Leki prokinetyczne

Zaburzenia motoryki górnego odcinka przewodu pokarmowego:

•

choroba refluksowa przełyku

•

gastropareza (cukrzycowa, pooperacyjna, idiopatyczna)

•

dyspepsja bez wrzodu

•

żółciowe zapalenie błony śluzowej żołądka

•

jelitowe objawy chorób układowych (skrobiawicy, sklerodermii)

Zaburzenie motoryki jelita cienkiego i grubego:

•

pseudoobstrukcja jelitowa

•

pooperacyjna niedrożność jelit

•

zespół jelita drażliwego

•

zaparcie

Wymioty:

•

indukowane chemioterapią

•

ciąża

Zastosowanie leków prokinetycznych

Źródło: Motkowska M., Kralisz M. Analogi erytromycyny i ich wpływ na motorykę
przewodu pokarmowego. Gastroenterologia Polska 2005,12(5): 431-437

Działania leków prokinetycznych

w zależności od narządu

docelowego:

• w przełyku - pobudzenie perystaltyki, zmniejszenie

zalegania pokarmu, zwiększenie napięcia dolnego

zwieracza przełyku, zapobieganie objawom choroby

refluksowej przełyku;

• w żołądku - zwiększenie napięcia błony

mięśniowej, poprawę koordynacji odźwiernikowo-

dwunastniczej, zmniejszenie zalegania,

zapobieganie zarzucaniu treści dwunastniczej do

żołądka; zwiększenie kurczliwość żołądka i

dwunastnicy i przyspieszenie ich opróżniania;

• w jelicie cienkim i grubym - pobudzenie

perystaltyki, przyspieszenie pasażu zawartości.

Źródło: "TERAPIA" NR 6 (210), 2008

Metoklopramid

Cisapryd

Trimebutyna

Migpriv, Metoclopramidum

Gasprid, Gastronax

Debridat, Tribux,
Debretin

Przeciwwskazania do stosowania leków

prokinetycznych

• niemowlęta, małe dzieci

• uczulenie na leki

• ciąża

• padaczka

• krwawienie z przewodu pokarmowego

• ostre stany chorobowe jamy brzusznej (niewskazane

pobudzanie ruchów robaczkowych jelit)

• stosowanie leków neuroleptycznych

• perforacje, przetoki żołądkowo-jelitowe

• depresja (nawroty, tendencje samobójcze)

• niewydolność nerek (redukcja dawek)

• guz chromochłonny nadnerczy (przełom nadciśnieniowy)

• rak zależny od prolaktyny

metoklopramid

cisapryd

niepokój

+

-

senność

+

-

uczucie zmęczenia

+

+

zaburzenia

pozapiramidowe

+

-

bezsenność

+

-

bóle głowy

+

+

nudności

+

+

zaparcia

+

+

hiperprolaktynemia

+

-

ginekomastia

+

-

biegunka

+

+

zaburzenia rytmu serca

-

+

zespół pozapiramidowy

(EPS)

objawy

zespół parkinsonowski

Spowolnienie ruchowe,
drżenie, wzmożenie
napięcia mięśni, osłabienie
mimiki, ślinotok

Dystonia

Nagłe skurcze mięśni, np.
wyginanie szyi, gwałtowne
zwracanie oczu do góry, a
nawet skurcze utrudniające
przełykanie

Akatyzja

Niemożność usiedzenia czy
ustania w miejscu, tzw.
„niespokojne nogi”

Późne dyskinezy

Dziwne, rytmiczne
niekontrolowane ruchy,
najczęściej w obrębie
twarzy, ciągłe ruchy warg
(tzw. zespół królika),
rytmiczne ruchy językiem

• Ośrodek australijski ADRAC przypomniał lekarzom o ryzyku

późnych dyskinez

u pacjentów leczonych długo

metoklopramidem

.

W szczególnym stopniu dotyczy to chorych w starszym wieku.

• W lutym 2009 r. Amerykańska Agencja do Spraw Żywności i

Leków (FDA) zwróciła się do firm, by dodały w informacji o

swoim produkcie z metoklopramidem ostrzeżenie

zamieszczone w czarnej ramce na początku ulotki o ryzyku

wystąpienia późnych dyskinez związanym z długim

stosowaniem dużych dawek tego leku.

• W opisanych przypadkach, czas, po którym wystąpiła

dyskineza wynosił ponad 1 rok.

• Późne dyskinezy rzadko się cofają, nawet po przerwaniu

stosowania leku

.

Co nowego w sprawie metoklopramidu?

Leki, które mogą być przyczyną wydłużenia

odstępu QT

Nowe klasy leków

prokinetycznych w badaniach

klinicznych

Motylidy

• wywierają agonistyczny efekt na receptor motylinowy, i nie

wykazują działania przeciwbakteryjnego.

Motylina

- hormon wydzielany przez komórki M cyklicznie, w

okresie międzyposiłkowym.

• Inicjuje powstanie III fazy MMC (wędrujący kompleks

motoryczny) w przewodzie pokarmowym.

• Zwiększa siłę i amplitudę skurczów w okolicy

przedodźwiernikowej żołądka.

• Wpływa na koordynację żołądkowo-odźwiernikowo-

dwunastniczą.

Farmakoterapia w chorobie

wrzodowej żołądka oraz w

chorobie refluksowej przełyku

Czynniki agresji:

Kwas solny
Pepsyna

NLPZ (gastritis typu C)

Stres
Helicobacter pylori (gastritis typu B)

Czynniki obrony

:

Ślina
EGF
Pokarm
Wodorowęglany
Prostaglandyny

Przyczyna powstawania choroby wrzodowej

Działanie prostaglandyn i

następstwa zahamowania ich

syntezy przez NLPZ

Działanie PG

Działanie

inhibitorów
syntezy PG

Efekt kliniczny

inhibitorów

Zmniejszanie

wydzielania soku

żołądkowego

 wytwarzania soku

żołądkowego

uszkodzenie śluzówki,
wrzody żołądka

Zalecenia American

Gastroenterological Association

dla lekarzy stosujących preparaty

NLPZ:

• dokładna analiza wskazań do leczenia
i zagrożeń wynikających z przyjmowania NLPZ
• stosowanie leków o najmniejszym wpływie na

przewód pokarmowy

• możliwie krótkie leczenie małymi dawkami

NLPZ

• unikanie łączenia leków z grupy NLPZ
• leczenie rozpoznanego zakażenia H. pylori

Wilcox C.M., Allison J., Benzuly K. i wsp.: Consensus development conference on the

use of nonsteroidal anti-inflammatory agents, including cyclooxygenase-2
enzyme inhibitors and aspirin. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006; 4: 1082-1089

Regulacja produkcji kwasu w
żołądku:
neuronalna (ACTh) - rec. M3
parakrynna (histamina) - rec.
H2
endokrynna (gastryna) - rec.
CCK2

H. pylori ↓l. kom. D ↓SST

↑gastryna

pH = 3

komórki odźwiernikowe D SST ↓ gastryna, wydzielanie żołądkowe

Leki w chorobie wrzodowej żołądka i

dwunastnicy

• Leki ograniczające działanie czynników

agresji

(

H2-blokery, IPP, preparaty zobojętniające

kwas solny,

)

• Leki wzmacniające właściwości obronne

błony śluzowej żołądka (

analogi

prostaglandyn

)

• Leki przeciwbakteryjne wpływające na

Helicobacter pylori

Cele farmakoterapii:

• Opanowanie bólu
• Przyspieszenie gojenia wrzodu
• Eradykacja Helicobacter pylori
• Zapobieganie powikłaniom i nawrotom

Leki zoobojętniające sok

żołądkowy:

• Związki magnezu:

Magnez (magnesium)

• Związki glinu:

Glin

• fosforan glinu

(aluminium phosphate)

• węglan glinu

(aluminium carbonate)

• wodorotlenek

glinu (aluminium hydroxide)

• Związki wapnia:

Wapń (calcium)

• Preparaty złożone: związki glinu, wapnia,

magnezu –

Hydrotalcyt (hydrotalcite)

Zasady stosowania leków

neutralizujących:

• Odpowiednio duża dawka (1,0-4,0g).
• Częste stosowanie.
• Odpowiedni czas podawania
w stosunku do posiłku.
• Lek nierozpuszczalny w wodzie
(w postaci koloidalnej).

Działania niepożądane

• Uwalnianie CO

2

w żołądku

(uczucie

pełności, wzdęcia, odbijanie).

• Właściwości adsorbcyjne
(upośledzenie wchłaniania innych

substancji leczniczych).

• Zaburzenie wchłaniania fosforanów

(hipofosfatemia) → nadczynność

gruczołów przytarczycznych.

• Hipermagnezemia, encefalopatia

(magnez).

• Zwapnienie nerek (węglan wapnia).

Simetykon

(Manti, Gasstop, Espumisan,

Ulgix, Bobotic)

Mieszanina polimetylosiloksanu i ditlenku krzemu.

• Zmniejsza napięcie powierzchniowe na granicy fazy płynnej

i gazowej w przewodzie pokarmowym, powodując pękanie

pęcherzyków gazu.

• Zastosowanie simetykonu przed radiologicznymi badaniami

diagnostycznymi przewodu pokarmowego metodą

podwójnego kontrastu powoduje optymalne pokrycie ściany

jelita środkiem kontrastowym i umożliwia uzyskanie

wysokiej jakości radiogramów.

Wskazania :

Stany przebiegające z nadmiernym gromadzeniem gazów w

przew. pok: wzdęcia, uczucie ucisku i pełności w

nadbrzuszu, bębnica wywołana nieprawidłowym

odżywianiem bębnica pooperacyjna, kolka niemowlęca.

Przygotowanie do badań diagnostycznych przewodu

pokarmowego - diagnostyki ultrasonograficznej,

endoskopowej i radiologicznej.

Su

Su

k

k

ralfat

ralfat

•

Sól glinowa siarczanu sacharozy o działaniu osłaniającym na

Sól glinowa siarczanu sacharozy o działaniu osłaniającym na

błonę śluzową żołądka.

błonę śluzową żołądka.

•

Uniemożliwia wsteczną dyfuzję jonów wodorowych poprzez

Uniemożliwia wsteczną dyfuzję jonów wodorowych poprzez

tworzenie silnie spolaryzowanych cząsteczek o dużym

tworzenie silnie spolaryzowanych cząsteczek o dużym

powinowactwie do białek

powinowactwie do białek

w wysiękach zapalnych.

w wysiękach zapalnych.

•

Połączenie sukralfatu z błoną śluzową w miejscu owrzodzenia

Połączenie sukralfatu z błoną śluzową w miejscu owrzodzenia

odbywa się dzięki oddziaływaniu elektrostatycznemu między

odbywa się dzięki oddziaływaniu elektrostatycznemu między

dodatnio naładowanymi białkami wysięku a ujemnie

dodatnio naładowanymi białkami wysięku a ujemnie

naładowanymi polianionami sukralfatu.

naładowanymi polianionami sukralfatu.

•

Działa głównie miejscowo, chroniąc niszę wrzodową przed

Działa głównie miejscowo, chroniąc niszę wrzodową przed

działaniem kwasu solnego, pepsyny i kwasów

działaniem kwasu solnego, pepsyny i kwasów

żółciowych

żółciowych

(w

(w

iąże

iąże

pepsynę i kwasy żółciowe

pepsynę i kwasy żółciowe

)

)

.

.

Wskazania:

Wskazania:

Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (zapobieganie nawrotom),

Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (zapobieganie nawrotom),

Choroba refluksowa przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka.

Choroba refluksowa przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka.

Profilaktyka wrzodu stresowego.

Profilaktyka wrzodu stresowego.

Antagoniści receptora H2

Ranitydyna

Famotydyna

Ranigast, Ranisan, Zantac, Ranimax
Ranic, Riflux, Ranitin, Solvetryl,
Ranitydyna

Famidyna, Famogast,
Ulfamid, Quamatel

Wskazania do stosowania H2 –

blokerów:

• Objawowe leczenie dolegliwości

żołądkowych (zgaga, niestrawność)

• Zespół Zollingera – Ellisona
• Zabiegi operacyjne w znieczuleniu ogólnym

(zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego = mniejsze

zagrożenie zachłyśnięciem treścią pokarmową)

• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

(zmniejszenie objawów bólowych) – leki II rzutu

Ranitydyna

Famotydyna

biegunka

+

+

bóle, zawroty głowy

+

+++

senność

+

+

bóle mięśni

-

-

zaparcia

+

+

hiperprolaktynemia

-

-

ginekomastia

-

-

impotencja

-

-

splątanie psychiczne

-

-

zaburzenia rytmu serca

+

-

uszkodzenia narządów

miąższowych

+/-

-

drożdżyca przewodu

pokarmowego

-

-

• działanie

ranitydyna

2-3h po podaniu p.o.

15 min. po podaniu i.m.

famotydyna

30 mni po podaniu p.o.

kilka minut po podaniu i.v.

• wygoda stosowania

ranitydyna

1x/ dobę, 2x/ dobę

famotydyna

1x/dobę

Zalety antagonistów receptorów H2

Inhibitory pompy protonowej

(IPP)

Omeprazol

Pantoprazol

Gasec, Bioprazol, Helicid, Polprazol, Ortanol,
Agastin, Gastrocaps, Losec, Loseprazol, Prazol
Omepragal, Piastprazol, Tulzol, Progastim

Controloc, Anesteloc, Contracid
Contix, Nolpaza, Helopan, IPP, Noacid,
Panprazox, Panogastin, Panzol,Ranloc, Xotepic

Esomeprazol

Emanera, Nexium

Lanzoprazol

Lanbax, LansoLek, Lanzoprazolum, Lantrea,
Lanzostad, Lanzul, Renazol
Zalanzo

Wskazania do

stosowania(IPP)

• Leczenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy
• Zespół Zollingera-Ellisona
• Choroba refluksowa z nadżerkami lub

owrzodzeniami (w niektórych przypadkach łagodzą
kaszel związany z ChRP)

• Zapobieganie nawrotom choroby wrzodowej
• Leczenie i profilaktyka uszkodzeń błony śluzowej

górnego odcinka przewodu pokarmowego w
następstwie przewlekłego stosowania NLPZ

• Zakażenia H. pylorii

Mechanizm działania IPP w komórkach

okładzinowych żołądka:

• Cały proces wydzielniczy opiera się na czynnym transporcie

protonów do światła kanalików wydzielniczych komórek

okładzinowych.

• Do podtrzymywania czynnego transportu niezbędna jest

energia pozyskiwana z rozpadu ATP, przebieg tej reakcji

katalizuje ATP – aza wodorowo – potasowa.

• Blokowanie ATP – azy przez inhibitory pompy protonowej

czyni ten enzym nieodwracalnie nieefektywnym.

• W ten sposób wszelkie formy stymulacji wydzielania jonów

wodorowych ulegają zahamowaniu aż do chwili

zsyntetyzowania białek nowej pompy protonowej (ponownej

syntezy enzymu) i wbudowania jej w powierzchnię

wydzielniczą błony komórkowej. Dlatego działanie

inhibitorów pompy protonowej trwa 1 -3 dni pomimo

krótkiego okresu półtrwania (T1/2).

Inhibitory pompy

protonowej

• hamują podstawowe wydzielanie

kwasu żołądkowego

(po 24 h o 58 – 93%)
• hamują wydzielanie stymulowane

(po 24h o 50-68%)

• działają bakteriobójczo na H. pylori.

(poprzez hamowanie wydzielanie

kwasu solnego i wpływ na pH )

Działania niepożądane IPP

• Bóle głowy, biegunka, zaparcia, nadmierna

potliwość, rumień skóry, nieznaczny wzrost

aktywności transaminaz

(1 - 2% chorych

przerywa terapię)

• Interakcje z innymi lekami poprzez inhibicję

CYP2C19, CYP3A4

• Omeprazol, esomeprazol znosi działanie

przeciwpłytkowe klopidogrelu, zmniejszając

poziom aktywnych metabolitów leku

(inhibicja CYP2C19).Pantoprazol jako

alternatywa, minimalne ryzyko interakcji.

Badany

lek

Omeprazol Lanzopraz

ol

Pantopraz

ol

Teoflina
Kofeina
Fenytoina
Warfaryna
Karbamazepina
Diklofenak
Diazepam
Metoprolol
Nifedypina
Naproksen
Etanol
Digoksyna
Karytromycyna
Klopidogrel

+
+
+
+
+

+

+

+
+
+

+

?

?
?

?
?
?

?

+
+

Br

ak

in

te

ra

kc

ji

Wskazania do leczenia

eradykacyjnego:

– wrzód dwunastnicy,

– wrzód żołądka,

– choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie,

– przebyta operacja z powodu choroby wrzodowej,

– dyspepsja czynnościowa - (przy braku poprawy lub nawrocie

po leczeniu standardowym),

– zapalenie żołądka (zmiany nasilone z aftami),

– resekcja żołądka z powodu wczesnego raka,

– rak żołądka w rodzinie (do II stopnia pokrewieństwa),

– zmiany przedrakowe (wieloogniskowe zapalenie zanikowe,

metaplasia, dysplasia),

– polipy gruczolakowate i hiperplastyczne żołądka (po ich

usunięciu),

– chłoniak żołądka typu MALT,

– samoistna plamica małopłytkowa i niedokrwistość
z niedoboru żelaza związana z przewlekłym zapaleniem

błony śluzowej żołądka wywołanym zakażeniem H. pylori

(Mastricht III 2005)

Malfertheiner P., Megraund F., O'Morain C.: Guidelines for the

management of Helicobacter pylori infection. Bussines Briefing: European

Gastroenterology Review, 2005: 59-62

Aktualne zalecenia dotyczące eradykacji H.pylori

wg europejskich wytycznych Maastricht III

oraz ustaleń Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa

Gastroenterologii

Leczenie pierwszego wyboru

AMO 1000 mg + MET 500 mg + IPP

(wszystkie leki 2 x dz. przez 7 dni)

Leczenie drugiego wyboru

(może być stosowane w pierwszej kuracji)

AMO 2 x 500 mg lub TET 4 x 500 mg + MET 3 x 500 mg +

IPP (wszystkie leki 2 x dz. przez 10 – 14 dni)

Następne leczenie po ocenie wrażliwości H. pylori na

antybiotyki

Źródło: Malfertheiner P i wsp.:, Gut 2007;56: 772 - 781,
Dzieniszewski J, Jarosz M.: Gastroenterologia Polska 2004; 11(1):41- 48.

Wyniki badań

wrażliwości bakterii

Zalecana terapia

MET – oporne

KLA - wrażliwe

IPP + KLA + AMO

(w zwykłych dawkach)

MET – wrażliwe

KLA - oporne

IPP + AMO + MET

(w zwykłych dawkach)

MET – oporne

KLA - oporne

IPP+ BIZ+ MET+TET

(w zwykłych dawkach)

albo

IPP+ AMO

(w większej dawce)*

* np. omeprazol 40 mg/3X dz. + AMO 750- 1000mg 3X dz. przez 10 – 14 dni

Wady leczenia

antybakteryjnego:

• Reakcje niepożądane o większym nasileniu niż po

klasycznych lekach przeciwwrzodowych.

• Powikłania poantybiotykowe (rzekomobłoniaste

zapalenie jelit, reakcje alergiczne).

• Narastanie oporności bakterii na antybiotyki.

Pochodne prostaglandyny E

Misoprostol

Cytotec

diklofenak + mizoprostol (Arthrotec)

Działanie Mizoprostolu analogiczne do

działania prostaglandyn

Działanie PG

Uwrażliwianie nocyceptorów

Zmniejszanie wydzielania soku żołądkowego

Osłabienie czynności motorycznej jelit

Nasilenie wydalania sodu z moczem

Nasilenie agregacji płytek krwi przez tromboksan A

2

Zwiększenie napięcia mięśnia macicy

Omeprazol:

Inhibitor pompy protonowej,

Redukuje wydzielanie soku
żołądkowego,

Działa bakteriobójczo na H.pylori,

Dawkowanie: 1x / dobę,

Działania niepożądane:

sporadyczne

Mizoprostol:

Analog prostaglandyny E

2

,

Hamuje wydzielanie soku żołądkowego i
kwasu solnego,

Działa ochronnie na bł. śluzową żołądka,
także w przypadku narażenia na działanie
alkoholu i nikotyny,

Dawkowanie: 2 – 4 x / dobę, czas działania
ok.. 3h

Działania niepożądane:

-częste biegunki
- bóle brzucha
- wymioty
- obniżenie ciśnienia tętniczego (duże dawki)

VS

Ogólne zasady leczenia choroby

refluksowej (GERD) (Wolfe i Sachs

2000)

Stadium I

• sporadyczna zgaga, wywoływana znanym czynnikiem, często nie jest

główną dolegliwością

• mniej niż 2-3 epizody/tydzień

• brak dodatkowych objawów

• Leczenie: dieta, zmniejszenie masy ciała,

środki zobojętniające i/lub

antagoniści receptora H2 w razie potrzeby.

Stadium II
• częste objawy z lub bez zapalenia przełyku
• więcej niż 2 – 3 epizody/ tydzień

• Leczenie:

inhibitory pompy protonowej skuteczniejsze niż antagoniści

receptora H2

Stadium III

• przewlekłe nie ustępujące objawy

• natychmiastowy nawrót przy przerwaniu leczenia

• zmiany patologiczne w obrębie przełyku

• Leczenie:

IPP 1 lub 2x/ dobę

Ciąża i karmienie

Lek

Ciąża

Karmieni

e

Dlaczego

Ranitydyna

B1

Tak

-

Cytrynian

potasowo-
bizmutawy

B2

Unikać

Wydzielany

z mlekiem

Sukralfat

B1

Unikać

-

Omeprazol

B3

Unikać

Brak
danych

Mizoprostol

X

Unikać

Poronienia

Klarytromycyn
a

B3

Unikać

Mało
danych

Amoksycylina A

Tak

Bezpieczna

Metronidazol

B2

Tak, ale

Gorzki

Neutralizanty

A

Tak

Bezpieczna

Ranitydyna, Lansoprazol - badania przedkliniczne, obserwacje
w trakcie terapii pacjentek ciężarnych