W tym temacie

wytyczne

,

rak nerki

Rak nerki - leczenie; nowe metody i nowe
wyzwania

Opublikowane: 2007-09-01 w lekarzonkolog.pl

Słowa kluczowe:

wytyczne

rak nerki

Dziedzina :

onkologia

wytyczne

,

rak nerki

Według National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w

roku 2006 w USA, rak nerki zostanie zdiagnozowany u 38 890

Amerykanów, a 12 840 chorych umrze z powodu tego

nowotworu. Obecnie średnia wieku, w której wykrywany jest

rak nerki wynosi 65 lat. Częstość występowania RCC rośnie średnio o 2% na rok. Tendencja ta jest

obserwowana od ponad 65 lat. Znakomitą większość nowotworów nerki (85%) stanowi rak jasnokomórkowy

(ang: clear cell carcinoma).

Chorzy z ograniczoną postacią nowotworu zlokalizowanego w jednej z nerek (stadium I-III guza), leczeni są

jednostronną nefrektomią połączoną z resekcją torebki nerki, nadnercza, tkanki tłuszczowej otaczającej nerkę

oraz regionalnych węzłów chłonnych. U nielicznej grupy chorych, w podeszłym wieku, z małym rozmiarem

guza, można zastosować radioablację lub krioablację. U chorych z rozsianym procesem nowotworowym,

przerzuty najczęściej zlokalizowane są w płucach, wątrobie, nadnerczu, mózgu lub kościach. U pacjentów

można przeprowadzić nefrektomię i usunięcie przerzutów, tylko, gdy ognisko jest pojedyncze i resekcja jest

technicznie możliwa. Szacowane, 5-letnie przeżycie wynosi 95% dla pacjentów leczonych chirurgicznie w I

stadium, 88% dla II stadium, 59% dla III stadium i 20% dla stadium IV. Terapia adjuwnatowa pod postacią

chemio- lub radioterapii nie poprawia rokowania pacjentów. W randomizowanych badaniach klinicznych wśród

chorych po podaniu IFN-alfa lub wysokiej dawki IL-2, nie wykazano by immunoterapia istotnie statystycznie

wydłużyła okres remisji choroby.w stosunku do długości remisji chorych, u których nie zastosowano

immunoterapii. [1]

Nowe leki

Poznanie cyklu regulacyjnego podziały komórki i biologii komórki raka nerki w tym, kaskady kinaz oraz ich

powiązań z czynnikami wzrostu stymulującymi angiogenezę, pozwoliło wprowadzić do badań klinicznych a

następnie zarejestrować w USA i w Europie dwa inhibitory kinazy sunitinib i sorafenib w leczeniu pacjentów z

zaawansowanym rakiem nerki. Nowe kierunki badań prowadzone są również nad innymi inhibitorami kinaz tj.

bevacizumabem i temsirolimusem oraz czynnik AG-013736, pazopanibem.

Sunitinib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, hamuje proces angiogenezy, poprzez potencjalną zdolność do

hamowania receptora dla VEGF (VEGFR typ 1-3), PDGF-R (alfa i beta), jak również FLT3, KIT, CSF-1R,

RET. W badaniu III fazy porównano skuteczność sunitinbu w stosunku do IFN-alfa w grupie chorych z

zaawansowanym rakiem nerki (RCC). Okres remisji choroby był prawie dwukrotnie dłuższy w grupie chorych

leczonych sunitinibem (47.3 tygodnia vs 24.9 tygonia, HR 0.394, 95% CI, 0.297-0,521, p<0.000001).

Pozytywny odsetek odpowiedzi w na terapię w grupie leczonej sunitinibem wyniósł 37% vs 4,9 dla IFN-alfa

(p<0.000001). Na podstawie obiecujących wyników randomizowanych badań klinicznych, preparat sunitinbu

został włączony do standardowego leczenia RCC z obecnością przerzutów odległych. Nowe kierunki badań

nad sunitnibem będą dotyczyć analizy jego efektywności w połączeniu z innymi lekami, które nie są inhibitorami

szlaku związanego z VEGF, z inhibitorami mTOR oraz obejmą identyfikację czynników predykcyjnych dla

aktywności sunitinibu np. wpływ nadciśnienia tętniczego lub poziomu erytopeoetyny. Kolejnym pytaniem a

zarazem polem do nowych badań, jest problem leczenia chorego, opornego na terapię sunitinibem. Odkrycie

ewentualnych mechanizmów krzyżowej odporności na leki, pozwoli lepiej zastosować nowo wprowadzone leki,

w tej grupie chorych. Efektywność wstępnej cytoredukcyjnej nefrektomii oraz resekcja nowo powstałych

przerzutów w grupie chorych, którzy odpowiadają na sunitinib musi również pozostać zbadana. [2]

Kolejnym nowym lekiem jest temsirolimus, który jest inhibitorem mTOR, reguluje metabolizm komórki, wzrost i

angiogenezę poprzez regulacje m.in. HIF-1. W badaniu trzeciej fazy przeprowadzonej w grupie 626 chorych

wcześniej nieleczonych, porównano skuteczność temsirolimusa, IFN oraz złożonej terapii temsirolimus+IFN w

wydłużeniu o 40% długości całkowitego przeżycia chorych. Kryteria włączenia do badania był m.in. stadium IV

raka lub nawrót choroby, brak wcześniejszego leczenia systemowego, skala Karnowskiego≥60 oraz

zachowana prawidłowa funkcja wątroby i szpiku. W grupie chorych otrzymujący temsirolimus obserwowano

najdłuższy okres (3,7 miesiąca, p< 0.0001) bez nawrotu choroby PFS (ang: progression free survival) niż w

grupie chorych otrzymujących tylko IFN-alfa (1.9 miesiąca) oraz w grupie leczonej zestawem dwóch

powyższych (3,7 miesiąca przy p=0.002). Całkowita długość okresu przeżycia w grupie chorych leczonych

temsirolimusem był również istotnie statystycznie najdłuższy (10.9 miesiaca) niż w pozostałych grupach.

Wskazane jest przeprowadzenie badań nad efektywnością działania leku w grupie chorych z niższym stadium

zaawansowania raka RCC.[3]

Rak nerki - leczenie; nowe metody i nowe wyzwania, Openmedica ...

hp://www.lekarzonkolog.pl/mod/archiwum/7228/drukuj/

1 z 2

2010-01-19 14:09

W tym temacie

wytyczne

,

rak nerki

Bevacizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklinalnym wiażącym krążący, wolny

VEGF (ang: Vascular Endothelial Growth Factor). Wiażac go, pośrednio hamuje aktywację szlaku transdukcji

sygału. W badanich przedklinicznych hamował występowanie przerzutów oraz rozmiary pierwotnego ogniska

raka. Zastosowanie bevacizumabu zmniejszało liczbę komórek endotelilanych i ograniczało powstawanie

nowych naczyń krwionośnych. Wyniki III fazy badań klinicznych porównujących skuteczność leczenia

bevacizumabu w połączeniu z IFN-alfa b2 z monoterapią IFN-alfa b2 (badanie przeprowadzone przez

naukowców z grupy badawczej CALGB; ang: The Cancer and Leukemia Group B), oraz badanie AVOREN,

udowodniły, ze terapia bevacizumabem w połączeniu z IFN zaawansowanego raka nerki wydłużyła prawie

dwukrotnie czas przezycia bez progresji choroby z 5.4 do 10.2 miesięcy (badanie AVOREN). [4-6]

Sorafenib jest pochodną cząsteczki mocznika, inhibitorem kinazy c-Raf i b-Raf , a także jest inhibitorem

receptorów: VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt3, and c-kit (7, 8). Wyniki III fazy

randomizowango badania z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniono skutecznść sorafenibu w postępowaniu

z zaawansowanym rakiem nerki (RCC). Pierwszorzędowm punktem koncowym było określenie długości

przeżycia całkowitego pacjentów z zaawansownym RCC, randomizowanych do terapii sorafenibem lub

placebo. Drugorzędowym punktem końcowym była długość remisji choroby. W populacji chorych włączonych

do badania, 82% otrzymywało terapię systemową przed przystąpieniem do badania, 93% stanowili chorzy po

nefrektomii. Chorzy otrzymywali sorafenib w 6 tygodniowych cyklach przez pierwsze 24 tygodnie, a następnie

w cyklach 8 tygodniowych. Po tej terapii, średnia długość remisji choroby wyniosła 24 tygodnie w grupie

leczonej sorafenibem i 12 tygodni w grupie placebo (HR 0,44; p<0,00001). Dwunastotygodniowy okres bez

progresji choroby wystąpił u 76% pacjentów leczonych sorafenibem, w grupie placebo odsetek ten wyniósł 50.

Podczas trwania badania, zdecydowano poddać chorych z grupy placebo terapii sorafenibem. Średnia

długość przeżycia wyniosła 19.3 miesiąca w grupie leczonej sorafenibem i 15,9 miesiąca w grupie leczonej

wstępnie placebo (HR: 0,77 CI95% 0,63-0,95 p=0,02.) Chorzy którzy przeszli do terapii sorafenibem uzyskali

30% wzrost długości przezycia. Opierając się na wynikach badania TARGET (ang: Treatment Approaches in

RCC Global Evaluation Trial) (9) FDA (Food and Drug Administration) a rok później EMEA (ang: European

Medicines Agency) zarejestrowala lek do leczenia chorych w zaawansowanym stadium RCC.[8,10]

Kolejne prace nad inhibicją izo-form VEGF-A przez bevacizumab lub VEGF-trap lub inhibitor aktywności kinaz

szlaku mTOR, lub szlaku P13K/Akt przez temsirolimus lub everolimus wykazały skuteczność w terapii

zaawansowanego RCC.

Podsumowanie

Chorzy z zaawansowanym rakiem nerki (RCC) z obecnymi przerzutami byli dotychczas leczeni paliatywnie lub

poddawani programom klinicznym z zastosowaniem immunoterapii (IL-2 i IFN-alfa). Długie prace nad biologią

raka nerki pozwoliły zastosować inhibitory szlaków przekazywania sygnału do wzrostu komórki i proliferacji,

szlaków związanych z VEGF i jego receptorem oraz szlaku mTOR. Sunitinib, sorafenib, temsirolimus i

bevacizumab wydłużają okres przeżycia chorych. Lapatinib, axitinib, pazopanib jako inhibitory kinazy

tyrozynowej oraz substancje antyangiogenne (VEGF-Trap, lenalidomide) również udowodniły swoją

skuteczność we wstępnych badaniach. Terapia złożona z powyższych leków jest również w fazie badan.

Jednak wciąż wiele kwestii pozostaje w sferze dociekań. Problemem najbliższych lat będzeie konsensus w

sprawie określenia, w jakiej kolejności preparaty lekowe powinny być podawane, czy celowe jest wczesne

rozpoczęcie leczenia w niezaawansowanych stadiach choroby nowotworowej. Jaką role odegra

immunoterapia w leczeniu raka nerki i czy warto połączyć te rodzaje leków. Żadne z badań nie wyjaśniło też

dotychczas skuteczności powyższych leków w terapii pozostałych, rzadziej występujących nowotworów nerki.

Autor: Edyta Kaczmarska

Opublikowany: 2007-09-01

Szukaj takze wg haseł:

wytyczne

,

rak nerki

Rak nerki - leczenie; nowe metody i nowe wyzwania, Openmedica ...

hp://www.lekarzonkolog.pl/mod/archiwum/7228/drukuj/

2 z 2

2010-01-19 14:09