WYKŁAD OSTATNI

1

WYBRANE POWIKŁANIA

LECZENIA NOWOTWORÓW



Nudności i wymioty



Zapobieganie

Antagoniści receptora 5-HT3

ondansetron

Dexametazon lub
metyloprednizolon

Antagoniści receptora
neurokininowego NK1
substancji P - aprepitant

Leki
uzupełniające

Antagoniści receptora
dopaminowego
-metoklopramid

Pochodne fenotiazyny –
chlorpromazyna
Leki przeciwhistaminowe
Benzodiazepiny

2

WYBRANE POWIKŁANIA

LECZENIA NOWOTWORÓW



Mielosupresja



Neutropenia



Zmniejszenie granulocytów
obojętnochłonnych poniżej 1500/μl



Łagodna 1000-1500/μl



Umiarkowana 1000-500/μl



Ciężka <500/μl



Małopłytkowość



Niedokrwistość

Zapobieganie –
stosowanie
czynnika wzrostu
kolonii
granulocytów

(G-

CSF)

3

WYBRANE POWIKŁANIA

LECZENIA NOWOTWORÓW



Zespół rozpadu nowotworu, objawiający się



Hiperurykemią (wytrącanie się kryształów
kwasu moczowego w cewkach nerkowych,
zbiorczych i drogach moczowych)



Hiperkaliemią



Hiperfosfatemią



Hiperkalcemią



Zapobieganie i leczenie



Stosowanie allopurinolu



Stosowanie furosemidu leczenie poprzez
przetaczanie płynów i forsowanie diurezy

4

WYBRANE POWIKŁANIA

LECZENIA NOWOTWORÓW



Wynaczynienie cytostatyków – czyli
przedostanie się do przestrzeni
okołonaczyniowej i dochodzi do
miejscowego stanu zapalnego,
owrzodzenia i martwicy

5

WYBRANE POWIKŁANIA

LECZENIA NOWOTWORÓW



Popromienne zapalenie skóry i błon śluzowych



Popromienne zapalenie błony śluzowej jamy ustnej



0- dolegliwości nie występują, chory może odżywiać się
normalnie



1- zaczerwienienie i bolesność, chory może odżywiać się
normalnie



2- zaczerwienienie i owrzodzenia ogniskowe, chory może
odżywiać się normalnie



3-rozlane owrzodzenia, chory może spożywać wyłącznie
pokarmy płynne



4- krwawienie z błon śluzowych, żywienie doustne jest
niemożliwe

6

LECZENIE

POPROMIENNEGO

ZAPALENIA BŁONY

ŚLUZOWEJ JAMY USTNEJ



W przypadku suchości jamy ustnej
należy zalecić:



Żucie gumy bez cukru lub słodyczy
bezcukrowych



Płukanie jamy ustnej 0,9%NaCl lub
roztworem wodorowęglanu sodu

7

LECZENIE

POPROMIENNEGO

ZAPALENIA BŁONY

ŚLUZOWEJ JAMY USTNEJ



W razie bólu łagodnego do
umiarkowanego stosuje się leki
działające miejscowo-benzokainę lub
benzydaminę kilka razy na dobę



Jeśli jest silny ból zaleca się leczenie
przeciwbólowe wg zasad WHO (drabina
analgetyczna)



Benzydamina –płyn do płukania jamy
ustnej



Recepta magistralna na bazie gliceryny
z Benzokainą (Anestezyną 5-10%)

8

LECZENIE

POPROMIENNEGO

ZAPALENIA BŁONY

ŚLUZOWEJ JAMY USTNEJ



Jeżeli podejrzewa się zakażenie, należy
pobrać wymaz i rozpocząć leczenie
empiryczne antybiotykiem o szerokim
spektrum działania (aminoglikozyd lub
cefalosporyna III generacji)



W razie podejrzenia kandydozy jamy ustnej
trzeba rozpocząć stosowanie leku
przeciwgrzybiczego



W razie niemożności przyjmowania
pokarmów doustnie trzeba rozważyć
wdrożenie żywienia pozajelitowego

9

INTERAKCJE

LEKÓW



Interakcja jest to zjawisko polegające
na wzajemnym oddziaływaniu dwóch
lub większej liczby leków jednocześnie
stosowanych w taki sposób, że ich
działanie na organizm ulega zmianie
(osłabienie lub nasilenie działania).

10

INTERAKCJE

LEKÓW



Prawdopodobieństwo wystąpienia

interakcji wzrasta wraz z liczbą

jednocześnie stosowanych leków.



Zawsze gdy występują

nieprzewidziane odpowiedzi na lek,

należy rozważyć interakcje lekowe.

11

RODZAJE INTERAKCJI

PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA IMPLIKACJE

KLINICZNE



Interakcje korzystne (pozytywne) – czyli
efekt przewidywalny, kontrolowany
przez lekarza i wykorzystywany w
lecznictwie



Co-trimoksazol: sulfametoksazol +
trimetoprim



Amoksycylina + kwas klawulanowy w
jednym preparacie rozszerza spektrum
działania antybiotyku

12

RODZAJE INTERAKCJI

PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA EFEKT

KOŃCOWY



Interakcje niekorzystne (negatywne) –

końcowy efekt przewidywany jest

negatywny, a zatem nie zaleca się

stosowania poszczególnych leków

jednocześnie



Jony wapnia, magnezu, glinu, żelaza

tworzą trudno rozpuszczalne kompleksy

z tetracyklinami i fluorochinolonami

uniemożliwiając ich wchłanianie

13

RODZAJE INTERAKCJI

PODZIAŁ UWZGLĘDNIAJĄCY

MIEJSCE I MECHANIZM DZIAŁANIA



Interakcje farmaceutyczne



Interakcje farmakokinetyczne



Interakcje farmakodynamiczne

14

INTERAKCJE FARMACEUTYCZNE =

NIEZGODNOŚCI RECEPTUROWE =

INTERAKCJE LEKÓW IN VITRO



Interakcje farmaceutyczne mogą
występować podczas przygotowywania
leku złożonego w aptece lub podczas
podawania kilku leków w jednej
strzykawce lub w płynie infuzyjnym.



Do standardowych przykładów należy
znoszenie aktywności aminoglikozydów po
ich połączeniu w jednej strzykawce z
penicylinami. Z tych powodów nie należy
tych dwóch grup łączyć w jednym
preparacie.

15

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE



Interakcje farmakokinetyczne występują, gdy lek A

zmienia stężenie leku B w organizmie poprzez wpływ

na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i/lub

wydalanie leku B.



Jeśli antybiotyk jest lekiem B to zmniejszenie jego

stężenia może prowadzić do tego, że nie osiągnie on

odpowiedniego minimalnego stężenia hamującego

(MIC minimal innibition concentration), które jest

niezbędne do zahamowania wzrostu szczepu

odpowiedzialnego za infekcję. Taka interakcja w

praktyce może doprowadzić do pogorszenia

skuteczności antybiotyku oraz zwiększenia oporności

bakterii na dany antybiotyk.



W przypadku zwiększenia stężenia antybiotyku lub

innego leku w płynach ustrojowych (w wyniku

interakcji farmakokinetycznej) mogą wystąpić

charakterystyczne dla nich działania niepożądane.

16

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

INTERAKCJE WPŁYWAJĄCE NA

WCHŁANIANIE LEKÓW



W przypadku leków stosowanych doustnie

istotnym czynnikiem określającym stopień ich

wchłaniania są warunki panujące w przewodzie

pokarmowym np. biegunki pogarszają

wchłanianie, a zaparcia ten proces nasilają. Leki

stosowane doustnie mające wpływ na czynność

przewodu pokarmowego mogą modyfikować

wchłanianie innych leków w tym antybiotyków.



Leki hamujące perystaltykę przewodu

pokarmowego np.

leki cholinolityczne

mogą

ułatwiać wchłanianie leków w tym antybiotyków.

17

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

INTERAKCJE WPŁYWAJĄCE NA

WCHŁANIANIE LEKÓW



Kationy dwu- i trójwartościowe takie

jak

wapń, żelazo, magnez, glin,

bizmut, cynk

oraz preparaty

zawierające wymienione jony, mogą

tworzyć trudno rozpuszczalne

kompleksy z

tetracyklinami

i

uniemożliwiać ich wchłanianie.



Zaleca się zachowanie co najmniej

dwugodzinnego odstępu pomiędzy

podawaniem tertracyklin a

preparatami zawierającymi

wymienione jony.

18

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

INTERAKCJE WPŁYWAJĄCE NA

WCHŁANIANIE LEKÓW



Leki wpływające na aktywność cytochromu

P450 zmieniają absorpcję leków z przewodu

pokarmowego.



Antybiotyki takie jak:

erytromycyna,

klarytromycyna

(inhibitory CYP 3A4), hamują

metabolizm leków w jelicie i zwiększają ich

biodostepność.



Rifampicyna

– induktor cytochromu P450, nasila

metabolizm leków – substratów i zmniejsza ilość

wchłoniętego leku.

19

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

INTERAKCJE WPŁYWAJĄCE NA

WCHŁANIANIE LEKÓW



Leki nasilające perystaltykę przewodu

pokarmowego np.

cizaprid,

metoklopramid, leki przeczyszczające

(kora kruszyny, liść senesu)

zmniejszają

ilość wchłoniętego leku w tym

antybiotyku podawanego doustnie.



Węgiel aktywowany

(preparat o

właściwościach adsorbujących)

zmniejsza

biodostępność innych leków, dlatego

podczas biegunki nie należy stosować

jednocześnie węgla i leków

przeciwbakteryjnych.

20

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

INTERAKCJE WPŁYWAJĄCE NA

WCHŁANIANIE LEKÓW



Absorpcja leków z przewodu

pokarmowego może ulegać zmianie, w

sytuacji gdy rozpuszczalność leków

zależy od pH środowiska.



Zmiana pH w przewodzie pokarmowych

zachodzi w sytuacji stosowania leków

zobojętniających, inhibitorów pompy

protonowej lub antagonistów receptora

H

2

.

Jednoczesne stosowanie w/w leków zmienia

biodostępność doustnych cefalosporyn.

21

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

I N T E R A K C J E W P ŁY WA J Ą C E N A D Y S T R Y B U C J Ę L E KÓ W



Lek po wchłonięciu z przewodu

pokarmowego ulega dystrybucji do

tkanek. Większość leków wytwarza

słabe, odwracalne wiązania z

białkami osocza, głównie

albuminami. Lek związany z

makrocząsteczką nie podlega

dystrybucji poza łożysko naczyniowe,

nie jest wydalany, ani

metabolizowany, nie wykazuje także

aktywności farmakologicznej. Zatem

odpowiedź terapeutyczna jest

powiązana ze stężeniem wolnej

frakcji leku.

22

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE

IN T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A

ME TA B O LIZ M LE KÓ W



Metabolizm większości leków
odbywa się głównie w wątrobie,
przy udziale enzymów
mikrosomalnych, a szczególnie
cytochromu P450.



Cytochrom P450 jest obecny
również w nabłonku jelita.

23

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE

IN T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A

ME TA B O LIZ M LE KÓ W



Wyróżnia się 3 rodziny cytochromów

biorących udział w metabolizmie leków u

człowieka:

CYP1, CYP2 i CYP3.



Wśród powyższych rodzin wyróżnia się 5

istotnych dla metabolizmu leków izoform

(izoenzymów):

CYP 1A2 CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 3A4

CYP 3A4 najważniejszy izoenzym biorący udział w metabolizmie

większości leków

24

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE

IN T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A

ME TA B O LIZ M LE KÓ W



Leki mogą:



Indukować (określane mianem

induktorów

) lub hamować (określane

mianem

inhibitorów

) enzymy (np.

cytochrom P450).



Indukcja enzymów doprowadza do

szybszego metabolizmu leków.

Odwrotny efekt występuje w procesie

inhibicji.



Zmiana metabolizmu leków skutkuje

wpływem na stężenie leków oraz ich

metabolitów w płynach ustrojowych

25

I N T E R A KC J E FA R M A KO K I N E T YC Z N E

I N T E R A K C J E W P ŁY WA J Ą C E N A M E TA B O L I Z M L E KÓ W

L E K I M E TA B O L I Z O WA N E P R Z E Z IZ O E N Z Y M Y

C Y T O C H R O M U P 4 50

Izoenzym

Substrat

CYP1A2

Teofilina, amitryptylina, imipramina, klozapina, haloperidol

CYP2C9

Losartan, irbesartan, warfaryna, fenytoina, tamoksifen,

celekoksyb, diklofenak, ibuprofen, naproksen

CYP2C19

Amitryptylina, imipramina, citalopram, diazepam, lansoprazol,

omeprazol, pantoprazol

CYP2D6

Kodeina, tramadol, lidokaina, paroksetyna, amitryptylina,

haloperidol, risperidon, karwedilol, metoprolol, propranolol

CYP3A4

Alfentanyl, lidokaina, erytromycyna, klarytromycyna, warfaryna,

karbamazepina, astemizol, terfenadyna, haloperidol, midazolam,

alprazolam, diazepam, werapamil, diltiazem, amlodypina,

atorwastatyna, simwastatyna, lowastatyna, hydrokortyzon,

indinawir, nelfiniwir, ritonawir, estradiol, progesteron,

cyklosporyna, takrolimus, cisapryd

26

I N T E R A KC J E FA R M A KO K I N E T YC Z N E

I N T E R A K C J E W P ŁY WA J Ą C E N A M E TA B O L I Z M L E KÓ W

I N D U K T O R Z Y I Z O E N Z Y M Ó W C Y T O C H R O M U

P 45 0

Izoenzym

Induktor

CYP1A2

Rifampicyna, karbamazepina

CYP2C9

Rifampicyna, fenobarbital, sekobarbital

CYP2C19

Rifampicyna, karbamazepina

CYP2D6

Rifampicyna, deksametazon

CYP3A4

Rifabutin, Rifampicyna, karbamazepina, fenytoina,
fenobarbital, sekobarbital, deksametazon,
hydrokortyzon, efawirenz, newirapin, troglitazon

27

I N T E R A KC J E FA R M A KO K I N E T YC Z N E

I N T E R A K C J E W P ŁY WA J Ą C E N A M E TA B O L I Z M L E KÓ W

I N H I B I T O R Z Y I Z O E N Z Y M Ó W C Y T O C H R O M U

P 45 0

Izoenzym

Inhibitor

CYP1A2

Ciprofloksacyna, ofloksacyna, erytromycyna,

fluwoksamina, tiklopidyna, cymetydyna

CYP2C9

Metronidazol, sulfametoksazol, trimetoprim,

fluwoksamina, paroksetyna, sertalina, flukonazol

CYP2C19

Fluoksetyna, fluwoksamina, ketokonazol, tiklopidyna,

lansoprazol, omeprazol

CYP2D6

Fluoksetyna, paroksetyna, srtalina, hydroksyzyna,

prometazyna, cymetydyna, ranitydyna, celekoksyb

CYP3A4

Ciprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna,

norfloksacyna, nefazodon, fluwoksamina, ketokonazol,

flukonazol, itrakonazol, sok grapefruitowy, cymetydyna,

idinawir, nelfiniwir, ritonawir

28

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE

IN T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A

ME TA B O LIZ M LE KÓ W



Wśród antybiotyków makrolidy wiążą

się i hamują aktywność cytochromu

P450 (głównie CYP 3A4). Pod względem

stopnia inhibicji izoenzymu CYP 3A4

można je podzielić na 3 grupy:



Erytromycyna i troleandomycyna silnie

hamują CYP 3A4



Klarytromycyna wykazuje niższe

powinowactwo do CYP 3A4 w porównaniu z

erytromycyną



Azytromycyna wykazuje słabe

powinowactwo do cytochromu, dlatego nie

wchodzi w interakcje z innymi lekami w fazie

metabolizmu

29

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE

IN T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A

ME TA B O LIZ M LE KÓ W



Leki, które są substratami dla CYP 3A4
mogą wchodzić w interakcje z
makrolidami.



Makrolidy, hamując aktywność CYP 3A4,
hamują metabolizm leków (substratów
CYP 3A4) i zwiększają ich stężenie, co
może objawiać się zwiększeniem efektu
farmakologicznego lub wystąpieniem
działań niepożądanych.

30

INTERAKCJA NA PRZYKŁADZIE

CYTOCHROMU P450



45-letni pacjentowi po operacji
wstawienia protezy zastawki wsierdzia
przepisano warfarynę. Stosował dawkę
raz dziennie wieczorem. Uzyskano
odpowiednie INR, które utrzymywało
się na poziomie prawidłowym 2,5-2,7.
Na skutek infekcji zastosowano u
pacjenta antybiotyk klarytromycynę.
INR wzrosło do 5,1.



Jakie działanie wykazuje
klarytromycyna w stosunku do
warfaryny?

31

I N T E R A KC J E FA R M A KO K I N E T YC Z N E

I N T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A M E TA B O L I Z M

L E KÓ W

INDUKTORZY CYTOCHROMU P450



Do najsilniejszych induktorów

cytochromu P450 (izoenzymów CYP

3A4, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19)

należy

rifampicyna

, słabszym od niej

jest

rifabutyna

.



Jako induktorzy aktywują metabolizm

wielu leków i tym samym zmniejszają

ich stężenie w surowicy i efekt

farmakologiczny.

32

KLINICZNIE ISTOTNE

INTERAKCJE RIFAMPICYNY Z:

Doustnymi lekami
przeciwkrzepliwymi

(warfaryna)

Konieczność monitorowania
INR, bowiem może zaistnieć

potrzeba zmiany dawki
antykoagulanta.

Doustnymi lekami
antykoncepcyjnymi

Wskazane zastosowanie
alternatywnych metod

kontroli urodzeń, bowiem
rifampicyna indukując
metabolizm estrogenu może
zmniejszać skuteczność

działania tych środków.

33

KLINICZNIE ISTOTNE

INTERAKCJE RIFAMPICYNY Z:

Metadon

Obserwacja pod kątem wystąpienia

symptomów zespołu z odstawienia.

Możliwa konieczność podwyższenia

dawki

Chinidyna

Możliwość wystąpienia zaburzeń

rytmu serca

Simwastatyna

Podwyższenie stężenia

cholesterolu

Fenytoina

Możliwość wystąpienia drgawek

Cyklosporyna,

Glikokortykosteroidy,

Digoksyna, Midazolam,

Werapamil, Teofilina

Monitorowanie skuteczności

terapeutycznej i ewentualne

zwiększenie dawki

34

WPŁYW NA HYDROLIZĘ

LEKÓW



Pacjent stosuje imipenem w preparacie
złożonym. Drugi składnik w tym
preparacie wykazuje działanie:



A.



B



C



D



E

35

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE

I N T E R A KC J E W P ŁY WA J Ą C E N A W Y D A L A N I E L E KÓ W



Wydalanie antybiotyków β-laktamowych

jest hamowane przez probenecyd, co

prowadzi do zwiększenia stężenia

antybiotyków i znacznego wydłużenia ich

biologicznego okresu półtrwania. Pozwala

to na znaczne zmniejszenie dawek w

terapii. Zjawisko to może być niekiedy

wykorzystywane.



Jednakże takich połączeń należy unikać u

starszych pacjentów, z niewydolnością

nerek i u których w przeszłości

występowały drgawki.

36



Pacjent przedawkował amfetaminę (lek o
charakterze słabej zasady). W jaki sposób
można nasilić wydalanie tego związku?



A



B



C



D



E

37

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE

UDZIAŁ P-GLIKOPROTEINY (PGP)

W INTERAKCJACH



P-glikoproteina jest transporterem leków i

występuje na powierzchni luminalnej komórek

epitelialnych przewodu pokarmowego (gdzie jej

funkcja polega na hamowaniu wchłaniania

ksenobiotyków), komórek kanalików nerkowych

oraz komórek kanalikowych wątroby.



Blokowanie transportu zależnego od PGP skutkuje

zwiększeniem stężeń leków w osoczu, bowiem

zwiększa się absorpcja leku z przewodu

pokarmowego i osłabiona jest eliminacja leków.

Do

inhibitorów PGP należy erytromycyna i

klarytromycyna.



Indukcja transportu zależnego od PGP powoduje

odwrotnie- zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Do

induktorów PGP należy rifampicyna.

38

INTERAKCJE

FARMAKODYNAMICZNE



Interakcja farmakodynamiczna polega
na podaniu leku A, który modyfikuje
farmakologiczny efekt leku B bez
zmiany jego stężenia w organizmie.

39

INTERAKCJE

FARMAKODYNAMICZNE

-PRZYKŁADY



Ampicylina + sulbaktam (inhibitor β-

laktamazy –enzym rozkładający

ampicylinę) – w ten sposób zwiększa

się spektrum działania antybiotyku



Antybiotyki aminoglikozydowe hamują

uwalnianie acetylocholiny, dlatego

nasilają działanie leków zwiotczających

mięśnie szkieletowe powodujących

blok niedepolaryzacyjny w złączach

nerwowo-mięśniowych (tubokuraryna)

40

INTERAKCJE



Interakcje z alkoholem



Nasilenie wchłaniania leków z przewodu
pokarmowego



Reakcja disulfiramowa



Nasilenie działania leków wykazujących
depresyjny wpływ na oun

41

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE

WYDZIELANIE ŚLINY



Leki o działaniu przeciwcholinergicznym



Leki przeciwpsychotyczne –klasyczne analeptyki



Leki przeciwdepresyjne – TLPD



Leki przeciwhistaminowe



Narkotyczne leki przeciwbólowe –petydyna



Leki stosowane w zespole Parkinsona –biperiden,
benzatropina



Leki przeciwlękowe BDZ



Leki pobudzające receptor alfa adrenergiczny



Leki moczopędne

42

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE

WYDZIELANIE ŚLINY



Parasympatykomimetyki



Leki blokujące receptory alfa-
adrenergiczne

43