ISSN 1734 5251
www.neuroedu.pl OFICJALNE PORTALE INTERNETOWE PTN www.ptneuro.pl
www.neuroedu.pl www.ptneuro.pl
www.neuroedu.pl www.ptneuro.pl
www.neuroedu.pl www.ptneuro.pl
www.neuroedu.pl www.ptneuro.pl
Rola czynników immunologicznych
i zapalnych w patogenezie
stwardnienia rozsianego
Jacek Losy
Zakład Neuroimmunologii Klinicznej Katedry Neurologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu,
Zespół Kliniczno-Badawczy Chorób Neuroimmunologicznych IMDiK im. Mirosława Mossakowskiego PAN
STRESZCZENI E Przeciwciała przeciwko antygenom obecnym w obrębie mieliny
Spośród możliwych czynników etiologicznych stwardnienia roz- (MOG, MBP) przyczyniają się do uszkodzenia osłonki mielinowej.
sianego (SM, sclerosis multiplex), podnosi się rolę zakażeń wiru- Przeciwciała mogą wywoływać opsonizację autoantygenów, umoż-
sowych jako czynników spustowych reakcji immunologicznych. liwiając makrofagom fagocytozę, jak również tworzą kompleksy
Jako potencjalnie patogenne można wyróżnić: herpeswirus typu 6 immunologiczne aktywujące układ dopełniacza z powstawaniem
(HHV-6, human herpesvirus 6) czy retrowirus związany ze stward- kompleksów ataku błonu komórkowej. Uszkodzenie aksonów,
nieniem rozsianym (MSRV, multiple sclerosis associated retrovi- obserwowane zarówno w obrębie aktywnych ognisk demielini-
rus). Początek choroby jest związany z aktywacją krążących au- zacji, jak i w obrębie pozornie prawidłowej istoty białej, przyczy-
toreaktywnych limfocytów T, które przedostają się do ośrodko- nia się do klinicznej progresji choroby. Remielinizacja widoczna
wego układu nerwowego (OUN). Tutaj ponownie aktywowane przez w obrębie ostrych, jak i przewlekłych ognisk demielinizacji, zależy
komórki prezentujące antygen ulegają klonalnej ekspansji i uwal- od liczby zachowanych oligodendrocytów na terenie ognisk usz-
niajÄ… wiele cytokin, takich jak: TNF-a, IFN-g, IL-2, IL-12, IL-15 czy kodzenia, warunkujÄ…c poprawÄ™ klinicznÄ…. Na procesy naprawcze,
IL-18. W ogniskach demielinizacji wykrywa się też cytokiny o wła- w tym remielinizację, wpływa uwalnianie czynników troficznych,
ściwościach antyzapalnych uwalniane przez limfocyty Th2  IL-4 takich jak BDNF, NGF czy IGF-1.
oraz IL-10  czy przez makrofagi TGF-b. Prozapalne cytokiny Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2009; 5 (4): 159 165
aktywują komórki mikrogleju, makrofagi i astrocyty, stymulują Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, czynniki zapalne,
uwalnianie chemokin oraz ekspresjÄ™ czÄ…steczek adhezyjnych na immunologia
powierzchni śródbłonka. Cząsteczki te, poprzez łączenie się z od-
powiadającymi im ligandami, na przykład VLA-4 dla VCAM-1 czy
LFA-1 dla ICAM-1, umożliwiają przechodzenie limfocytów przez
barierę krew mózg. Podobną rolę w patogenezie SM pełni czą- Wprowadzenie
steczka adhezyjna komórek śródbłonka i płytek krwi PECAM-1.
Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex)
W proces migracji w sposób istotny zaangażowane są chemoki-
jest chorobą, w patogenezie której odgrywają rolę
ny oraz metaloproteinazy.
zarówno czynniki genetyczne, środowiskowe oraz
immunologiczne. Wydaje się, że spośród czynni-
ków środowiskowych kluczową rolę, jak wynika
z wielu badań epidemiologicznych, pełnią zakaże-
Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Jacek Losy nia, najprawdopodobniej o charakterze wiruso-
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
wym. Mogą one brać udział w zapoczątkowaniu
ul. Przybyszewskiego 49, 60 355 Poznań
choroby wraz z czynnikami genetycznymi i dopro-
tel.: [phone], faks: 61 869 16 97
e-mail: [e-mail]
wadzać do rozwoju reakcji autoimmunologicznej,
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2009, tom 5, 4, 159 165
powodujÄ…cej demielinizacjÄ™ i powstawanie obja-
Wydawca:  Via Medica sp. z o.o. sp.k.
Copyright © 2009 Via Medica wów klinicznych choroby.
www.ppn.viamedica.pl
159
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2009, tom 5, nr 4
Badania serologiczne próby czasu, zwłaszcza w kontekście ustalenia kon-
u chorych na stwardnienie rozsiane
kretnego wirusa jako czynnika etiologicznego cho-
Celem badań serologicznych u chorych na SM roby. Często wyniki badań jednych zespołów nie
było wykrycie w surowicy oraz płynie mózgowo- były potwierdzane przez innych autorów. Przykła-
-rdzeniowym swoistych wirusowych przeciwciał dem może być wirus odry. Zastosowanie techniki
oraz porównanie ich mian z grupą kontrolną. Po- hybrydyzacji in situ umożliwiło wykrycie RNA-spe-
czÄ…tkowe badania Adamsa i Imagawy [1] dostar- cyficznego dla wirusa odry u chorych z SM [3].
czyły danych o wzroście miana przeciwciał prze- Donoszono także o podobnym zjawisku u pacjen-
ciw odrze u pacjentów z SM. Stwierdzono rów- tów grupy kontrolnej, a inni autorzy nie zdołali
nież częstsze występowanie zachorowań na odrę wykazać żadnego materiału genetycznego wirusa
wśród osób, u których w póz
niejszym wieku roz- odry w mózgach osób z z SM. Innymi wirusami,
winęły się objawy SM. W dalszych badaniach wy- o izolacji których donoszono u chorych z SM, były
kazano wzrost miana przeciwciał przeciwko wiru- wirusy opryszczki oraz paragrypy. Wśród zastoso-
som świnki, grypy, paragrypy, opryszczki, półpaś- wanych technik badawczych były również, tak jak
ca, różyczki, wirusowi Epsteina-Barr, a także ludz- w przypadku wirusa cytomegalii oraz koronawi-
kiemu herpeswirusowi typu 6 (HHV-6, human rusa, metody izolacji u zwierzÄ…t po uprzednim
herpesvirus 6) [2]. Podwyższenie miana przeciwciał przeniesieniu materiału biologicznego od cho-
obserwowano nie tylko w surowicy, ale niejedno- rych na SM.
krotnie także w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże zainteresowanie w omawianej dziedzinie
Może być to wynikiem zarówno uszkodzenia ba- budzą dwa wirusy: HHV-6 oraz retrowirus zwią-
riery krew mózg, ale także rezultatem lokalnej pro- zany ze stwardnieniem rozsianym (MSRV, multi-
dukcji przeciwciał w ośrodkowym układzie ner- ple sclerosis associated retrovirus). Ludzki herpes-
wowym. Wśród najczęściej lokalnie syntetyzowa- wirus typu 6 wykazuje tropizm w stosunku do
nych przeciwciał wirusowych u pacjentów z SM limfocytów CD4, ale także neurotropizm w sto-
stwierdza się przeciwciała przeciwko odrze, ró- sunku do astrocytów, komórek mikrogleju oraz oli-
życzce oraz półpaścowi. Kombinacja lokalnie syn- godendrocytów. W badaniach serologicznych
tetyzowanych przeciwciał przeciwko tym wiru- wykazano podwyższenie mian przeciwciał w sto-
som, określana jako reakcja MRZ (Measles, Rubel- sunku do HHV-6 w klasie IgG i IgM. Przeciwciała
la, Zoster), wykrywana jest u ponad 90% chorych monoklonalne przeciwko białkom wirusa HHV-6
z SM. Należy jednak pamiętać, że wśród oligoklo- wykryły obecność wirusa w oligodendrocytach
nalnych prążków IgG wykrywanych u chorych z SM chorych z SM, nie wykazując tego zjawiska u osób
tylko niewielką frakcję stanowią przeciwciała prze- w grupie kontrolnej. Stwierdzono ponadto obec-
ciwwirusowe. Kontrastuje to wyraz
nie z sytuacją ność HHV-6 DNA w płynie mózgowo-rdzeniowym
w podostrym stwardniającym zapaleniu mózgu u kilkunastu procent chorych z SM, lecz u żadnej
(SSPE, subacute sclerosing panencephalitis) czy kile osoby z grupy kontrolnej. Obok tych badań są rów-
układu nerwowego, w których oligoklonalna IgG nież doniesienia o obecności HHV-6 w mózgach
składa się głównie z przeciwciał przeciwko wiru- osób z grupy kontrolnej w podobnym odsetku jak
som odry czy treponema pallidum. Obserwowane u chorych z SM, a także negatywne wyniki doty-
zjawisko wzrostu miana przeciwciał przeciwko czące obecności HHV-6 w płynie mózgowo-rdze-
różnego typu wirusom nie stanowi bezpośrednie- niowym i surowicy u chorych z SM. Wyniki badań
go dowodu na ich udział w patogenezie SM. Może są więc często sprzeczne. Wiele uwagi poświęca
być ono bowiem wynikiem niespecyficznej poli- się roli retrowirusów w postulowanej patogenezie
klonalnej aktywacji limfocytów przez cytokiny SM. Retrowirusem jest wirus wisna powodujący
uwalniane w SM. W takim przypadku staje siÄ™ je- demielinizacjÄ™ u owiec, wirus HTLV1 powodujÄ…-
dynie objawem towarzyszącym chorobie, bez cy spastyczny niedowład kończyn dolnych, a tak-
związku przyczynowo-skutkowego. że MSRV. Retrowirusy posiadają RNA-zależną
DNA polimerazę (odwotną transkryptazę), umoż-
liwiającą przekształcenie informacji genetycznej wi-
Próby izolacji oraz poszukiwanie
struktur wirusów rusa w DNA mogące ulegać wbudowaniu do ludz-
w ośrodkowym układzie nerwowym kiego genomu. Takie sekwencje retrowirusowe są
Choć w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat wie- tu powszechne i zbliżone do struktury egzogennych
lokrotnie informowano o izolacji wirusa u pacjen- wirusów. W 1997 roku Perronowi i wsp. [4] udało
tów z SM, żadne z tych doniesień nie wytrzymało się wyizolować frakcje supernatantu z aktywnością
www.ppn.viamedica.pl
160
Jacek Losy, Rola czynników immunologicznych i zapalnych w patogenezie SM
odwrotnej transkryptazy z komórek naczyniówki drocytów przez cytokiny i proteazy uwalnia-
opon miękkich chorych z SM. Autorzy nadali wi- ne przez makrofagi i limfocyty;
rusowi nazwÄ™ MSRV. W dalszych badaniach wy- " reakcja autoimmunologiczna w stosunku do
kazano obecność MSRV RNA w surowicy 9 spoś- antygenów mózgowych wywołana infekcją
ród 17 pacjentów z SM oraz u 3 spośród 44 pa- wirusową. W tym przypadku istnieje kilka
cjentów z grupy kontrolnej. W interpretacji tych możliwości rozwoju takiej reakcji. Wirusy,
wyników należy jednak zachować dużą ostrożność, ulegając replikacji, mogą wiązać na swojej
gdyż sekwencje endogennych retrowirusów pra- powierzchni antygeny gospodarza, które w po-
wie identycznych z MSRV znajdowano zarówno łączeniu z antygenami wirusowymi mogą się
u chorych z SM, jak i w mózgach osób z grupy stać obiektem reakcji autoimmunologicznej.
kontrolnej. Inną możliwością jest reakcja na podstawie
molekularnego podobieństwa, jakie istnieje
Związki między infekcją wirusową a rzutami SM między epitopami wirusowymi a własnymi
Obserwacje kliniczne wskazują na związek mię- antygenami gospodarza. Na przykład, białko
dzy infekcjami wirusowymi, szczególnie górnych zasadowe mieliny (MBP, myelin basic prote-
dróg oddechowych, a pojawieniem się rzutów cho- in)  najbardziej prawdopodobny autoantygen
roby. Sibley i wsp. [5] wykazali, że 27% rzutów w SM  ma sekwencje aminokwasów obec-
choroby pozostawało w związku z infekcją wiru- nych w wirusie odry, zapaleniu wątroby ty-
sową. Rzuty obserwowano zwykle 4 6 tygodni po pu B, grypie i innych. W efekcie, w następstwie
infekcji dróg oddechowych, a prawdopodobień- infekcji wirusowej u osoby podatnej genetycz-
stwo rzutu było wówczas ponad dwukrotnie więk- nie, dochodzi do powstania klonalnej aktywa-
sze niż w innym czasie. W badaniach de Keysera cji limfocytów T skierowanych przeciwko biał-
i wsp. [6] u 33% chorych z SM stwierdzono rzuty ku zasadowemu mieliny i rozwoju demielini-
po przebytej infekcji grypowej, podczas gdy tylko zacji. Sugerowany jest też udział wirusów w ko-
u 5% po szczepieniu przeciwko grypie. Dane te dowaniu superantygenów, które bez udzia-
wskazują na silne powiązania między przebytym łu antygenów zgodności tkankowej stymulują
zakażeniem wirusowym a zaostrzeniem przebiegu klony limfocytów T, a także udział wirusów
SM. Mechanizm tego zjawiska można między inny- w aktywacji antygenów zgodności tkankowej
mi tłumaczyć uwalnianiem interferonu g podczas in- klasy II na komórkach w ośrodkowym układzie
fekcji. Ta prozapalna cytokina odgrywa istotnÄ… rolÄ™ nerwowym. Jak dotÄ…d nie wykryto w niepod-
w aktywności immunologicznej choroby. ważalny sposób konkretnego wirusa odpowie-
dzialnego za zapoczÄ…tkowanie SM, prawdopo-
Mechanizmy demielinizacji dobnie może ich być wiele. Z uwagi na hetero-
powodowanej przez wirusy
genność obrazu neuropatologicznego SM (prze-
Wyróżnia się kilka mechanizmów, w których
waga reakcji komórkowej, humoralnej, domi-
wirusy mogą doprowadzić do demielinizacji
nujący obraz uszkodzenia oligodendrocytów)
w OUN:
postulowane mechanizmy działania wirusów
" bezpośrednie uszkodzenie i liza oligodendro-
mogą się różnić w konkretnych przypadkach.
cytów odpowiedzialnych za tworzenie mieli- W złożonym procesie immunopatogenezy SM
ny. Tego typu mechanizm obserwuje się w pos- (ryc. 1) po aktywacji krążących autoreaktywnych
tępującej wieloogniskowej leukoencefalopa- limfocytów T (etap 1) przechodzą one przez barie-
tii wywołanej papowawirusem JC, a także
rę krew mózg, względnie barierę krew rdzeń krę-
w zakażeniu neurotropowym koronawirusem
gowy. Proces ten obejmuje kilka faz: toczenie
zapalenia wÄ…troby u myszy (JHM);
i przyleganie do powierzchni śródbłonka (etap 2),
" reakcja immunologiczna humoralna i komór- trwałe związanie ze środbłonkiem (etap 3), pene-
kowa w stosunku do białek wirusa wbudo- tracja do OUN (etap 4). W procesie tym zaanga-
wanych do błon zainfekowanych komórek go- żowane są cząsteczki adhezyjne (selektyny, inte-
spodarza. Przykładem tego mechanizmu są
gryny, czÄ…steczki nadrodziny immunoglobulin),
zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego wiru- chemokiny oraz metaloproteinazy. W początko-
sem Theilera u myszy;
wej fazie pokonywania bariery, komórki zaczynają
" niespecyficzna reakcja immunologiczna wy- się toczyć po powierzchni śródbłonka. W procesie
wołana infekcją wirusową, podczas której do- tym istotną rolę odgrywają selektyny. Wyróżnia się
chodzi do uszkodzenia mieliny oraz oligoden- selektyny L, E i P. L-selektyny, obecne na po-
www.ppn.viamedica.pl
161
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2009, tom 5, nr 4
Rycina 1. Schemat immunopatogenezy stwardnienia rozsianego
wierzchni leukocytów, wiążą się z glikoproteina- no, że w obrębie ognisk demielinizacji ekspresja
mi na powierzchni śródbłonka, takimi jak GlyCAM ICAM-1 na powierzchni śródbłonka jest stała, pod-
(glycosylation-dependent cell adhesion molecule) czas gdy VCAM-1 dominuje w ogniskach długo-
czy MADCAM (mucosal adressin cell adhesion mo- trwale aktywnych. PodobnÄ… rolÄ™ w patogenezie SM
lecule). P-selektyna jest obecna w obrębie płytek pełni cząsteczka adhezyjna komórek śródbłonka
krwi oraz pojawia się po aktywacji na powierzch- i płytek krwi  PECAM-1 (platelet/endothelial cell
ni śródbłonka. Głównym ligandem jest dla niej gli- adhesion molecule-1) [7]. Najważniejszą właściwo-
koproteina PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand). ścią tej adhezyny jest jej powinowactwo do samej
E-selektyna na powierzchni śródbłonka, aktywo- siebie. Jest ona konieczna do transendotelialnej mi-
wana przez cytokiny, takie jak IL-1 czy TNF-a, gracji limfocytów poprzez złącza między komór-
umożliwia wiązanie się z cząsteczkami PSGL-1, kami śródbłonka. Rozpuszczalne cząsteczki adhe-
Lewis X czy ESL-1 (E-selectin ligand 1), występu- zyjne wykrywa się w płynie mózgowo-rdzeniowym
jącymi na powierzchni limfocytów T, monocytów oraz surowicy chorych z SM. Wysokość ich stęże-
oraz granulocytów. W obrębie ognisk demielini- nia koreluje z aktywnością choroby (tab. 1).
zacji na powierzchni śródbłonka wykrywa się tak- Obok cząsteczek adhezyjnych niezwykle ważną
że cząsteczki adhezyjne: VCAM-1 (vascular cell ad- grupą cząsteczek immunologicznych związanych
hesion molecule-1, cząsteczka adhezji komórkowej z migracją komórek zapalnych do OUN i biorących
naczyń), ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecu- udział w immunopatogenezie SM są chemokiny
le 1, międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna). [8]. Biorą one między innymi udział w:
Umożliwiają one, poprzez łączenie się z odpowia- " aktywacji integryn;
dającymi im integrynami VLA-4 dla VCAM-1 czy " ruchu leukocytów po śródbłonku;
LFA-1 dla ICAM-1, trwałe związanie komórek ze " transendotelialnej migracji komórek zgodnie
śródbłonkiem naczynia krwionośnego. Stwierdzo- z gradientem wytwarzanym przez chemokiny.
www.ppn.viamedica.pl
162
Jacek Losy, Rola czynników immunologicznych i zapalnych w patogenezie SM
Tabela 1. Rozpuszczalne czÄ…steczki adhezyjne w stwardnieniu rozsianym
CzÄ…steczka PÅ‚yn Surowica Rezonans magnetyczny
mózgowo-rdzeniowy (wzmocnienie gadoliną)
sVCAM-1 `" `" +
sICAM-1 `" `" +
SPECAM-1 `" `" +
sL-selektyna `" +
sE-selektyna `" `" +
sVCAM-1 (soluble vascular adhesion molecule-1)  rozpuszczalna naczyniowa czÄ…steczka adhezyjna 1; sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) 
rozpuszczalna cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1; sPECAM-1 (soluble platelet endothelial cell adhesion molecule-1)  rozpuszczalna cząsteczka adhezji
komórkowej płytek i śródbłonka 1
Tabela 2. Chemokiny i receptory chemokinowe na poszczególnych typach komórek (na podstawie: Rebenko-Moll N.
i wsp. Curr. Opin. Immunol. 2006; 18: 683)
Typ komórek Receptory chemokinowe Ligandy
Monocyty CCR1,CCR5, CCR2 CCL3,CCL4,CCL5,CCL8, CCL2
Limfocyty T CCR7, CCR5, CXCR3 CCL19, CCL21, CCL5
CXCL9,CXCL10,CXCL11
Limfocyty B CXCR4, CXCR5 CXCL12,CXCL13
Komórki NK CX3CR1 CX3CL1
Chemokiny działają za pośrednictwem recepto- focytów T. Ekspresję CCR2 wykrywano na makro-
rów. Wiele chemokin może się wiązać z jednym fagach i komórkach mikrogleju w aktywnych ogni-
receptorem, a jedna chemokina może oddziaływać skach demielinizacji, podobnie jak ekspresję CCL2.
na więcej niż jeden receptor. Chemokiny i ich re- Chemokiny CXCL12 i CXCL13 są istotne w migra-
ceptory, odgrywające istotną rolę w procesach za- cji limfocytów B w OUN. Obie chemokiny wykry-
palnych w OUN, przedstawione są w tabeli 2. wano w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych
W SM patogenetyczną rolę odgrywają następujące z SM oraz w obrębie ognisk demielinizacji [11].
receptory chemokinowe i ich ligandy: CXCR3 Natomiast CX3CR1 bierze udział w migracji ko-
i CXCL9, CXCL10; CCR1, CCR5 i CCL3, CCL4, mórek naturalnej cytotoksyczności (NK, natural kil-
CCL5, CCL8; CCR2 i CCL2; CCR7 i CCL19, CCL21. ler), korelujących także z aktywnością choroby.
Receptory CXCR3 są wykrywane na większości Istotną rolę w patogenezie SM przypisuje się me-
limfocytów T w płynie mózgowo-rdzeniowym taloproteazom (MMP, matrix metalloproteinases),
u chorych z SM. Ligandy tego receptora, chemokiny enzymom powodującym między innymi uszkodze-
CXCL9 i CXCL10, miały podwyższone stężenia nie bariery krew mózg i ułatwiającym przejście
w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z SM limfocytów do OUN, co ma kluczowe znaczenie
w okresie rzutu [9]. Wykrywano je także w obrę- w powstawaniu ognisk demielinizacji [12]. Metalo-
bie aktywnych ognisk demielinizacji. Migrujące proteazy biorą także udział w degradacji białka za-
monocyty wykazują na swojej powierzchni recep- sadowego mieliny wchodzącego w skład osłonki
tory CCR1 i CCR5. Ligandy tych receptorów, che- mielinowej, wykazują zdolność aktywacji TNF-a,
mokiny CCL3, CCL4, CCL5 i CCL8, są obecne a także biorą udział w procesie remielinizacji. W SM
w ogniskach demielinizacji. Podwyższone stężenia stwierdzono wzrost aktywności MMP-1, 2, 3, 7, 9
CCL3 i CCL5 wykrywano także w płynie mózgo- oraz MMP-12.
wo-rdzeniowym pacjentów z SM podczas rzutu Przykładowo, w odniesieniu do MMP-9 podwyż-
choroby [10]. Opisywane zmniejszenie stężenia szone stężenia stwierdzono zarówno we krwi, jak
CCL2 w płynie mózgowo-rdzeniowym chorych i w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów
z SM może być spowodowane związaniem przez z SM, zwłaszcza podczas rzutu choroby. Stężenia te
receptory CCR2 na powierzchni monocytów i lim- korelowały ze stopniem uszkodzenia bariery krew
www.ppn.viamedica.pl
163
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2009, tom 5, nr 4
 mózg, ocenianym przez pryzmat liczby ognisk ule- na powierzchni śródbłonka. Stymulowane poprzez
gajÄ…cych wzmocnieniu gadolinowemu w obrazo- cytokiny makrofagi oraz wykrywane w SM prze-
waniu z użyciem rezonansu magnetycznego (MR, ciwciała przeciwko antygenom obecnym w obrę-
magnetic resonance) [13]. bie mieliny (MOG, MBP) przyczyniajÄ… siÄ™ do uszko-
Po wniknięciu limfocytów do OUN, zostają one dzenia osłonki mielinowej. Przeciwciała mogą
tam ponownie zaktywowane (etap 5) za pomocą wywoływać opsonizację autoantygenów, umożli-
komórek prezentujących antygen. Rolę tę mogą peł- wiając makrofagom fagocytozę w mechanizmie
nić komórki dendrytyczne, komórki mikrogleju czy cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC,
monocyty i makrofagi. W tym miejscu warto zwró- antibody-dependent cell cytotoxicity), jak również
cić uwagę na rolę czynników kostymulacyjnych. mogą tworzyć kompleksy immunologiczne akty-
Limfocyty T bez ich udziału, mimo prezentacji wujące układ dopełniacza z powstawaniem kom-
antygenu, nie ulegają aktywacji. Jeden z ważnych pleksów ataku błony komórkowej [19]. Limfocyty
szlaków kostymulacji to wiązanie się cząsteczek B stymulowane są do produkcji przeciwciał przez
CD80 (B7.1) i CD86 (B7.2) na powierzchni komó- cytokiny IL-4, IL-6 oraz IL-10. U około 90% cho-
rek prezentujących antygen z cząsteczkami CD28, rych z SM w płynie mózgowo-rdzeniowym wykry-
względnie CTLA-4, występującymi na powierzch- wa się obecność oligoklonalnych prążków IgG,
ni limfocytów. Związanie się B7.1 lub B7.2 z CD28 będących wyrazem syntezy immunoglobulin w OUN.
prowadzi do aktywacji i uwalniania wielu cytokin, W obrębie prążków dominują podklasy IgG1 oraz
podczas gdy związanie z CTLA-4 wywołuje efekt IgG3 [20]. Obie podklasy silnie aktywują dopeł-
przeciwny [14]. Limfocyty T mogą dalej, w zależ- niacz. U około 10% pacjentów z SM nie stwierdza
ności od stymulacji przez IL-12, różnicować się w kie- się oligoklonalnych pasm IgG w płynie mózgowo-
runku podtypu Th1, względnie pod wpływem -rdzeniowym. Zjawisko to koreluje z niewielką
IL-4 i przy nieobecności IL-12 w kierunku Th2. liczbą plazmocytów lub ich brakiem w obrębie
Limfocyty Th1 uwalniają wiele cytokin prozapla- ognisk demielinizacji lub opon mózgowo-rdzenio-
nych, zaś do najważniejszych z nich należą: wych pacjentów z SM. Zdaniem niektórych bada-
TNF-a, IFN-g oraz IL-2. Interferon-gamma podany czy rokowanie w tej grupie chorych jest lepsze niż
pacjentom z SM w wyraz
ny sposób prowadził do u pacjentów z obecnością immunoglobulin oligo-
zwiększenia częstości rzutów choroby [15]. Ważną klonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym.
cytokiną prozapalną jest IL-18, będąca czynnikiem W immunopatologii SM istotną rolę odgrywa też
stymulacyjnym uwalniania IFN-g. Podwyższone nieprawidłowa regulacja procesu apoptozy prowa-
stężenia cytokin prozaplnych stwierdzono w pły- dząca do zaburzeń eliminacji cytotoksycznych lim-
nie mózgowo-rdzeniowym lub w surowicy chorych focytów T, jak i zarazem mogąca przyczynić się do
z SM [16, 17]. Obok cytokin prozapalnych w ogni- utraty oligodendrocytów w OUN (za pośrednic-
skach demielinizacji wykrywa się cytokiny o wła- twem ligandów Fas i TRAIL). Uszkodzenie akso-
ściwościach antyzapalnych, uwalniane przez lim- nów, obserwowane zarówno w obrębie aktywnych
focyty Th2: IL-4 oraz IL-10 czy przez makrofagi ognisk demielinizacji, jak i w obrębie pozornie pra-
TGF-b. Niektóre z cytokin oddziałują w SM zarów- widłowej istoty białej, jest najprawdopodobniej
no korzystnie, jak i szkodliwie. Przykładem może rezultatem aktywności enzymów proteolitycznych,
być TNF-a, który działając za pośrednictwem cytokin i wolnych rodników. Zakończenia uszko-
TNFR1, wywiera działanie cytotoksyczne, a za dzonych aksonów tworzą widoczne w mikrosko-
pośrednictwem TNFR2 stymuluje remielinizację. pii konfokalnej owoidy aksonalne, kumulujące
Wyjaśnia to brak efektów terapeutycznych prze- białko prekursorowe amyloidu (APP, amyloid pre-
ciwciał przeciwko TNF-a w eksperymentalnym cursor protein). W pobliżu owoidów występują licz-
leczeniu SM. Obok klasycznego poglądu o udziale ne makrofagi, co sugeruje ich udział nie tylko w pro-
limfocytów Th1 w reakcji zapalnej w SM, należy cesie rozpadu mieliny, ale także w uszkodzeniach
pamiętać, że w obrębie ognisk demielinizacji licz- aksonalnych. Te obecne są już we wczesnym okre-
ne są również limfocyty TCD8. Dowiedziono, że sie SM i korelują z natężeniem procesu zapalnego.
destrukcja aksonów w obrębie ognisk demielini- Postępujące uszkodzenie aksonów wykrywane jest
zacji koreluje lepiej ze stężeniem limfocytów CD8 również w obrębie nieaktywnych ognisk demieli-
i makrofagów, niż limfocytów CD4 [18]. nizacji i przyczynia się do klinicznej progresji
Cytokiny prozapalne aktywują komórki mikro- choroby. Remielinizacja widoczna przede wszyst-
gleju, makrofagi i astrocyty, stymulują uwalnianie kim w obrębie ostrych, ale także przewlekłych
chemokin oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych ognisk demielinizacji, w dużej mierze zależy od
www.ppn.viamedica.pl
164
Jacek Losy, Rola czynników immunologicznych i zapalnych w patogenezie SM
7. Losy J., Niezgoda A., Wender M. Increased serum levels of soluble PE-
liczby zachowanych oligodendrocytów w ogni-
CAM-1 in multiple sclerosis patients with brain gadolinium enhancing le-
skach uszkodzenia, warunkujÄ…c poprawÄ™ kli-
sions. J. Neuroimmunol. 1999; 99: 169 172.
8. Ubogu E., Cossoy M.B., Ransohoff R.M. The expression and function of
niczną. Remielinizacja może zachodzić także przy
chemokines involved in the CNS inflammation. Trends Pharmacol. Sci.
udziale komórek Schwanna, głównie w obrębie
2006; 27: 48 55.
9. Sorensen T., Jensen T.M. Expression of specific chemokines and chemo-
rdzenia kręgowego. W ogniskach przewlekłych
kine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis pa-
charakterystyczny jest rozplem komórek glejo-
tients. J. Clin. Invest. 1999; 103: 807 815.
10. Bartosik-Psujek H., Stelmasiak Z. The levels of chemokines CXCL8, CCL2
wych. Na procesy naprawcze, w tym demieliniza-
and CCL5 in multiple sclerosis patients are linked to the activity of the
cję, wpływa uwalnianie czynników troficznych,
disease. Eur. J. Neurol. 2005; 12: 49 54.
11. Krumbholtz M., Theil D., Cepok S. Chemokines in multiple sclerosis:
takich jak BDNF, NGF czy IGF-1.
CXCL12 and CXCL13 up-regulation is differentially linked to the CNS im-
mune cell recruitment. Brain 2006; 129: 200 211.
12. Ozenmci V., Rinaldi L., Teleshova N. i wsp. Metalloproteinases and their
PI ÅšMI ENNI CTWO
tissue inhibitors in multiple sclerosis. J. Autoimmunol. 1999; 12: 297 299.
1. Adams J.M., Imagawa D.T. Measles antibodies in multiple sclerosis. Proc. 13. Lee M.A., Palace J., Stabler G. i wsp. Serum gelatinase B, TEMP_1 and
Soc. Exp. Biol. Med. 1962; 11: 562 568. TOIMO-2 levels in multiple sclerosis. A longitudinal clinical and MRI study.
2. Muelen V., Katz M. The proposed viral etiology of multiple sclerosis Brain 1999; 122: 191 197.
and related demyelinating diseases. W: Raine C.S., McFarland H.F., 14. Engen J.G., Kuhns M.S., Allison J.P. CTLA-4 new insights into its biological
Tourtellotte W.W. (red.). Multiple sclerosis. Chapman&Hall Medical function and use in tumor immunotherapy. Nat. Immunol. 2002; 3: 611 618.
1997. 15. Panitch H.S., Hirsch R.I., Haley A.S. i wsp. Exacerbations of multiple sclero-
3. Haase A.T., Ventura P., Gibbs C.J. i wsp. Measles virus nucleotides sis in patients treated with gamma interferon. Lancet 1987; 1: 893 895.
sequences-detection by hybridization in situ. Science 1981; 212: 672 16. Cannella B., Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of MS
 674. lesions. Ann. Neurol. 1995; 37: 424 428.
4. Perron H., Garson J.A., Bedin F. i wsp. Molecular identification of a novel 17. Losy J., Niezgoda A. Il-18 in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol.
retrovirus repeatedly isolated from patients with multiple sclerosis. The Scand. 2001; 104: 171 173.
Collaborative Research Group on Multiple Sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. 18. Bitsch A., Schuchardt J., Waisman A. i wsp. Acute axonal injury in multi-
USA 1997; 94: 7583 7588. ple sclerosis: correlation with demyelination and inflammation. Brain 2000;
5. Sibley W.A., Banford C.R., Clark K. Clinical viral infections and multiple 123: 1174 1177.
sclerosis. Lancet 1985; 1: 1313 1315 19. Archelos J., Storch M.K., Hartung H. The role of B cells and autoantibo-
6. de Keyser J., Zwanikken C., Boon M. Effects of influenza vaccination and dies in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2000; 47: 694 698.
influenza illness on exacerbations in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 1988; 20. Losy J., Mehta P.D., Wisniewski H.M. Identification of IgG subclasses oligoc-
159: 51 55. lonal bands in multiple sclerosis CSF. Acta. Neurol. Scand. 1990; 82: 4 8.
www.ppn.viamedica.pl
165