LEKI PSYCHOTROPOWE

Leki psychotropowe



Leki przeciwlękowe (anksjolityki)



Leki przeciwdepresyjne



Leki neuroleptyczne

Lęk



Stan oczekiwania przykrych doznań lub zagrażającego niebezpieczeństwa



Uczucie subiektywne, związane z wyobrażeniami, nie odnoszące się do bezpośredniego zewnętrznego niebezpieczeństwa



Reakcje stresowe – wzmożone napięcie mięśniowe, niespokojne ruchy, drżenia



Objawy autonomiczne – przyspieszenie akcji serca, uczucie dławienia, wzrost ciśnienia krwi, wzmożone pocenie, ślinotok

Zaburzenia lękowe



Zmiany nastroju – strach, panika, dysforia



Nieprawidłowości myślenia – obsesje, irracjonalne lęki, fobie



Nieprawidłowości zachowania – unikanie, rytuały, zachowania przymusowe



Objawy konwersyjne rzekomoneurologiczne

Somatyczne maski lęku



Duszność



Ból w klatce piersiowej



Kołatanie serca



Jadłowstręt



Bóle brzucha



Zawroty głowy



Napięciowe bóle głowy

Problemy somatyczne i psychiczne o obrazie „napadów paniki”



Nadczynność tarczycy



Choroba wieńcowa



Nadciśnienie tętnicze



Pheochromocytoma



Uzależnienie od alkoholu



Narkomania, uzależnienie od BDA

Benzodiazepiny



Zwiększają wiązanie GABA z receptorami GABA ⇒ nasilenie indukowanych przez GABA A

prądów jonowych



Różnice w działaniach benzodiazepin

Heterogenność miejsc wiążących w receptorach

Heterogenność podjednostek tworzących kanały chlorkowe w różnych neuronach Benzodiazepiny – receptory GABAA



Miejsce wiązania – odrębne od miejsca wiązania GABA



Nie pobudzają bezpośrednio receptora



Modulują działanie GABA



częstotliwości otwierania kanału chlorkowego, bez zwiększenia maksymalnego prądu wywoływanego przez GABA

Leki działające na receptory benzodiazepinowe



Pełni agoniści – naśladują wiernie diazepam, przy zajęciu względnie małej części miejsc wiążących



Częściowi agoniści – powodują mniej nasilony efekt niż diazepam i/lub wymagają zajęcia 1

dużej ilości miejsc wiążących w porównaniu z diazepamem



Odwrotni agoniści – powodują działania odwrotne do diazepamu



Antagoniści – flumazenil

Benzodiazepiny – działanie na OUN



Działanie uspokajające → działanie nasenne → osłupienie



Zmniejszenie lęku



Rozluźnienie mięśni



Niepamięć wsteczna



Działanie przeciwdrgawkowe

Benzodiazepiny – działanie nasenne



Skrócenie czasu zasypiania



Zmniejszenie liczby wybudzeń



Wydłużenie stadium 2 snu; skrócenie czasu snu wolnofalowego



Skrócenie czasu trwania snu REM



Wzrost liczby cykli snu REM



Wydłużenie całkowitego czasu snu

Obniżanie napięcia mięśni



Działanie ośrodkowe



Niezależne od działania sedatywnego



Przydatne klinicznie



Zmniejszają również zaburzenia koordynacji ruchów

Działanie przeciwdrgawkowe



Klonazepam

Doustnie – przewlekle

Dożylnie – w stanie padaczkowym



Diazepam

Dożylnie, doodbytniczo, głęboko domięśniowo – stan padaczkowy, drgawki gorączkowe Benzodiazepiny – oddychanie



Dawki nasenne

U zdrowych dorosłych nie wpływają na oddychanie

Pogorszenie zaburzeń oddychania związanych ze snem (działanie na mięśniówkę dróg oddechowych)

Zachować ostrożność u dzieci i osób z zaburzeniami czynności wątroby



Dawki stosowane w premedykacji

Niewielkie zahamowanie wentylacji pęcherzykowej

Kwasica oddechowa



Ciężka depresja oddychania – tylko w połączeniu z innymi środkami o działaniu depresyjnym na OUN

Benzodiazepiny – układ krążenia



Niewielki wpływ



Dawki stosowane w premedykacji – ↓ ciśnienia krwi i przyspieszenie akcji serca Benzodiazepiny – profil kliniczny

Przeważające

Zrównoważony profil

Silne działanie

działanie

Działanie nasenne

kliniczny

przeciwdrgawkowe

przeciwlękowe

Chlorodiazepoksyd

Lorazepam

Klonazepam

Triazolam

Diazepam

Oksazepam

Diazepam

Lormetazepam

Bromazepam

Prazepam

Estazolam

Klonazepam

Medazepam

Flurazepam

2

Nitrazepam

Benzodiazepiny – farmakokinetyka



Całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego



Wolno wchłaniają się po podaniu domięśniowym



Wiązanie z białkami osocza – 70% – 99%



Szybki wychwyt do mózgu i innych narządów o dużej perfuzji → redystrybucja do tkanek o mniejszej perfuzji



Przechodzą przez łożysko i do mleka



Intensywny metabolizm w wątrobie – krążenie wątrobowo-jelitowe

Benzodiazepiny – czas działania



Długo działające

Klorazerpat

Chlordiazepoksyd

Diazepam

Flurazepam



Pośrednie

Alprazolam

Estazolam

Lorazepam

Temazepam



Krótko działające

Oksazepam

Triazolam

Beznodiazepiny – zastosowanie terapeutyczne



Zaburzenia lękowe



Zespół odstawienia alkoholu



Premedykacja do znieczulenia ogólnego



Stany zwiększonego napięcia mięśni szkieletowych



Bezsenność



Napady drgawkowe – klonazepam, klorazepat



Stan padaczkowy – diazepam

Benzodiazepiny – zastosowanie terapeutyczne



Zaburzenia lękowe

Zespół leku uogólnionego

Pomocniczo w nerwicach i chorobach somatycznych



Padaczka (diazepam, klonazepam)

Również stan padaczkowy, rzucawka porodowa, tężec



Schorzenia układu mięśniowego (diazepam, klorazepat)

Stany spastyczne mięśni, zespoły pozapiramidowe



Poalkoholowe zespoły abstynencyjne



Premedykacja chirurgiczna

Benzodiazepiny – działania niepożądane



Zawroty głowy



Uczucie zmęczenia



Wydłużenie czasu reakcji



Niezborność ruchów



Zaburzenia czynności intelektualnych i ruchowych



Splątanie



Niepamięć wsteczna

3



Resztkowa senność w ciągu następnego dnia



Nudności, wymioty, objawy dyspeptyczne

Benzodiazepiny – niepożądane efekty psychiczne



Działania paradoksalne

Koszmary nocne, lęk, drażliwość

Niepamięć, euforia, niepokój psychoruchowy, omamy

Dziwaczne zachowania, agresja

Paranoje, depresje, myśli samobójcze



Przewlekle stosowane

Uzależnienie

Nadużywanie

Benzodiazepiny – tolerancja



Prawdopodobnie zmiany na poziomie receptorów



Uzależnienie po kilku tygodniach stosowania



Zespół odstawienny – nasilone objawy lekowe, drżenia mięśniowe, oszołomienie, bezsenność, zaburzenia koncentracji, depresja



Zróżnicowany czas trwania i nasilenie objawów

Benzodiazepiny – zespół odstawienny



Przejściowe nasilenie bezsenności lub lęku



Dysforia, drażliwość



Nadmierne pocenie



Nieprzyjemne sny



Drżenia



Jadłowstręt



Omdlenia, zawroty głowy

Benzodiazepiny – środki ostrożności



Stosować minimalne skuteczne dawki



Stosować maksymalnie przez kilka tygodni



Odstawiać stopniowo zmniejszając dawkę



W trakcie przyjmowania nie wolno pić alkoholu, prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu



Nie stosować u pacjentów znajdujących się pod wpływem alkoholu

Benzodiazepiny – zatrucie



Często używane w celach samobójczych



Możliwość kumulacji



Długotrwały sen bez poważnych zaburzeń oddychania i krążenia



Interakcja z innymi lekami i alkoholem!!!

Agoniści receptorów serotoninergicznych



Buspiron – agonista receptorów 5-HT + antagonista receptorów D (ogólne działanie 1A

2

uspokajające)



Ipsapiron i gepiron – tylko agoniści receptorów 5-HT1A

Buspiron



Znosi psychiczne i wegetatywne objawy lęku



Pozbawiony działania przeciwdrgawkowego, nasennego i miorelaksacyjnego; nie powoduje uzależnienia



Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego



Pełny efekt terapeutyczny jest widoczny po ok.14 dniach leczenia; słabiej działa u osób przyjmujących uprzednio BZA



Wskazania – zespoły lękowe o różnej etiologii, stany niepokoju i napięcia z objawami 4

somatycznymi i wegetatywnymi



NIE wykazuje interakcji z alkoholem

Inne leki działające anksjolitycznie



Hydroksyzyna – działa przeciwlękowo, uspokajająco, przeciwhistaminowo, przeciwcholinergicznie, przeciwwymiotnie, spazmolitycznie



Leki przeciwdepresyjne – imipramina, fluoksetyna, moklobemid, doksepina, opipramol



Barbiturany – obecnie NIE są używane jako anksjolityki

Leki przeciwdepresyjne w leczeniu zaburzeń lękowych



W przebiegu depresji występuje lęk i vice versa



LPD maja działanie przeciwlękowe



LPD nie uzależniają



Współczesne LPD mają niewiele objawów ubocznych



W patogenezie większości zaburzeń lękowych ważny jest deficyt serotoniny Flumazenil



Antagonista receptora benzodiazepinowego



Dostępny w postaci do podawania dożylnego



Odwraca szybko (w ciągu 30-60 s) działanie benzodiazepin

Przede wszystkim sedację oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej

W mniejszym stopniu wpływa na depresję oddechową i zaburzenia pamięci



Wskazania

Przedawkowanie benzodiazepin

Odwrócenie działania benzodiazepin podanych w czasie znieczulenia LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Depresja



Zaburzenie życia uczuciowego z towarzyszącym wyraźnym obniżeniem nastroju i niemożnością przeżywania radości, przyjemności i zadowolenia (anhedonia)



Zaburzenia napędu psychoruchowego



Zahamowania złożonych procesów psychicznych



Zaburzenia rytmów biologicznych, zaburzenia somatyczne i wegetatywne



Czasem towarzyszący lęk, niepokój, pobudzenie motoryczne

Depresja



Znaczące pogorszenie nastroju



Uczucie intensywnego smutku i rozpaczy



Spowolnienie myślenia



Spadek koncentracji



Brak przyjemności



Nieakceptowanie siebie



Pobudzenie lub wrogość

Depresja – zmiany fizyczne



Bezsenność lub nadmierna senność



Zmiana profilu odżywiania



Zmniejszenie napędu i libido



Zaburzenia rytmów biologicznych



Zachowania samobójcze

Zaburzenia neurochemiczne w chorobach afektywnych



Teoria monoaminowa – zaburzenia syntezy i metabolizmu serotoniny i amin katecholowych



Stany depresyjne – zmniejszona aktywność neuronów adrenergicznych i 5

serotoninergicznych



Stany maniakalne – pobudzenie neuronów dopaminergicznych i noradrenergicznych



Inne neuroprzekaźniki – acetylocholina, peptydy

Leki przeciwdepresyjne



Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny, dodatkowo blokujące receptory neuroprzekaźników (trójpierścieniowe i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne)



Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny



Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny



Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny



Inhibitory monoaminoksydazy



Inne

Wybór leku przeciwdepresyjnego



Zwykle empiryczny, oparty na:



Stanie klinicznym chorego (psychicznym i somatycznym)



Poprzedniej odpowiedzi chorego na LPD



Spodziewanych objawach ubocznych LPD



Ryzyku interakcji z innymi lekami



Cenie leku

UWAGA!!!



Pełne działanie leków przeciwdepresyjnych rozwija się po 2-4 tygodniach stosowania



W początkowym okresie chory odczuwa głownie objawy niepożądane

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne



Hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny



Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny



Działanie na transport dopaminy



Nie hamują transportu dopaminy przez DAT



Hamowanie nieswoistego transportu dopaminy do zakończeń noradrenergicznych w korze mózgu



Desensytyzacja receptorów D2

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne



Konkurują z monoaminami o białka transportujące; blokują presynaptyczne receptory α2-adrenergiczne



Poprawa stanu emocjonalnego – przekaźnictwo serotoninergiczne; ³agodzenie objawów biologicznych – przekaźnictwo noradrenegiczne



Działają cholinolitycznie, blokują receptory histaminowe

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne



Amitryptylina



Imipramina



Desimipramina



Klomimipramina



Opipramol



Doksepina



Dibenzepina

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – receptory adrenergiczne



Interakcje z receptorami adrenergicznymi – istotne dla odpowiedzi na zwiększenie dostępności NE w synapsach



Wybiórcze powinowactwo wobec receptorów α1



Mniejsze powinowactwo wobec receptorów α 2

6



Brak powinowactwa wobec receptorów β

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – receptory adrenergiczne α

2



Pobudzenie receptorów presynaptycznych



Hamowanie uwalniania noradrenaliny



Adaptacja – desensytyzacja receptorów α na skutek długotrwałej stymulacji 2



Powrót uwalniania NE do wartości wyjściowych

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – receptory adrenergiczne α1



Początkowo częściowe blokowanie postsynaptycznych receptorów α ⇒ ↓ ciśnienia 1

tętniczego



Po kilku tygodniach leczenia – powrót funkcji receptorów α1

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – dodatkowe zmiany neurofarmakologiczne



Torowanie przekaźnictwa serotoninergicznego



Torowanie przekaźnictwa dopaminergicznego



Zmiana wrażliwości receptorów muskarynowych



Zmniejszenie liczby receptorów GABAB



Zmniejszenie liczby receptorów glutaminergicznych NMDA



Dodatkowo – normalizacja uwalniania glikokortykosterydów i wrażliwości receptorów dla GKS

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne



Dobrze i szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego



Duża dystrybucja pozanaczyniowa



Długi okres półtrwania



Podlegają efektowi pierwszego przejścia



Metabolizowane w wątrobie do aktywnych metabolitów



Duże osobnicze różnice w biotransformacji!!!

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – farmakokinetyka



TLPD o silnym działaniu cholinolitycznym – spowolnienie aktywności przewodu pokarmowego → wydłużenie czasu opróżniania żołądka → wolniejsze i mniej przewidywalne wchłanianie leku



Kumulacja w tkance sercowej → działanie kardiotoksyczne



Genetyczna zmienność aktywności CYP → duże osobnicze różnice w stężeniu leku w osoczu po przyjęciu takiej samej dawki

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – działania niepożądane



Obwodowe objawy cholinolityczne



Ośrodkowy zespół cholinolityczny – zaburzenia orientacji, niepokój, pobudzenie, majaczenia



Zaburzenia sercowo-naczyniowe



Senność



Zaburzenia czynności wątroby



U osób z depresją ustępują po 1-2 tygodniach leczenia

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – zatrucie



Niski indeks terapeutyczny



Często używane w celach samobójczych



Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego – spadek ciśnienia krwi, tachykardia, zaburzenia rytmu



Zaburzenia OUN – drgawki, delirium, śpiączka, depresja oddechowa, hipertermia



Leczenie – fizostygmina, β-blokery, leki przeciwdrgawkowe

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – przeciwwskazania

7



Jaskra



Zaburzenia rytmu serca



Znaczne zaburzenia ciśnienia tętniczego



Przerost gruczołu krokowego



Uszkodzenia OUN

Wybiorcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)



Blokowanie wychwytu zwrotnego serotoniny

Natychmiastowe

Długotrwałe



Zwiększenie dostępności serotoniny w synapsach



Regulacja w dół i desensytyzacja mechanizmów autoreceptorowych



Powrót do normy wytwarzania i uwalniania serotoniny



Regulacja w dół postsynaptycznych receptorów 5-HT2A → działanie przeciwdepresyjne SSRI – późne reakcje adaptacyjne



Pośrednie zwiększenie wyrzutu NE



Adaptacje jądrowe i komórkowe

 stężenia cAMP w neuronach

Aktywacja czynników transkrypcyjnych

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)



Citalopram



Fluoksetyna



Fluwoksamina



Paroksetyna



Sertralina

SSRI – cechy wspólne



Szeroki indeks terapeutyczny



Minimalne działania cholinolityczne i antyhistaminowe



Niewielki wpływ na układ krążenia



Niewielkie ryzyko działania teratogennego



Dobra tolerancja

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny



Szybko i dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego



Metabolizowane do aktywnych metabolitów



Długi okres półtrwania

SSRI – objawy uboczne



Bezsenność, bóle głowy



Zaburzenia żoładkowo-jelitowe



Dysfunkcje seksualne (z wyjątkiem fluwoksaminy)



Pobudzenie i niepokój ruchowy



Jadłowstręt



Bezsenność



Hamowanie cytochromu CYP450

Zespół serotoninowy (ZS)



Nadmierna stymulacja receptorów 5-HT i 5-HT w jądrach podstawy i rdzeniu 1A

2

przedłużonym (?)



SSRI, IMAO, TLPD, mirtazapina, tramadol, linezolid(!), dziurawiec(!), kokaina, amfetamina



Najczęściej przy przedawkowaniu lub kojarzeniu leków



Trudny do rozpoznania; w łagodnej postaci często nierozpoznawany(?) Zespół serotoninowy

8



Hipertermia



Zmiany napięcia mięśniowego

Drżenia, dreszcze, sztywność, hiperrefleksja



Zaburzenia świadomości

Niepokój, pobudzenie, splatanie, hypomania, zaburzenia koordynacji



Zaburzenia wegetatywne

Nadciśnienie, podciśnienie, tachykardia, zlewne poty

Zespół serotoninowy – leczenie



Odstawienie leków serotoninergicznych



Leki przeciwgorączkowe, ochładzanie



Płyny dożylnie



Klonazepam, lorazepam



Antagoniści serotoniny (chlorpromazyna, metysergid, cyproheptadyna) Monoaminooksydaza (MAO)



Rozkład metaboliczny katecholamin, serotoniny i innych amin endogennych w OUN i tkankach obwodowych



Dwa strukturalnie podobne enzymy MAO-A i MAO-B

~70% homologii

Kodowane przez dwa odrębne geny



Lokalizacja – błony mitochondrialne



Występowanie w organizmie – zakończenia nerwowe, wątroba, śluzówka jelit, płytki krwi i inne narządy



Lokalizacja w OUN

MAO-A – neurony noradrenergiczne

MAO-B – neurony serotoninergiczne i histaminergiczne

Monoaminooksydaza (MAO)



MAO-A – rozkład adrenaliny, noradrenaliny i serotoniny; hamowana przez klorgilinę



MAO-B – metabolizm fenoetyloaminy; hamowana przez selegilinę



MAO-A + MAO-B – rozkład dopaminy i tyraminy; hamowane przez fenelezynę, trancylopraminę, izokarbazyd

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)



Nieselektywne – fenelezyna



Selektywne IMAO-A, nieodwracalne – klorgilina (selektywne IMAO-B, nieodwracalne –

selegilina)



Selektywne odwracalne inhibitory MAO-A – moklobemid

Moklobemid



Wpływa korzystnie na nastrój i napęd – działanie pojawia się już w pierwszym tygodniu leczenia!!!



Stosowany w depresjach z zahamowaniem napędu i w fobi społecznej



Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, metabolizowany wątrobie Czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne



Maprotylina – blokuje głownie wychwyt zwrotny noradrenaliny



Mianseryna – blokuje głownie presynaptyczne receptory α2 ¨ zwiκksza uwalnianie noradrenaliny i serotoniny



Mirtazapina – pochodna mianseryny, silniej od niej blokuje receptory α2, nie hamuje zwrotnego wychwytu serotoniny

Czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne



Działanie podobne do TLPD



Mniej nasilone działanie cholinolityczne

9



Stosowane głownie w depresjach z pobudzeniem i lękiem

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny – wenlafaksyna



Hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny, NIE działa na receptory



Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego



Podlega EPP – metabolizowana do aktywnych metabolitów



Działania niepożądane – nudności, zawroty głowy, zmęczenie, bezsenność, drżenia mięśni Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny – reboksetyna



Stosowana głównie u pacjentów z depresją ze współistniejącym zahamowaniem napędu



Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego



Metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, wydalana przez nerki Pozostałe



Bupropion – blokuje wychwyt zwrotny dopaminy



Tianeptyna - selektywnie zwiększa wychwyt zwrotny serotoniny; skuteczna w depresji poalkoholowej



Trazodon - antagonista receptorów serotoninowych i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

Dziurawiec zwyczajny



Stosowany w lekkich depresjach, zaburzeniach psychowegetatywnych, niepokoju i lęku



Dobrze tolerowany



Działanie niepożądane – nadwrażliwość skóry na światło

Leki przeciwdepresyjne – farmakokinetyka



TLPD, SSRI – niektóre metabolity są aktywne farmakologicznie; eliminacja większości leków

– 7-10 dni



Szybkość metabolizmu – dzieci > młodzi dorośli > osoby po 60 rż Leki przeciwdepresyjne – tolerancja i uzależnienie



Rozwój tolerancji

Działanie uspokajające

Efekty autonomiczne

Nudności po SSRI



Rzadko tolerancja na działanie przeciwdepresyjne



Zapobieganie zmniejszeniu korzyści klinicznych

Zwiększenie dawki leku

Dodatek litu lub leku przeciwpsychotycznego

Zmiana na lek z innej grupy

Leki przeciwdepresyjne – tolerancja i uzależnienie



Uzależnienie fizyczne od TLPD i SSRI – rzadko



Objawy odstawienne – złe samopoczucie, dreszcze, katar, bóle mięśni, zaburzenia snu, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, parestezje, drazliwość

Tyramina



Produkt metabolizmu tyrozyny



Pobudza wydzielanie noradrenaliny z zakończeń nerwowych



Pokarmy bogate w tyraminę – ser żółty, piwo, czerwone wino, wątroba



„Cheese reaction” – tachykardia, arytmia, ból głowy, nudności

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE

Właściwości farmakologiczne



Działanie przeciwpsychotyczne



Ustępowanie objawów psychotycznych (omamy, urojenia, dezorganizacja i inkoherencja 10

myślenia)



Ustępowanie zachowań agresywnych i impulsywnych



Zmniejszenie pobudzenia u osób z zaburzeniami psychotycznymi



Łatwiejsze nawiązywanie kontaktu u osób wycofanych

Działanie uspokajające i nasenne – szczególnie w pierwszym okresie leczenia Leki neuroleptyczne



Działają uspokajająco i antyemocjonalnie w dawkach nie upośledzających procesów kojarzeniowych



Działają przeciwpsychotycznie



Działają hamująco na ośrodki autonomiczne



Działają hamująco na układ pozapiramidowy

Leki neuroleptyczne – działanie antypsychotyczne



Powodują ustępowanie objawów psychozy



Pozwalają na stabilizację stanu psychicznego chorego



W dużym stopniu zabezpieczają chorego przed nawrotem psychozy



Redukują głównie objawy wytwórcze, w mniejszym stopniu wpływają na pozostałe objawy



Podane jednorazowo nie działają antypsychotycznie, wywierają działanie uspokajające i nasenne

Leki neuroleptyczne – inne działania



Hamowanie napędu ruchowego i agresji



Wpływ na łaknienie – poprawiają apetyty w anorexia nervosa



Działanie przeciwbólowe – pochodne fenotiazyny



Działanie przeciwwymiotne

Wpływ na OUN



Kora mózgowa

Wpływ na korę przedczołową i obszar skroniowy

Obniżenie progu drgawkowego



Zwoje podstawy – objawy pozapiramidowe



Podwzgórze i układ dokrewny

 wydzielania prolaktyny

Zaburzenia regulacji temperatury ciała

Wpływ na OUN



Pień mózgu

Niewielki wpływ na układ oddechowy

Hamowanie odruchów wazomotorycznych



Chemoreceptorowa strefa wyzwalająca

Zapobieganie nudnościom i wymiotom



Autonomiczny układ nerwowy

Blokowanie receptorów α-adrenergicznych i cholinergicznych

Działanie skomplikowane i nieprzewidywalne

Farmakokinetyka



Zróżnicowane wchłanianie po podaniu doustnym



Duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej



Gromadzenie w mózgu



Przechodzą przez łożysko i do mleka



Metabolizowane w wątrobie, metabolity wydalane z moczem

Leki neuroleptyczne – wskazania



Schizofrenia



Ostre stany pobudzenia

11



Pomocniczo w terapi innych chorób



Leczenie przeciwwymiotne

Czynniki etiologiczne schizofrenii



Hipoteza dopaminowa: nieprawidłowa aktywność dopaminowa ⇒ schizofrenia

Wysokie poziomy DA

Więcej receptorów DA

Większa czułość receptorów DA



Leczenie

Neuroleptyki blokują receptory DA → redukcja objawów schizofreni

Amfetamina powoduje wzrost poziomu DA → nasilenie objawów psychotycznych

L-DOPA powoduje wzrost poziomu DA → objawy psychotyczne

Schizofrenia



Nadaktywnośc dopaminowa w układzie limbicznym – objawy wytwórcze – urojenia, omamy, zaburzenia mowy, zaburzenia zachowania



Dysfunkcja układu dopaminergicznego w obrębie kory czołowej – objawy negatywne –

zubożenie emocjonalne, zobojętnienie, zaburzenia myślenia

Receptory dopaminowe



Podrodzina D1 –kodowane przez geny o strukturze ciągłej, a ich pobudzenie zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej. Receptory typu D i D

1

5



Podrodzina D2 –kodowane przez geny o strukturze mozaikowej, a ich pobudzenie hamuje aktywność cyklazy adenylanowej lub nie zmienia aktywności enzymu. Receptory typu D , D

2

3

i D4

Leki neuroleptyczne

Leki klasyczne (typowe)

Leki atypowe (nowsze)

Wpływają głównie na redukcję objawów

W większym stopniu niż leki klasyczne wpływają

wytwórczych

na redukcję objawów negatywnych

Skuteczność związana głównie z działaniem Wpływ również na receptory inne niż na receptory dopaminowe – blokują do 80%

dopaminowe, np. serotoninowe – szeroki profil

receptorów dopaminowych w mózgu

działania; blokują 20-40% receptorów

dopaminowych

Typowe objawy uboczne – objawy

Objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu

pozapiramidowe

lub ich brak

Dostępne w postaci depot

Niedostępne w postaci depot

Zastosowanie leków klasycznych



Dobra reakcja chorego na poprzednio stosowane leki klasyczne



Brak współpracy chorego w terapi



Występowanie w rodzinie chorego osób chorych na psychozy, dobrze reagujących na leki klasyczne a źle na leki atypowe

Leki klasyczne

Grupa

Leki

Pochodne fenotiazyny

Promazyna, chloropromazyna, lewomeproamzyna, tiorydazyna,

trifluoperazyna, perfenazyna, prochlorperazyna, perazyna

Pochodne tioksantenu

Chlorprotyksen, flupentiksol, zuklopentiksol

Pochodne butyrofenonu

Haloperidol, droperidol

Pochodne

Pimozyd, fluspirylen

difenylobutylopiperydyny

Pochodne fenotiazyny



Działanie ośrodkowe

12



Działają depresyjnie głównie na pień mózgu



Działanie kojące, uspokajające i nasenne



Działanie hipotermiczne, hipotensyjne, przeciwwwymiotne, zwiększające apetyt



Działanie pozapiramidowe



Działanie obwodowe



α-adrenolityczne



Parasympatykolityczne



Ganglioplegiczne



Kuraropodobne



Przeciwhistaminowe



Przeciwserotoninowe



ZnieczulajΉce miejscowo



Chinidynopodobne

Pochodne tioksantenu



Flupentiksol, chlorprotiksen, zuklopentiksol



Działanie farmakologiczne podobne do pochodnych fenotiazyny



Działają przeciwdepresyjnie, poprawiają nastrój



Słabe działanie pozapiramidowe

Pochodne butyrofenonu



Działają silnie uspokajająco i przeciwwymiotnie



Silne działanie psychodepresyjne i pozapiramidowe



Nie działają cholinolitycznie i przeciwhistaminowo



Słabe działanie adrenolitycznie

Pochodne piperydyny



Pimozyd, fluspirylen



Działają podobnie do pochodnych butyrofenonu – silniej przeciwpsychotycznie i słabiej uspokajająco



Stosowane głównie w schizofreni

Atypowe leki przeciwpsychotyczne

Grupa

Leki

Pochodne diazepiny i oksazepiny Klozapina, olanzapina, zotepina, kwetiapina, Pochodne benzamidu

Sulpiryd, amisulpiryd, tiaprid

Inne

Risperidon

Klozapina



Blokuje receptory dopaminowe (D4), serotoninowe, muskarynowe, α-adrenergiczne i histaminowe



Działa silnie uspokajająco, umiarkowanie przeciwpsychotycznie, słabo przeciwdepresyjnie



Nie wywołuje objawów pozapiramidowych



Stosowana w psychozach opornych na inne neuroleptyki, lub gdy inne neuroleptyki są przeciwwskazane



Może powodować poważne zaburzenia hematologiczne – leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza!!!

Sulpiryd



Selektywny antagonista receptorów D2



Działa neuroleptycznie i przeciwdepresyjnie, zwiększa napęd, poprawia nastrój



W małych dawkach stosowany w leczeniu chorób psychosomatycznych, zaburzeń napędu, nastrojów depresyjnych



W dużych dawkach stosowany w schizofreni

Risperidon

13



Silny antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2A; blokuje także receptory D2, α1 i H1



Zmniejsza wytwórcze objawy schizofreni , działa także na objawy negatywne



Rzadko powoduje objawy pozapiramidowe

Działania toksyczne i niepożądane



Układ krążenia

Niedociśnienie ortostatyczne

Wydłużenie odstępu QT – zaburzenia rytmu serca



Działania neurologiczne

Objawy pozapiramidowe



Przyrost masy ciała



Zaburzenia w obrazie krwi

Leukopenia

Agranulocytoza



Reakcje skórne

Pokrzywka

Zapalenie skory

Nadwrażliwość na światło słoneczne



Układ pokarmowy i wątroba

Żółtaczka

Objawy pozapiramidowe

Objawy ostre – blokowanie receptorów dopaminowych w istocie czarnej

Objawy późne – rozwój nadwrażliwości receptorów dopaminowych

Objawy pozapiramidowe



Ostre reakcje dystoniczne



Zespół parkinsonowski i akatyzja



Dyskinezy późne

Ostre reakcje dystoniczne



Napadowe skurcze mięśni twarzy, gałek ocznych, barków



Pojawiają się w początkowym okresie stosowania leków



Często zmniejszają się z upływem czasu



Zanikają po zaprzestaniu podawania leków

Zespół parkinsonowski i akatyzja



Pojawiają się po dłuższym okresie leczenia



Akatyzja

Niepokój ruchowy, przymus ciągłej zmiany pozycji

Ustępuje po zmniejszeniu dawki leku



Zespół parkinsonowski – wymaga leczenia

Dyskinezy późne



Występują po wielomiesięcznym leczeniu, szczególnie dużymi dawkami leków



Dziwne, rytmiczne, niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie mięśni twarzy



Zmiany nieodwracalne

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)



Podawanie dużych dawek neuroleptyków (flufenazyna, pochodne butyrofenonu, pochodne tioksantenu) lub nagłe odstawienie leków dopaminergicznych



Podłoże patofizjologiczne niedokładnie wyjaśnione



Kliniczne objawy

Hipertermia

Sztywność mięsni

Zaburzenia wegetatywne

14

Zaburzenia świadomości



Najczęściej u osób w młodym i średnim wieku, zwykle u mężczyzn

Złośliwy zespół neuroleptyczny – objawy



Hipertermia (co najmniej 38oC)



Nasilone objawy pozapiramidowe

Sztywność mięśniowa, drżenia mięsni, ślinotok, nadmierny wyprost karku, opisthotonus, toniczne skurcze mięśni twarzy, dysfagia, ruchy pląsawicze, zaburzenia postawy ciała i chodu, rabdomioliza



Zaburzenia funkcji wegetatywnych

Podwyższone i niestabilne ciśnienie krwi ( skurczowe Ş

 30 mm Hg, rozkurczowe Ş

 20

mm Hg), tachykardia (Ş

 30 uderzeń/min), zlewne poty, nudności, wymiotyniemożność utrzymania moczu i kału



Zaburzenia świadomości

majaczenie, pobudzenie, katatonia, śpiączka

Złośliwy zespół neuroleptyczny – leczenie



Ostry okres 5-10 dni; chory powinien przebywać w oddziale intensywnej terapi



Odstawienie antagonistów dopaminy



Zwiększanie ilości dopaminy w mózgu (lewodopa, apomorfina, bromokryptyna)



Wspomaganie ogólnoustrojowe – płyny, elektrolity, heparyna drobnocząsteczkowa, antybiotyki



Ochładzanie ogólnoustrojowe (okłady chłodzące, aspiryna, paracetamol)



Sole dantrolenu

Czynniki ryzyka ZZN



Szybkie rozpoczęcie leczenia przeciwpsychotycznego – szybkie zwiększanie dawek



Uraz lub uszkodzenie mózgu



Zły stan ogólny



Zaburzenia elektrolitowe



Równoczesne leczenie TLPD



Demencja w przebiegu AIDS

Przeciwmaniakalne leki stabilizujące nastrój – lit



Właściwości farmakologiczne

Stabilizacja nastroju

Nie działa sedatywnie, depresyjnie, euforyzująco



Farmakokinetyka

Szybkie i prawie całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego

Nie wiąże się z białkami osocza

Gromadzenie w tkankach

Powolne przenikanie bariery krew-mózg

Lit – działanie toksyczne i niepożądane



Nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, drżenia



Splątanie, nadmiernie żywe odruchy, drżenia



Zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, albuminuria



Senność, przyrost masy ciała, nadmierne pragnienie, wielomocz

Lit – ostre zatrucie



Objawy – wymioty, obfita biegunka, drżenia grubofaliste, ataksja, drgawki, śpiączka



Leczenie – wspomagające; dializa

15