespół
Stevens-Johnson, zespół Lyella, pokrzywka.
Mechanizm odpowiedzi immunologicznej
typu IV (reakcja opóźnionej nadwrażliwości)
– ksenobiotyk po związaniu z białkiem jest
prezentowany przez komórki dendrytyczne
limfocytom, następuje aktywacja limfocytów,
ich migracja i wytwarzanie cytokin. Efekty
kliniczne: wysypki, wyprysk kontaktowy.

Reakcje idiosynkratyczne wywołane przez
ksenobiotyki

• Idiosynkrazja – nieprawidłowa reakcja

na związek chemiczny szczególna dla
danego osobnika

• Idiosynkrazja – genetycznie

uwarunkowana, zwykle niezależna od
dawki

• Klinicznie – nadmierna wrażliwość na

niskie dawki lub niewrażliwość na
wysokie dawki

Przykłady:

Polimorfizm genetyczny acetylacji –

izoniazdyd – podatność na
polineuropatię

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-

fosforanowej w erytrocytach –
hemoliza po sulfonamidach,
chinolonach, nitrofurantoinie

Reduktaza epoksydu wit.K – oporność

na acenokumarol

Interakcje toksykologiczne

• Nasilenie lub zmniejszenie działania

toksycznego ksenobiotyków
jednocześnie oddziałujących na ustrój
żywy

• Przyczyny – zmiana właściwości

farmakokinetycznych lub właściwości
farmakodynamicznych

Typy interakcji toksykologicznych:

• Efekt addycyjny – połączony efekt

dwóch związków = suma efektów
każdego z tych związków podanych
osobno – najczęstszy

• Efekt synergistyczny - połączony efekt

dwóch związków > suma efektów
każdego z tych związków podanych
osobno (CCl

4

+ etanol = działanie

hepatotoksyczne ↑)

• Potencjalizacja – nasilenie działania

związku toksycznego przy
równoczesnym podaniu ze związkiem
nietoksycznym (izoprenalina –
niehepatotoksyczna nasila
hepatotoksyczne działanie CCl

4

)

• Antagonizm – zakłócenie działania

jednego związku chemicznego przez
drugi – antidota to antagoniści
substancji toksycznych

• Antagonizm czynnościowy

(fizjologiczny) – dwa związki mają
przeciwstawny wpływ na ten sam
proces fizjologiczny (dopamina → ↑
perfuzji narządowej + barbiturany →
hipotensja)

• Antagonizm chemiczny (inaktywacja)

– interakcja polegająca na
zneutralizowaniu działania jednego
związku przez drugi (Hg +
dimerkaprol)

• Antagonizm dyspozycyjny –

zaburzenie rozmieszczenia substancji
powodujące, że mniej związku dociera
do narządu docelowego lub skraca czas
jego utrzymywania

5

• Antagonizm receptorowy –

zablokowanie działania agonisty
receptora przez antagonistę (morfina +
nalokson)

5.Współzależność działania biologicznego i
dawki, czynniki wpływające na szybkość
działania trucizny

Farmakokinetyka – opis losów leku w ustroju
z uwzględnieniem zmian stężenia leku we
krwi, w płynach ustrojowych i tkankach
organizmu, zależnych od procesów
wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i
wydalania z organizmu

Toksykokinetyka – farmakokinetyka
substancji toksycznych w warunkach zatrucia

Farmakodynamika – bada biochemiczne i
fizjologiczne skutki działania leków
oraz mechanizmy ich działania, a także
zależności między stężeniem leku a jego
działaniem
Toksykodynamika – farmakodynamika
substancji toksycznych w warunkach zatrucia

Toksykokinetyka

Wchłanianie
1.Zmiany czasu pasażu jelitowego

Działanie substancji toksycznej →

wymioty, biegunka →↓ wchłaniania

Działanie substancji toksycznej →

skurcz odźwiernika, zwolnienie
perystaltyki, niedrożność
→↑wchłaniania (cholinolityki,
karbamazepina, opioidy, blokery Ca)

Podanie atropiny jako odtrutki

→↑wchłaniania

Działanie substancji toksycznej →

hipotensja, hipotermia → ↓ perfuzji
p.pokarmowego →↓ wchłaniania
(barbiturany)

Działanie substancji toksycznej →

inotropowe dodatnie, obkurczające
naczynia → ↑ perfuzji p.pokarmowego
→ ↑wchłaniania (glikozydy
nasercowe, katecholaminy)

2.Wpływ postaci substancji toksycznej

Substancja płynna → wchłanianie ↑
Tabletki wolno uwalniające lek tworzą

farmakobezoary → wchłanianie
najpierw ↑ potem ↓ (teofilina,
diltiazem, karbamazepina)

Produkty roślinne → substancje

toksyczne uwalniane z celulozowej
osłonki → wchłanianie zwolnione
(nasiona bielunia dziędzierzawy)

TLPD, fenytoina, kwas walproinowy,

moklobemid, żelazo → wchłanianie
zwolnione (zła rozpuszczalność i/lub
wysycenie mechanizmów
transportowych)

3.Wysycenie mechanizmów transportowych

Dotyczy substancji wchłanianych

czynnie przy udziale specyficznych
nośników (żelazo, karotenoidy, kwas
askorbinowy, metotreksat)

Zatrucie → wysycenie nośników →

zwolnienie wchłaniania

4. Procedury lecznicze zwalniające i/lub
zmniejszające wchłanianie substancji
toksycznych

• Węgiel leczniczy – silny adsorbent
• Związki chelatujące – kompleksowanie
• Rozcieńczenie substancji w żołądku –

zwolnienie wchłaniania

Dystrybucja
Kompartment to tkanki funkcjonalnie (nie

anatomicznie) oddzielone od siebie.

Rozmieszczenie substancji w

kompartmencie jest równomierne i stężenie
równe.

Kompartment centralny – krew,

kompartmenty obwodowe – tkanka
tłuszczowa, mięśnie szkieletowe, płyn
pozakomórkowy itp.

Małe rozpuszczalne w lipidach cząsteczki

dyfundują szybko przez błony komórkowe

Większe i/lub polarne cząsteczki wymagają

nośników

6

1. Białka transportujące
Polipeptydy transportujące aniony organiczne
OATP: zlokalizowane od strony światła jelita
na rąbku szczoteczkowym enterocytów.

Transportują leki przez światło jelita

do komórek , a tym samym pobudzają
wchłanianie.

Inhibicja transportu może skutkować w

zmniejszeniu wchłaniania i
biodostępności.

P-glikoproteina
Wyrzucanie leków z jelit z powrotem

do światła jelita ogranicza wchłanianie
leków.

Indukcja transporterów może wpływać

na zmniejszenie wchłaniania.

Inhibicja transporterów może wpływać

na zwiększenie wchłaniania.

W jelitach OATP wykazuje działanie

przeciwne do P-glikoproteiny (np.
inhibicja P-glikoproteiny zwiększa
wchłanianie leków, podczas gdy
inhibicja OATP zmniejsza wchłanianie
leków, których składniki są
substratami obydwu białek).

• Białka transportujące – polimorfizm

genetyczny, saturacja

2. pH krwi
•

Słabe kwasy (aspiryna, herbicydy

chlorofenoksyoctowe) w środowisku
kwaśnym → niezjonizowane → łatwo
przechodzą przez błony komórkowe → lepsza
dystrybucja → ↑ toksyczności → wskazana
alkalizacja

Dla aspiryny kompartment efektu

toksycznego to kompartment peryferyjny
(OUN i mitochondria komórkowe).

• Słabe zasady (TLPD) w środowisku

alkalicznym → niezjonizowane →
łatwo przechodzą przez błony
komórkowe → lepsza dystrybucja → ↓
toksyczności .

Dla TLPD kompartment efektu

toksycznego to kompartment centralny (TPLD
transportowane zkrwią wiążą się z kanałami
jonowymi kardiomiocytów), dlatego
alkalizacja jest korzystna powodując

przesunięcie leku z krwi do tkanek
obwodowych

Metabolizm

Metabolizm – biotransformacja – detoksykacja
- szereg reakcji chemicznych, których celem
jest modyfikacja struktury związku
macierzystego, tak aby był on rozpuszczalny
w wodzie i mógł być wydalany drogą
nerkową.

Reakcje I fazy: reakcje degradacji
zwiększające rozpuszczalność w wodzie
Reakcje II fazy: reakcje sprzęgania
zwiększające polarność i/lub masę
cząsteczkową zmniejszenie objętości
dystrybucji, przyspieszenie eliminacji

• Reakcje I fazy zazwyczaj są reakcjami

detoksykacyjnymi

• Wyjątki – metabolity bardziej toksyczne, niż

związek macierzysty : paracetamol, kodeina,
tiopochodne związki fosforoorganiczne,
dapson

• Wyjątki - metabolity równie toksyczne, jak

związek macierzysty : aspiryna, tiorydazyna,
glikol etylenowy, metanol, petydyna

• Najważniejsze dla reakcji I fazy izoenzymy

cytochromu P-450 - CYP-450

• Enzymatyczny metabolizm trucizn może

ulec wysyceniu (saturacji) → wydłuża czas
trwania efektu toksycznego (fenytoina,
teofilina, aspiryna)

• Ksenobiotyki mogą być zarówno

induktorami, jak i inhibitorami CYP-450

• Nadużywanie alkoholu: jednorazowe ↓ CYP,

przewlekłe ↑ CYP

• Rola przepływu krwi przez wątrobę w

metabolizmie leków

• Perfuzja wątroby zależy od rzutu serca i

ciśnienia krwi → hipotensja i hipotermia →↑
czasu trwania efektu toksycznego
(propranolol, diltiazem, barbiturany)

• Znaczenie efektu pierwszego przejścia efekt

1-szego przejścia zmniejsza biodostępność
związków chemicznych podanych doustnie.
W przypadku bardzo dużych dawek

7

następuje saturacja układów
enzymatycznych i biodostępność wzrasta →
toksyczność wzrasta

• Schorzenia wątroby prowadzące do

ograniczenia jej wydolności (marskość,
przewlekłe zapalenie) → ↓ reakcji I fazy →
↑ toksyczności (propranolol, blokery Ca,
TLPD, propoksyfen)

• Nie stosuje się indukcji enzymów CYP-450

dla zmniejszenia ostrej toksyczności - czas
niezbędny dla indukcji to 24-48h

• Drogi wydalania substancji toksycznych:

nerki, drogi żółciowe, układ oddechowy,
czasem skóra.

• Krążenie wątrobowo-jelitowe wydłuża

eliminację

• Schorzenia dróg żółciowych upośledzają

wydalanie

Wydalanie

• Wydalanie drogą nerkową – bierna

filtracja w kłębuszkach i/lub aktywna
sekrecja w kanalikach.

• Substancje o dużej objętości

dystrybucji (leki przeciwdepresyjne,
benzodiazepiny, fenotiazyny,

propranolol, werapamil) nie mogą być
skutecznie usuwane za pomocą dializy

• Wchłanianie zwrotne wydłuża

eliminację.

• Hipotensja i hipotermia → ↓ przepływ

nerkowy → wydłuża eliminację.

• ↑ przepływu nerkowego przyspiesza

wydalanie. Wydalanie toksyn przez
nerki przyspiesza diureza wymuszona

• Jeśli substancja wydalana jest poprzez

aktywna sekrecją kanalikową →↑
frakcji wolnej leku zwiększy jej
eliminację. Zwiększenie frakcji wolnej
→ saturacja wiązania z białkami
osocza lub zmiany pH krwi

• Saturacja Gp-P i OATP w kanalikach

nerkowych zmniejsza wydalanie
nerkowe

• Wydalanie drogą nerkową można

nasilić poprzez zmiany pH moczu.
Alkalizacja moczu →↑ wydalanie
słabych kwasów. Zakwaszanie moczu
tylko teoretycznie korzystne → ale
odczyn moczu jest pierwotnie kwaśny
→dalsze zakwaszanie nie daje
wyraźnego efektu