Patofizjologiczne uwarunkowania resuscytacji noworodka - patofizjologia

niedotlenienia okołoporodowego

Przemysław Sługocki

Instytut Matki i Dziecka

Klinika Intensywnej Terapii

ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa

e-mail: [e-mail]

Motto:

Dum spiro, spero. (Dopóki oddycham (żyję), nie tracę nadziei)

Pierwiastkiem od którego zależy każda chwila naszego życia jest tlen. Nagły jego brak

powoduje uruchomienie kaskady zdarzeń, które jeśli nie zostanie przywrócona pierwotna

równowaga, kończą się śmiercią człowieka. Nasze rezerwy tlenu są znikome, wystarczają na kilka

minut życia - przerwanie strumienia tlenu to przerwanie życia. Niedotlenienie jest początkiem

skomplikowanego procesu prowadzącego do destrukcji komórek naszego organizmu. Całość

procesów określa się mianem asfiksji lub zamartwicy. Słowo asfiksja ma swoje źródło w grece

(as-fik'se-ah) i oznacza zatrzymanie pulsu. Polski Słownik Medyczny PAN określa asfiksję jako

"duszenie się, zaburzenie lub utratę świadomości wskutek niedoboru tlenu i zwiększonej

zawartości dwutlenku węgla we krwi i tkankach". O zjawiskach rozgrywających się w wyniku

przerwania strumienia tlenu wiemy coraz więcej, jednak wiedza ta powinna nas tylko utwierdzać

w przekonaniu co do sprawy najważniejszej. Otóż najważniejsze jest to, by nie dopuścić do

niedotlenienia, a jeżeli ono wystąpi zareagować szybko i skutecznie, by minimalizować

destrukcyjne następstwa hipoksji. Tak więc poznanie i zrozumienie mechanizmów niedotlenienia

noworodka pozwala nam zrozumieć celowość procedur resuscytacyjnych.

Asfiksja przed, w czasie i po porodzie jest najczęstszą, a w związku z tym najważniejszą

przyczyną zachorowalności i umieralności noworodków. Jest też najczęstszą przyczyną

uszkodzenia centralnego układu nerwowego (CUN) i powstawania różnoobjawowych ubytków

neurologicznych. Ocenia się, że ponad 60% śmierci mózgu u noworodków spowodowane jest

niedotlenieniem. Jednak nie każde niedotlenienie prowadzi do nieodwracalnych uszkodzeń CUN,

1

część noworodków po niedotlenieniu całkowicie powraca do zdrowia. Oczywiście skutki

niedotlenienia widoczne są nie tylko jako uszkodzenia CUN. Często obserwuje się

poniedotlenieniową niewydolność wielonarządową, w tym niewydolność i uszkodzenie nerek.

Częste są też niewydolność oddechowa i krążenia. Większość incydentów niedotlenienia

prowadzących do uszkodzeń narządowych zdarza się w okresie przed porodem. Przyczyny asfiksji

noworodka można z grubsza podzielić na pięć kategorii.

1.

Zaburzenie przepływu przez naczynia pępowinowe - ucisk, wypadnięcie, przerwanie

ciągłości.

2.

Zaburzenia łożyskowej wymiany gazowej - odklejenie łożyska, łożysko przodujące,

niewydolność łożyska.

3.

Zaburzenia perfuzji łożyska od strony matczynej - znaczna hipotensja, nadciśnienie z

jakiegokolwiek powodu, nieprawidłowa czynność skurczowa.

4.

Stany niedotlenieniowe u matki - choroby płuc, choroby układu krążenia, znaczna

niedokrwistość.

5.

Zaburzenia okresu adaptacyjnego u noworodka prowadzące do nieprawidłowego

upowietrznienia płuc, zaburzenia krążenia systemowego i płucnego.

Pytanie jak często zdarza się niedotlenienie tak poważne, że należy wdrożyć procedury

resuscytacyjne jest pytaniem podstawowym. Pozwala nam bowiem ocenić wagę problemu i

określić niezbędne wymagania organizacyjne. Z badań epidemiologicznych wynika, że

resuscytacji wymaga 2 - 3% wszystkich noworodków. Bardzo ciekawa jest też informacja, że ilość niedokrwienno-niedotlenieniowych uszkodzeń CUN u noworodków w krajach zachodnich nie

zmieniła się na przestrzeni od 1970 do 1990 roku i wynosiła 1 - 2 na 1000 urodzeń. Paradoksalnie

na ten właśnie okres przypada największy rozwój neonatologii i burzliwy rozwoju położniczych

technik monitorowania płodu.

Asfiksja noworodka, jakakolwiek byłaby jej przyczyna, prowadzi do hipoksji, hiperkapnii,

kwasicy metabolicznej oraz do ciężkiej niewydolności krążenia. W ciągu ostatnich lat stosunkowo

dokładnie poznano biochemiczne mechanizmy asfiksji, określono też wiele markerów

niedotlenienia. Chociaż biochemiczne wykładniki niedotlenienia pozwalają nam określić jego

nasilenie, to o decyzji rozpoczęcia resuscytacji decydują jednak objawy kliniczne. Powstaje jednak

2

pytanie, na ile można zaufać objawom klinicznym, i które z nich mają istotne znaczenie w prognozowaniu co do życia dziecka i najpoważniejszego powikłania niedotlenienia jakim jest

uszkodzenie CUN. Pierwszą prostą i do dzisiaj powszechnie używaną oceną klinicznego stanu

noworodka była skala Apgar. Spełniła ona ogromną rolę w usystematyzowaniu oceny i była z

pewnością niesłychanie ważna dla rozwoju neonatologii. Wkrótce jednak okazało się, że niestety

nie ma znaczenia prognostycznego co do życia i rozwoju dzieci. W raportach American Academy

of Pediatrics i American College of Obstetrics and Gynecology zostało wyraźnie podkreślone, że

"punktacja wg Apgar 0-1 w pierwszej minucie nie ma korelacji z rokowaniem, a punktacja 4-7 nie

ma żadnej korelacji co do wystąpienia uszkodzenia CUN". Należy też wyraźnie podkreślić, że

niska punktacja w skali Apgar nie jest jednoznaczna z hipoksją i kwasicą. Jednak długo

utrzymująca się (do 20 minuty życia) niska punktacja w skali Apgar (0-3 punkty) źle rokuje co do

możliwości wystąpienia niedokrwienno-niedotlenieniowego uszkodzenia mózgu.

Często przytaczanym dowodem na niedotlenienie płodu jest obecność smółki w płynie

owodniowym. Okazuje się jednak, że obecność smółki w płynie owodniowym zdarza się w

15-20% porodów, podczas gdy kwasica płodu określana jako znacząca (pH <7.20) występuje w

10% porodów, zaś kwasica skojarzona z obecnością smółki w płynie owodniowym obserwowana

jest w mniej niż w 5% porodów. W odróżnieniu do dorosłych płód i noworodek na niedotlenienie

reagują bradykardią. Mechanizm tego zjawiska wynika ze stymulacji nerwu błędnego przez

chemoreceptory wykrywające niedotlenienie. Również bradykardia u płodu występująca jako

objaw izolowany nie może być traktowana jako patognomoniczny objaw asfiksji. Obecnie uważa

się, że dopiero łączna ocena takich parametrów jak punktacja w skali Apgar, kwasica i zaburzenia

czynności serca płodu pozwalają na śmielsze wyciąganie wniosków na temat stanu płodu i

prognozowanie co do uszkodzenia CUN. U noworodka dodatkowym elementem oceny i

prognozowania jest korelacja wymienionych parametrów ze stanem neurologicznym dziecka.

Spore nadzieje na obiektywną ocenę niedotlenienia okołoporodowego pokładano w

badaniach biochemicznych. Stworzono nawet określenie "biochemiczne wykładniki

niedotlenienia". Jednak podobnie jak w przypadku objawów klinicznych pojedyncze badanie,

nawet z wynikiem nieprawidłowym, nie ma takiej wartości jak cały ich pakiet. Kwasica

powszechnie uznawana jest za wykładnik niedotlenienia, gdyż jest zjawiskiem nieodłącznie

towarzyszącym niedotlenieniu. Jeżeli wystąpi niedotlenienie, organizm usiłuje utrzymać przemiany

energetyczne uruchamiając beztlenową glikolizę. Produkty przemian beztlenowych, głównie

3

mleczany powodują spadek pH krwi poniżej akceptowanej granicy. Kwasica występująca u płodu i noworodka sklasyfikowana może być jako oddechowa, metaboliczna i mieszana. Nie wdając się

w szczegółowe rozważania klasyfikacja kwasicy zależy od prężności dwutlenku węgla (pCO2) i

stężenia wodorowęglanów (HCO3) we krwi. W kwasicy oddechowej pCO2 jest wysoka, a HCO3

prawidłowe; w kwasicy metabolicznej pCO2 jest prawidłowa, a HCO3 niskie; w kwasicy

mieszanej pCO2 jest wysoka. Poważna kwasica u płodów i noworodków z pH <7,00 jest

zazwyczaj kwasicą mieszaną ze znacznym deficytem zasad (BE). Wodorowęglany i hemoglobina

są dwoma najważniejszymi układami buforującymi krwi stanowiącymi ponad 70% jej zdolności

buforujących. Wartość BE nie jest mierzona bezpośrednio, a jedynie wyliczana z wartości pH,

HCO3 i pCO2. Prawidłowa wartość BE krwi pępowinowej wynosi -6,4 mEq/l z dolną akceptowaną

wartością w granicach od -10 do -12 mEq/l. Badania nad powiązaniem punktacji Apgar z jednej

strony, z drugiej zaś z wartościami gazów krwi, pH i wynikającymi z nich wartości BE w granicach

od -10 do -15 mEq/l, w prognozowaniu uszkodzenia CUN płodu nie wykazały statystycznie istotnej

zależności. Wartość BE wynosząca -20 mEq/l w powiązaniu z kwasicą metaboliczną sugerowana

jest przez niektórych badaczy jako wykładnik asfiksji powodującej uszkodzenie CUN. Zazwyczaj

uznaje się za prawidłowe pH krwi pobranej z tętnicy pępowinowej wartości pomiędzy 7,35 i 7,25; wartości pH pomiędzy 7,25 a 7,20 określa się jako rozpoczynającą się kwasicę, zaś pH <7,20 jako

kwasicę. To tradycyjne ujęcie kwestionowane jest przez sporą część badaczy, którzy uważają, że

takie arbitralne ustalenie wartości granicznej kłóci się z wynikami badań klinicznych. Uważają, że

wartość graniczną powinno przesunąć się do 7,10, a nawet 7,00. Wiele innych badań biochem-

icznych takich jak określanie stężeń beta-2 mikroglobuliny i aktywności fosfokinazy kreatyninowej

we krwi, stężenia kwasu mlekowego i hipoksantyny we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym nie

ma znaczenia w praktyce codziennej. Są to badania bardzo czułe w wykrywaniu niedotlenienia,

nie ma jednaj dostatecznych dowodów na ich korelację z występującym później uszkodzeniem

CUN.

Zdrowe noworodki mają wykształcone mechanizmy adaptacyjne uruchamiane w razie

wystąpienia niedotlenienia. Ogólnie można powiedzieć, że naczelna strategia działania

mechanizmów adaptacyjnych, zwanych też niekiedy mechanizmami obronnymi, polega na

zmniejszeniu zużycia tlenu i ochronie życiowo ważnych, tlenozależnych organów takich jak mózg,

mięsień sercowy i nadnercza. Uszkodzenie narządów następuje wtedy, gdy strumień tlenu jest zbyt

mały, a mechanizmy adaptacyjne nie są w stanie zapewnić dostatecznego poziomu metaboliczneg-

o. Ujmując rzecz dokładniej mechanizm uszkodzenia narządów jest zależny od stopnia hipoksji

4

i niedokrwienia, tak więc lepiej określić je jako uszkodzenia niedotlenieniowo-niedokrwienne.

Jeżeli w odpowiednim czasie nastąpi powrót krążenia i poprawi się utlenowanie, zaburzenia są

odwracalne i następuje pełne wyleczenie. Jeżeli jednak asfiksja przedłuża się, następuje

uszkodzenie i śmierć komórek. Pytanie o czas, po którym dochodzi do nieodwracalnego

uszkodzenia komórek strategicznie ważnych narządów, jest bardzo trudne. Pod uwagę należy brać

dojrzałość noworodka, odmienny poziom metaboliczny i potrzeby energetyczne, stan przed

wystąpieniem niedotlenienia, częstość powtarzających się epizodów niedotlenienia i wreszcie

czas, sposób i technikę interwencji w razie wystąpienia asfiksji.

Płód i noworodek charakteryzują się większą odpornością na niedotlenienie niż dorośli. W

prowadzonych na zwierzętach badaniach wykazano, że szczurze noworodki mogą przeżyć

niedotlenienie 30-krotnie dłuższe niż osobniki dorosłe. Pytanie o najniższy dopuszczalny poziom

PaO2 jest z jednej strony bardzo ciekawe, z drugiej zaś bardzo trudne. W warunkach

prawidłowych tętnicza zawartość tlenu (CaO2) u noworodka, biorąc pod uwagę, że w pierwszych

dobach życia erytrocyty zawierają głównie hemoglobinę płodową (HbF), wynosi około 30 ml na

100 ml krwi. Średni przepływ mózgowy (CBF) u zdrowego noworodka wynosi około 40 ml/min

na 100 g tkanki mózgowej, zaś zużycie tlenu (VO2) 4 - 6 ml/min. VO2 jest wartością stałą, gdyż

mózg "pracuje" na stałym poziomie energetycznym i minimalne zaburzenie przemian energety-

cznych powoduje dysfunkcję i szybką destrukcję komórek CUN. Biorąc pod uwagę parametry

przepływu, tętniczo-żylną różnicę zawartości tlenu, zawartość HbF, pH, itp. można określić, że

dla mózgu krytyczne wysycenie wynosi około 65% co odpowiada PaO2 35 mmg. Można więc

powiedzieć, że hipoksję mózgu spowoduje PaO2 poniżej 35 mm Hg przy założeniu, że inne

czynniki (pH, Hb, CBF) są prawidłowe. Tak jednak nie jest. U noworodka w asfiksji przepływ

mózgowy spada do 12 a nawet 7 ml/min/100 g, rozwija się kwasica często z pH <7,10. Wszystko

to sprawia, że teoretyczne wyliczenie staje się fikcją, a objawy dysfunkcji CUN widoczne są przy

spadku wysycenia poniżej 75 - 80%. Podkreślić tu należy, że szczególne znaczenie w hipoksji

CUN u płodu i noworodka ma niedokrwistość. Jej wystąpienie powoduje dramatyczny spadek

możliwości transportu tlenu widoczny jako spadek CaO2.

Znanym od dawna zjawiskiem obronnym, występującym w przypadku niedotlenienia u

płodu i noworodka, jest tzw centralizacja krążenia. W odpowiedzi na znaczne niedotlenienie

następuje redystrybucja przepływu krwi do strategicznie ważnych narządów takich jak mózg,

mięsień sercowy i nadnercza. Pozwala to na skierowanie do nich maksymalnego strumienia tlenu

5

i substancji energetycznych. Redystrybucja rzutu serca jest wynikiem spadku oporu naczyniowego w mózgu i mięśniu sercowym i wzrostem oporu naczyniowego w pozostałych narządach. Hipoksja

i hiperkarbia są odpowiedzialne za spadek oporu naczyń mózgowych, natomiast wzrost oporu

obwodowego pozostaje pod kontrolą endokrynną (adrenaliny, noradrenaliny, wazopresyny). Te

informacje pozwalają nam zrozumieć dlaczego kluczowe znaczenie w resuscytacji noworodka ma

zapewnienie prawidłowej wentylacji i zastosowanie adrenaliny. Jednak przywrócenie prawidłowe-

go krążenia i perfuzji narządów nie jest bezpieczne dla noworodka. Redystrybucja krążenia

powodująca ominięcie "peryferyjnych" narządów, w okresie zdrowienia może być powodem

poważnych powikłań, takich jak niewydolność nerek czy martwicze zapalenie jelit (NEC).

Konsekwencją centralizacji krążenia jest też często występująca w takich przypadkach ostra

niewydolność oddechowa, będąca wynikiem z jednej strony uszkodzenia pneumocytów II typu

i znacznego zaburzenia produkcji surfaktantu, z drugiej zaś strony uszkodzenia śródbłonka kapilar

płucnych i obrzęku śródmiąższowego. Preferencyjny kierunek redystrybucji przepływu krwi

widoczny jest też w obrębie samego mózgu. Większość przepływu krwi, a więc strumienia tlenu

i substancji energetycznych kierowana jest do pnia mózgu, mniejsza część dociera do mózgowia,

istoty białej i splotu naczyniówkowego. Taki mechanizm dystrybucji wewnątrzmózgowej pozwala

na utrzymanie najważniejszych życiowo funkcji CUN, jednak w razie przeżycia jest przyczyną

poważnych uszkodzeń wyższych pięter mózgowia. Wraz z nasileniem hipoksji potrzeby

energetyczne płodu i noworodka stają się coraz bardziej zależne od beztlenowej glikolizy.

Powoduje to przemianę glukozy do pirogronianu i mleczanu co w konsekwencji daje spadek pH

i rozwój kwasicy metabolicznej. Do zapewnienia odpowiedniej podaży energii w czasie przemian

beztlenowych potrzebna jest większa ilość substratu jakim jest glukoza. Asfiksja powoduje

zwiększone uwalnianie glukozy do krążenia, ma to uchronić narządy szczególnie wrażliwe na

niedobory energii, takie jak mózg i mięsień sercowy, od metabolicznej katastrofy. Mniejsze

potrzeby energetyczne rozwijającego się mózgu i duże, stosunkowo do potrzeb, rezerwy glikogenu

pozwalają płodowi i noworodkowi przetrwać, dłuższy niż człowiekowi dorosłemu, okres

niedotlenienia. Niedotlenienie zmniejsza aktywność i ruchy płodu. W EEG widoczne jest to jako

aktywność z charakterystycznymi falami obserwowanymi w czasie snu. Nasilenie niedotlenienia

powoduje dalszy spadek aktywności w zapisie EEG. Spadek aktywności mózgu daje "oszczędności"

energetyczne i zmniejsza zużycie tlenu. Mechanizm ten jest wynikiem działania neuromodulato-

rów takich jak adenozyna, GABA i endogenne opioidy wydzielanych pod wpływem niedotlenienia.

6

Przedłużenie asfiksji prowadzi do załamania się mechanizmów adaptacyjnych. Rzut serca

spada tak znacznie, że nie jest w stanie zapewnić wystarczającego ciśnienia tętniczego krwi.

Konsekwencją tego jest załamanie się redystrybucji przepływu krwi do życiowo ważnych

narządów. Krytyczna wartość średniego ciśnienia tętniczego krwi u noworodka donoszonego

zapewniająca minimalny przepływ mózgowy wynosi 30 - 35 mmHg, a u noworodka z bardzo

mała masą ciała 25 - 30 mmHg. Częstość serca jest u noworodka podstawowym parametrem

regulującym wielkość rzutu. Przy częstości serca poniżej 60/minutę następuje znaczący spadek

rzutu serca, co uniemożliwia utrzymanie minimalnego przepływu. Dlatego też sprawą zasadniczą

dla utrzymania przepływu jest przerwanie błędnego koła powstającego w asfiksji: niedotlenienie

mięśnia sercowego - bradykardia - spadek rzutu - pogłębienie niedotlenienia. Warto w tym miejscu

jeszcze raz podkreślić, że u noworodków bradykardia najczęściej jest wynikiem niedotlenienia i

w ogromnej większości przypadków zapewnienie wentylacji przywraca prawidłowy rytm serca.

Załamanie metabolizmu prowadzi do spadku poziomu substancji wysokoenergetycznych -

fosfokreatyny i ATP. Powoduje to destabilizację błony komórkowej i zaburzenie funkcjonowania

pompy jonowej zależnej od ATP. Depolaryzacja błony komórkowej powoduje napływ jonów sodu

i wapnia do wnętrza komórki. To z kolei pociąga za sobą wzrost osmotyczności i przesunięcie

wody w kierunku przepływu jonów. Wynikiem takiego ciągu zdarzeń jest obrzęk komórki

określany mianem obrzęku cytotoksycznego. Rozwijający się w obrębie CUN obrzęk cytotoksy-

czny powoduje wzrost ciśnienia śródczaszkowego, i w konsekwencji nasila zaburzenia przepływu

i metabolizmu. Szybko rozwijający się obrzęk cytotoksyczny CUN nie może niestety być

rekompensowany podatnością czaszki płodu i noworodka (otwartym ciemiączkiem i nie

zarośniętymi szwami czaszkowymi). Dlatego też noworodek na równi z dorosłym narażony jest

na konsekwencje obrzęku mózgu. Wdrożenie procedur resuscytacyjnych może spowodować

właściwą wymianę gazową w płucach, przywrócenie rzutu serca, co powoduje wytworzenie

ciśnienia wystarczającego do przywrócenia przepływu mózgowego. Powrót do prawidłowego

metabolizmu przywraca prawidłową funkcję bony komórkowej i ustąpienie obrzęku cytotoksy-

cznego. Przedłużenie asfiksji skutkuje nieodwracalnymi zmianami w strukturze błon komórkowych

i w konsekwencji prowadzi do śmierci komórki. Cytotoksyczny obrzęk mózgu prowadzący do jego

uszkodzenia, jest więc wprost zależny od stopnia hipoksji i kwasicy oraz od zaburzeń przepływu

krwi wynikających z bradykardii i spadku ciśnienia tętniczego.

7

Przywrócenie krążenia i poprawa utlenowania po ciężkiej asfiksji nie gwarantuje pełnego powrotu do zdrowia. Część komórek powraca do swej dawnej funkcji, część jednak ulega

nieodwracalnemu uszkodzeniu. Część komórek umiera pierwotnie w trakcie epizodu asfiksji, część

wtórnie w okresie zdrowienia. Mechanizm wtórnego uszkodzenia nie jest w pełni jasny. Brane są

pod uwagę zmiany stężenia aminokwasów, wewnątrzkomórkowa kumulacja jonów wapnia i

uszkadzające działanie wolnych rodników tlenowych. Istotne są też mechanizmy aktywacji

procesów zapalnych związanych z komórkami układu immunologicznego. Również przedłużające

się drgawki mają istotny wpływ na wtórne uszkodzenie komórek CUN. Przerwanie epizodu asfiksji

i reoksygenacja powodują powrót krążenia i przywrócenie metabolizmu komórkowego. Parametry

biochemiczne ulegają normalizacji w ciągu kilku godzin. Ustępuje też obrzęk cytotoksyczny.

Jednak wystarczająca reperfuzja, ze względu na obrzęk kapilar, może nie dotyczyć pewnych

obszarów mózgu. Zaliczają się do nich istota szara i macierz okołokomorowa. Powoduje to

ogniskowe uszkodzenia kory i leukomalację okołokomorową. Reperfuzja po asfiksji skojarzona jest

zwykle ze wzmożonym przepływem przez naczynia, zwłaszcza mózgowe. Zaburzenia i tak

niedojrzałej autoregulacji przepływu mózgowego u płodu i noworodka skojarzone ze wzrostem

przepływu i skokiem ciśnienia śródczaszkowego są powodem wylewów około-dokomorowych,

tym częstszych im bardziej niedojrzały jest płód lub noworodek. Spora część wylewów około-

dokomorowych jest wynikiem asfiksji płodu, i nie jest tylko zjawiskiem około- i poporodowym.

Często obserwowanym zjawiskiem po asfiksji płodu lub noworodka są drgawki.

Przedłużone ponad 30 minut, trudne do opanowania środkami farmakologicznymi drgawki są złym

prognostykiem rozwoju i stanowią zapowiedź znacznych ubytków neurologicznych. Szczególnie

źle rokują drgawki u noworodków z bardzo niską masą urodzeniową ciała (VLBW - <1500 g).

Drgawki poniedotlenieniowe powodują wzrost metabolizmu CUN, co w obliczu rozwiniętego

obrzęku cytotoksycznego może okazać się katastrofą. Charakterystyczne jest, że tego typu drgawki

u noworodka są oporne na środki farmakologiczne.

Zrozumienie mechanizmów i zjawisk zachodzących w czasie niedotlenienia powinno nam

pomóc w zrozumieniu i pełnej akceptacji procedur resuscytacji noworodka. Resuscytacja to jednak

nie tylko walka o życie, to przede wszystkim walka o jakość życia. Wracam więc do stwierdzenia

z początku wykładu. Najważniejsze by nie dopuścić do niedotlenienia, a jeżeli ono wystąpi

zareagować szybko i skutecznie, tak by zminimalizować destrukcyjne następstwa hipoksji.

ZAMKNIJ

8