Grzybice - wywoływane są przez różnego rodzaju grzyby niższe, zwłaszcza przez grzyby niedoskonałe: jednokomórkowce - drożdżaki oraz wielokomórkowce - pleśniaki. Zakażenia grzybicze można podzielić na:

- grzybice powierzchniowe - wywoływane przez dermatofity tj.: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton;

- grzybice głębokie (układowe, jednonarządowe i wielonarządowe) - są one wywoływane przez takie grzyby jak: Candida albicans, Aspergillus sp. ;

- grzybice uogólnione;

Do grup podwyższonego ryzyka zachorowania należą: chorzy na cukrzycę i nowotwory, osoby z defektami immunologicznymi (np. z AIDS) oraz pacjenci leczący się cytostatykami, lekami immunosupresyjnymi, glikokortykosteroidami oraz antybiotykami o szerokim spektrum działania.

PODZIAŁ LEKÓW P/GRZYBICZYCH

I. Antybiotyki p/grzybicze:

1. Makrolidowe antybiotyki polienowe;

2. Antybiotyki spiranowe;

II. Środki syntetyczne:

1. Środki nowej generacji;

2. Leki tradycyjne, stosowane miejscowo w grzybicach powierzchniowych;

ad. I. Antybiotyki p/grzybicze:

ad. 1. Makrolidowe antybiotyki polienowe:

Makrolidowe antybiotyki polienowe zostały wyodrębnione z hodowli Streptomyces (promieniowce); zawierają one w swojej budowie kilkudziesięcioczłonowy układ laktonowy z fragmentem polienowym. Poszczególne związki różnią się:

• wielkością pierścienia makrolidowego:

- małe polieny (25 - 27 atomów węgla);

- duże polieny (35 - 37 atomów węgla);

• liczbą sprzężonych wiązań podwójnych:

- tetraeny - Nystatyna, Natamycyna;

- pentaeny - Fungiochromina;

- heksaeny - Kroptocydyna;

- heptaeny - Amfoterycyna B;

• liczbą i umiejscowieniem grup hydrofilowych;

1

• obecnością lub brakiem glikozydowo związanego aminocukru - 3,6-dideoksy-3-amino-D-mannozy;

OGÓLNY SCHEMAT BUDOWY

MAKROLIDOWYCH ANTYBIOTYKÓW POLIENOWYCH

HO

C

O

HOOC

O

CH3

O

O

NH2

OH

OH

Wszystkie makrolidowe antybiotyki polienowe posiadają ten sam mechanizm działania.

Tworzą one ze sterolami błon komórkowych grzybów kompleksy, w wyniku czego wzrasta przepuszczalność dla wody i następuje utrata jonów. W wyniku działania antybiotyków zmienia się wzajemne ułożenie steroli i fosfolipidów błonowych. Powstają pory, co prowadzi do zachwiania równowagi osmotycznej komórki, a w rezultacie jej śmierć. Antybiotyki makrolidowe wykazują większe powinowactwo do grzybiczego ergosterolu niż do błonowego cholesterolu ludzkiego.

Amphotericinum B

(synonim: Amfoterycyna B, Fungizon)

• jest 37 węglowym makrolidoheptaenem, wyizolowanym z hodowli Streptomyces nodosus, o bardzo szerokim spektrum działania i bardzo wysokiej toksyczności;

• jest jedynym antybiotykiem z tej grupy stosowanym w grzybicach narządów wewnętrznych; działa na wszystkie grzyby patogenne człowieka (oporność pierwotna występuje bardzo rzadko);

• leczenie Fungizonem odbywa się pod ścisłą kontrolą, ponieważ uszkadza on nerki, wątrobę, powoduje niedokrwistość i neurotoksyczność;

• lek bardzo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i jest wolno wydalany z moczem, przez co może się kumulować w organiźmie; biologiczny okres półtrwania wynosi 20 godzin; Nystatinum

(synonim: Nystatyna, Mycostatin, Fungicinid)

• jest to 37 węglowy makrolidotetraen wyizolowany ze szczepów Streptomyces noursei, charakteryzujący się szczególnie dużą aktywnością wobec Candida albicans; 2

• Nystatyna jest stosowana w grzybicach narządów płciowych, jamy ustnej i przewodu pokarmowego (może być stosowana zewnętrznie w postaci zasypek, pędzlowań, itp.);

• lek jest bardzo słabo rozpuszczalny, nie wchłania się z pokarmem; jest wrażliwy na działanie czynników utleniających;

• Nystatyna daje bardzo rzadko objawy uboczne;

• preparat złożony - MACMINOR - Nystatyna z Nitrofuratelem;

Natamycinum

(synonim: Pimarycyna)

• jest to 25 węglowy tetraen, związany O-glikozydowo z mikozaminą; został wyizolowany ze szczepów Streptomyces natalensis;

• lek jest stosowany miejscowo w grzybicach pochwy, skóry, paznokci, oczu, płuc, itd.;

• Natamycyna prawie nie wchłania się z pokarmem, jest zaś odporna na działanie wysokiej temperatury;

• preparat złożony - PIMAFUCORT - Natamycyna z Hydrokorytzonem;

ad. 2. Antybiotyki spiranowe - leki te charakteryzują się obecnością struktury spiranowej (dwa pierścienie posiadają jeden wspólny atom węgla):

Griseofulvinum

(synonim: Griseofulvin forte, Gricin, Likuden)

OCH3 O

OCH3

O

O

H3CO

CH

Cl

3

7-chloro-2`,4,6-trimetoksy-6`-metylo-spiro-

-(3 H-benzofurano-2-1`-cykloheksen-2`)-3,4`-dion

• mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy chityny w ścianach komórkowych grzybów oraz na hamowaniu syntezy białek poprzez wiązanie guaniny w RNA;

• jest to antybiotyk otrzymywany ze szczepów Penicillium sp.;

• jest grzybostatykiem działającym tylko na dermatofity; Griseofulvina jest stosowana w dermatomikozach skóry, włosów, paznokci (gromadzi się ona w unaczynionych, nowych warstwach skóry, chroniąc ją przed ponownym zakażeniem);

• lek daje liczne, ale mało groźne efekty uboczne: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, odczyny alergiczne, a także genotoksyczność (przez pół roku po odstawieniu antybiotyku nie można poddawać się reprodukcji);

3

ad. II. Środki syntetyczne:

p o c h o d n e f l u o r o p i r y m i d y n y

Flucitosinum

(synonim: Ancotil)

NH2

NH2

F

N

N

HO

N

HO

N

H

4-amino-5-fluoro-2-hydroksy-pirymidyna

• po wniknięciu do cytoplazmy pod wpływem dezaminazy cytozynowej powstaje 5- fluorouracyl, który zostaje przekształcony w fluorourydynę i deoksyfluorourydynę. Związki te jako fałszywe nukleotydy zaburzają syntezę kwasów nukleinowych w komórkach grzybów;

• zakres działania ograniczony jest do drożdżaków - Candida sp. , Cryptoccocus sp. ;

• Ancotil jest stosowany w uogólnionych zakażeniach drożdżakami;

• lek dobrze przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego, jest mało toksyczny; dość częsta jest natomiast oporność na ten lek;

z w i ą z k i a z o w e

Są to związki skuteczne i stosunkowo bezpieczne. Wszystkie działają grzybostatycznie, a jedynie Tioconazol wykazuje działanie grzybobójcze. Związki azowe posiadają szerokie spektrum działania (w tym także na bakterie i pierwotniaki). Szczepy oporne pojawiają się stosunkowo rzadko.

Mechanizm działania tych leków polega na zaburzaniu przepuszczalności błon komórkowych grzybów. Wbudowują się one prawdopodobnie, poprzez pierścieniowy atom azotu w grzybiczy cytochrom P 450, co prowadzi do hamowania biosyntezy błonowego ergosterolu.

I generacja związków azowych

Clotrimazolum

(synonim: Fungizid, Proftin T)

N

N

C

Cl

4

1-(o-chloro-

-difenylobenzylo)-imidazol

• jest najstarszym lekiem z tej grupy;

• stosowany jest wyłącznie miejscowo;

• działa na dermatofity, pleśniaki, drożdżaki a także wykazuje działanie p/rzęsistkowe; Bifonazolum

N

N

CH

1- -(p-difenylobenzylo)-imidazol

• działa na drożdżaki i pleśniaki;

• jest stosowany miejscowo w zakażeniach skóry i w leczeniu grzybic paznokci;

• preparat złożony - MYCOSPOR ONYDOSET - maść z mocznikiem;

Miconazoli nitras

(synonim: Daktarin, Gyno-Daktarin)

N

Cl

N

CH2

CH

O

CH2

Cl

Cl

Cl

azotan 1-{2,4-dichloro- -[(2,4-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

• lek źle wchłania się z przewodu pokarmowego (ok. 25 %), dlatego często jest podawany dożylnie;

• dobrze przenika do tkanek i do ośrodkowego układu nerwowego;

• jest stosowany w grzybicach powierzchniowych i układowych;

• preparat złożony - DEKTACORT - Daktarin z Hydrokortyzonem;

Econazoli nitras

(synonim: Gyno-Pevaryl, Mitekol)

5

N

N

CH2

CH

O

CH2

Cl

Cl

Cl

azotan 1-{2,4-dichloro- -[(4-chlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

Isoconazoli acetas

(synonim: Travogen)

Isoconazoli nitras

(synonim: Gyno-Travogen)

N

Cl

N

CH2

CH

O

CH2

Cl

Cl

Cl

octan 1-{2,4-dichloro- -[(2,6-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

azotan 1-{2,4-dichloro- -[(2,6-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

• trzy wymienione wyżej związki (Gyno-Pevaryl, Travogen i Gyno-Travogen) są stosowane w grzybicach skóry, paznokci i odbytu;

II generacja związków azowych

leki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (najlepiej po posiłku) Ketoconazolum

(synonim: Nizoral, Oronazol)

N

N

O

CH

CH

2

C

2

O

N

N

COCH3

O

Cl

Cl

6

cis-1-acetylo-4-{p-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(imidazolilo-1-metylo)-

-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy]-fenylo}-piperazyna

• Nizoral jest lekiem dobrze tolerowanym przez organizm, dającym mało skutków ubocznych; wykazuje hepatotoksyczność, ale tylko w przypadku dysfunkcji wątroby;

• jest stosowany w leczeniu grzybic powierzchniowych i układowych;

Tioconazolum

(synonim: Gyno-Trosyd)

N

N

CH2

CH

O

CH2

Cl

Cl

S

Cl

1-{2,4-dichloro- -[(2-chloro-3-tenylo)-oksy]-fenetylo}-imidazol

• działa grzybobójczo na drożdżaki;

• ponadto działa rzęsistkobójczo i bakteriobójczo na niektóre bakterie Gram (+);

• znalazł zastosowanie jak inne leki z tej grupy, ale szczególnie korzystne efekty uzyskuje się w jednorazowym leczeniu drożdżycy pochwy;

III generacja związków azowych

Modyfikacja struktury tych leków doprowadziła do zwiększenia siły działania poprzez zwiększenie powinowactwa do cytochromu P 450. Wykazują one także większą wybiórczość działania, a tym samym wykazują mniej działań ubocznych.

Fluconazolum

(synonim: Diflucan)

N

N

N

OH

N

CH2

C

CH2

N

N

F

F

2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-propanol

7

• dobrze wchłania się z pokarmem; dobrze przenika do tkanek i ośrodkowego układu nerwowego; jest wydalany w formie niezmienionej; jest mało toksyczny; T1/2 = 30 h;

• jest stosowany w profilaktyce powierzchniowych zakażeń grzybiczych w AIDS; Terconazolum

N

N

N

O

CH3

CH

CH

2

C

2

O

N

N

CH

O

CH3

Cl

Cl

1-izopropylo-4-{p-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(imidazolilo-1-metylo)-

-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy]-fenylo}-piperazyna

z w i ą z k i h e t e r o c y k l i c z n e

s t o s o w a n e w z a k a ż e n i a c h m i e j s c o w y c h

Chlormidazoli hydrochloridum

(synonim: Polfungicid, Myco-Polycid)

N

CH3

N

CH2

Cl

chlorowodorek 2-metylo-1-(4`-chlorobenzylo)-benzimidazol

Dimazoli dihydrochloridum (synonim: Mycotol)

N

H

CH

5C2

3

N

CH

CH

2

2

N

S

H

CH

5C2

3

dwuchlorowodorek 2-dimetyloamino-6-(dietyloaminoetoksy)-benzotiazol

Polfungicid i Mycotol bardzo silnie hamują rozwój grzybów. Działają już przy bardzo niskich stężeniach, są jednak toksyczne. Dlatego stosuje się je wyłącznie miejscowo (najczęściej w postaci maści) w grzybicach skóry.

8

Chlorquinaldolum

(synonim: Chlorchinaldol)

Cl

Cl

N

CH3

OH

2-metylo-5,7-dichloro-8-hydroksy-chinolina

Clioquinolum (synonim: Viosept)

Cl

I

N

OH

5-chloro-7-jodo-8-hydroksy-chinolina

Pochodne chinoliny - Chlorchinaldol i Viosept - są stosowane w grzybicach powierzchniowych (głównie skóry), w kandydiozach, łupieżu pstrym i w zakażeniach przewodu pokarmowego.

l e k i i n n e

Amolorfini hydrochloridum (synonim: Loceryl)

H

O

CH

3C

3

N

CH3

CH2

CH

CH2

C

C2H5

CH3

CH3

chlorowodorek 2,6-dimetylo-4-[2-metylo-3-(p-tertpentylofenylo)-

-propylo]-morfoliny

• lek zaburza syntezę steroli w błonie komórkowej grzybów;

• Loceryl wykazuje szeroki zakres działania (dermatofity, dożdżaki, pleśniaki);

• lek jest stosowany w grzybicach skóry i paznokci (w postaci emali nakładanej na płytkę paznokciową);

9

Terbinafini hydrochloridum (synonim: Lamisil)

CH

CH

3

3

CH2

N

CH2

CH

CH

C

C

C

CH3

CH3

chlorowodorek N-metylo-N-(1-naftylometylo)-

-6,6-dimetylo-hypt-2-en-4-ynylo-1-aminy

• Lamisil jest trzeciorzędową aminą nowej generacji; obniża aktywność układu enzymatycznego przeprowadzającego biosyntezę cholesterolu w błonach komórkowych (cechą charakterystyczną tego leku jest to, że nie hamuje on syntezy cholesterolu w komórkach ssaków);

• po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i kumuluje się w mieszkach włosowych i płytkach paznokciowych;

• lek ten jest stosowany w grzybicach skóry, włosów i paznokci;

• działa drożdżakostatycznie (w literaturze można spotkać się z opinią, że lek nie działa na drożdżaki); Lamisil jest dobrze tolerowany przez organizm;

k w a s y a l i f a t y c z n e i a r o m a t y c z n e

Acidum propionicum

CH3

CH2

COOH

kwas propionowy

Acidum capronicum

CH3

(CH2)4

COOH

kwas heksanowy

Acidum undecylenicum (synonim: Mycochlorin, Mycodermina, Undofen)

CH2

CH

(CH2)8

COOH

kwas 10-undekenowy

Działanie p/grzybicze kwasów alifatycznych zależy od liczby atomów węgla i od obecności wiązań podwójnych. Najlepsze działanie wywierają kwasy zawierające od 7 do 12 atomów węgla.

Aktywność lecznicza wzrasta wraz ze wzrostem nienasycenia.

10

Acidum salicylicum

(synonim: Acifungin)

COOH

OH

kwas 2-hydroksy-benzoesowy

Acidum sulfosalicylicum

(synonim: Dermosept)

COOH

OH

HO3S

kwas 2-hydroksy-5-sulfono-benzoesowy

Salicylis boras

(synonim: Fongitex, Phytex)

COOH

OH

O

B

OH

f e n o l e i c h l o r o f e n o l e

Tymol

Rezorcynol

Pentachlorofenol

OH

OH

Cl

Cl

OH

Cl

Cl

OH

Cl

c z w a r t o r z ę d o w e s o l e b i s - a m o n i o w e

Domipheni bromidum

(synonim: Bradosol)

CH3

+

O

CH

CH

N

(CH

2

2

2)11

CH3

CH3

bromek N-dodecylo-N,N-dimetylo-2-fenoksyetyloamoniowy

11

b a r w n i k i

Fiolet krystaliczny

Fuksyna

z w i ą z k i s i a r k i

Sulfur praecipitatum

siarka strącona

Sulfur sublimatum

siarka przesublimowana

Natrii thiosulfas

Na2S2O3 ⋅ 5 H2O

pięciowodny tiosiarczas sodu

Tolnaftatum

(synonim: Chinofurgin)

CH3

S

N

C

O

CH3

N-(3-tollilo)-N-metylo-tiokarbaminian-2-naftolu

z w i ą z k i s r e b r a i r t ę c i

Argentii nitras

Hydrargyri aminochloridi

AgNO3

H2N-Hg-Cl

azotan srebra

aminochlorek rtęciowy

Hydrargyri phenylboras

12

Hg

O

B

OH

Hg

O

fenyloboran rtęciowy

Cynober

HgS

siarczek rtęci

13